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Verfahren zur Herstellung von in 8(9)-Stellung gesättigten 11-Oxy-
und bzw. oder 11-Ketosteroiden Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur
Herstellung von bisher unbekannten, in 8(9)-Stellung gesättigten 11-Ketonen der
Sterin- und der Sapogeninreihe sowie von deren Abbauprodukten. Die verfahrensgemäß
herstellbaren Verbindungen sind als Zwischenprodukte für die Synthese von Steroiden,
die ein Sauerstoffatom am llständigen Kohlenstoffatom enthalten, wie Corticosteron,
Cortison und Kendalls Verbindung F, wertvoll.
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Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren behandelt man ein entsprechendes,
in 8-Stellung ungesättigtes 11-Ketosteroid (nachfolgend: Verbindung 1) mit einem
Reduktionsmittel unter Bildung des entsprechenden 11-Oxysteroids (Verbindung 2)
und bzw. oder des entsprechenden gewünschten 11-Ketosteroids (Verbindung 3). Das
11-Oxysteroid kann, wenn es gebildet wird, durch Umsetzung mit einem Oxydationsmittel
in das gewünschte 11-Ketosteroid (Verbindung 3) umgewandelt werden. Bei Verwendung
eines Alkalimetalls als Reduktionsmittel und Durchführung der Reaktion in einem
niedermolekularen Alkanol oder in im wesentlichen alkoholfreiem flüssigem Ammoniak,
wird das in 8-Stellung ungesättigte Ausgangsprodukt im wesentlichen in das gewünschte
11-Ketosteroid umgewandelt, welches nahezu frei von dem entsprechenden 11-Oxysteroid
ist.
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Die sich hierbei abspielenden Reaktionen können hinsichtlich der Ringe
B und C durch die nachstehenden Formelbilder wiedergegeben werden
| HO |
| Reduktions- Oxydations- |
| mittel mittel |
| Verbindung 1 Verbindung 2 |
| Y |
| Alkalimetall |
| (a) niedriges Alkanol allein |
| (b) flüssiges Ammoniak |
| Verbindung 3 |
Die gewöhnlich als Ausgangsstoffe zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens
verwendeten in 8-Stellung ungesättigten il-Ketosteroide enthalten am 17ständigen
Kohlenstoffatom eine Sterinseitenkette, wie 8, 22-Ergostadien-11-on, 8, 22-Ergostadien-3-ol-11-on-3-acylate,
wie 8, 22-Ergostadien-3-ol-11-on-3-acetat, ferner 8-Cholesten-3-ol-11-on-3-acylate,
wie 8-Cholesten-3-ol-11-on-3-acetat, 8-Cholesten-3-ol-11-on, 8, 22-Stigmastadien-3-ol-11-on-3-acylate,
wie 8, 22-Stigmastadien-3-ol-11-on-3-acetat, 8, 22-Stigmastadien-3-ol-11-on, 11-Keto-8-dehydrotigogeninacylate,
wie 11-Keto-8-dehydrotigogeninacetat oder 11-Keto-8-dehydrotigogenin.
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Zur Herstellung dieser als Ausgangsstoffe verwendeten, in 8-Stellung
ungesättigten 11-Ketosteroide geht man
gewöhnlich von den entsprechenden,
in 7(9)11-Stellung ungesättigten Steroiden aus, von denen einige, wie Ergosteroin
D und dessen 3-Acyloxyderivate, bereits beschrieben sind. Andere in 7(9)11-Stellung
ungesättigte Steroide können durch Bromierung der leicht verfügbaren, in 5-Stellung
ungesättigten entsprechenden Steroide (nachfolgend: Verbindung 4), wie Cholesten,
mit N-Bromsuccinimid und Halogenwasserstoffabspaltung aus dem erhaltenen, in 5-Stellung
ungesättigten 7-Bromsteroid (Verbindung 5) mit einem tertiären Amin hergestellt
werden (Verbindung 6). Durch selektive Reduktion der 5ständigen Doppelbindung mit
Wasserstoff in Gegenwart eines Raney-Nickel-Katalysators erhält man das entsprechende,
in 7-Stellung ungesättigte Steroid (Verbindung 7), das durch Behandlung mit Quecksilberacetat
in Essigsäure zum entsprechenden, in 7, 9(11)-Stellung ungesättigten Steroid (Verbindung
8) dehydriert wird. Die hierbei erfolgenden Reaktionen lassen sich hinsichtlich
der Ringe B und C wie folgt darstellen:
| - N-Brom- - |
| succinimid |
| t |
| 'Br |
| Verbindung 4 Verbindung 5 |
| tertiäres Amin |
| i |
| Wasserstoff `\I ,-- |
| (Raney-Nickel) |
| i |
| Verbindung 6 Verbindung 7 |
| Quecksilberacetat |
| Verbindung 8 |
Das so erhaltene in 7(9)11-Stellung ungesättigte Steroid wird mit Perbenzoesäure
in das Epoxyd des in 7, 9(11)-Stellung ungesättigten Steroids übergeführt; dieses
wird nun in einem wasserfreien Lösungsmittel mit Bortrifluorid (vorteilhaft durch
Zusatz des Bortrifluorids als Ätherkomplexverbindung in wasserfreiem Diäthyläther)
zum entsprechenden in 8-Stellung ungesättigten 11-Ketosteroid (Verbindung 1) umgelagert.
Bei diesen Reaktionen erfolgen in den Ringen B und C folgende Veränderungen: Es
ist bekannt, in 8(9)-Stellung ungesättigte Steroide welche durch zwei Ketosubstituenten
in 7- und 11-Stellung aktiviert sind, durch Reduktion in die entsprechenden in 8(9)-Stellung
gesättigten Verbindungen überzuführen. Demgegenüber betrifft die Erfindung die Reduktion
von in 8(9)-Stellung ungesättigten Steroiden, die nur in 11-Stellung eine Ketogruppe
aufweisen. Die Reaktionsfähigkeit ist an verschiedenen Stellen des Steroidmoleküls
häufig sehr verschieden, so daß aus dem Verhalten der erwähnten bekannten Verbindungen
bei der Reduktion nicht auf die Umsetzung gemäß der Erfindung geschlossen werden
kann.
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Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens verwendet man zweckmäßig
Metalle als Reduktionsmittel, z.B. Alkalimetalle, wie Natrium, Kalium oderLithium
oder ein Amalgam eines Alkalimetalis, oder Erdalkalimetalle, wie Calcium oder Zink.
Bei Verwendung eines Alkali-oder Erdalkalimetalls als Reduktionsmittel wird die
Reaktion gewöhnlich in einem niedrigmolekularen Alkanol, wie Methanol, Äthanol,
Propanol, Isopropanol, Butanol oder Amylalkohol oder in flüssigem Ammoniak durchgeführt.
Wenn man ein Alkalimetall als Reduktionsmittel verwendet, kann man das niedrigmolekulare
Alkanol .als die einzige flüssige Komponente des flüssigen Mittels verwenden, man
kann es aber auch im Gemisch mit flüssigem Ammoniakund bzw. oder einem inerten neutralen
Lösungsmittel, z. B. Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol oder Petroläther, oder
einem ätherischen Lösungsmittel, wie Diäthyläther, verwenden. Wenn man ein Erdalkalimetall
als Reduktionsmittel verwendet, wird die Reaktion ebenfalls in einem flüssigen Mittel
durchgeführt, welches lediglich einen niedermolekularen Alkohol enthält; dieser
kann aber nach Wunsch auch flüssiges Ammoniak und bzw. oder einen Kohlenwasserstoff
als Lösungsmittel und bzw. oder ein ätherisches Lösungsmittel beigemischt enthalten.
Man kann auch flüssiges Ammoniak als einzige flüssige Komponente oder im Gemisch
mit einem ätherischen Lösungsmittel verwenden, wenn man als Reduktionsmittel ein
Alkali- oder Erdalkalimetall benutzt. Wenn metallisches Zink als Reduktionsmittel
verwendet wird, empfiehlt es sich gewöhnlich, ein flüssiges Mittel zu verwenden,
welches einen niedrigmolekularen Alkohol zusammen mit der konzentrierten wäßrigen
Lösung einer Mineralsäure, wie konzentrierte Salzsäure, enthält. Wenn man als Reduktionsmittel
das Amalgam eines Alkalimetalls verwendet, wird die Reaktion in einem flüssigen
Medium durchgeführt, welches aus einem niedrigmolekularen Alkohol allein oder im
Gemisch mit einem Kohlenwasserstoff als Lösungsmittel und bzw. oder Äther besteht.
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Gewöhnlich empfiehlt es sich, als Reduktionsmittel Natrium oder Lithium
zu verwenden und die Reduktion in einem flüssigen Mittel durchzuführen, welches
entweder Äthanol allein oder flüssiges Ammoniak allein oder ein Gemisch von Äthanol
und flüssigem Ammoniak enthält. Die besten Ergebnisse erzielt man, wenn man das
reduzierend wirkende Metall im Überschuß verwendet. Hierbei wird das in 8-Stellung
ungesättigte 11-Ketosteroid zu dem entsprechenden 11-Ketosteroid oder 11-Oxysteroid
reduziert. Das Ausmaß der Reduktion hängt von dem verwendeten flüssigen Mittel ab.
Wenn man als Reduk-
| ,' / 0 |
| ;-- Perbenzoe- . f B F3 -Y ,- |
| säure 0 Äther |
| / Z |
| @. i |
| Verbindung 8 Verbindung 9 Verbindung 1 |
tionsmittel ein Alkalimetall in einem niedrigmolekularen Alkohol
allein oder im wesentlichen alkoholfreies flüssiges Ammoniak verwendet, wird, wie
vorstehend ausgeführt, das in 8-Stellung ungesättigte 11-Ketosteroid im wesentlichen
zu dem entsprechenden 11-Ketosteroid reduziert.
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Wenn man die Reduktion unter Verwendung eines Alkali- oder Erdalkalimetalls,
wie Natrium, in Äthanol als einzigem Lösungsmittel oder in Äthanol im Gemisch mit
einem inerten Lösungsmittel der vorstehend beschriebenen Art vornimmt, arbeitet
man vorteilhaft bei erhöhten Temperaturen von etwa 40 bis 70°, während die Reaktion
etwa 2 bis 3 Stunden oder gegebenenfalls eine längere Zeit erfordert. Wenn das Amalgam
eines Alkalimetalls, z. B. Natriumamalgam, in Verbindung mit einem niedrigmolekularen
Alkohol oder einem niedrigmolekularen Alkohol im Gemisch mit einem inerten neutralen
Lösungsmittel verwendet wird, führt man die Reaktion ebenfalls bei einer Temperatur
von etwa 25 bis 50° und einer Reaktionszeit von mehr als etwa 2 Stunden durch. Wenn
metallisches Zink in Verbindung mit einer Mineralsäure als Reduktionsmittel verwendet
wird, hält man die Reaktionstemperatur in einem Bereich von etwa 40 bis 70°. Unter
diesen Bedingungen ist die Reaktion gewöhnlich in etwa 2 bis 3 Stunden beendet.
Man kann das erfindungsgemäße Verfahren auch zweckmäßig bei etwas höheren Temperaturen
als den angegebenen durchführen.
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Wenn als flüssiges Mittel das Gemisch eines niedrigmolekularen Alkohols
mit flüssigem Ammoniak verwendet wird, führt man die Reduktion bei einer Temperatur
von etwa -40° durch, wobei man als Reduktionsmittel vorteilhaft Natrium oder Lithium
in Äthanol verwendet. Wenn man flüssiges Ammoniak allein oder im Gemisch mit einem
ätherischen Lösungsmittel verwendet, wird die Reduktion ebenfalls bei einer Temperatur
von etwa -40 bis -50° durchgeführt, vorteilhaft unter Verwendung von Lithium als
Reduktionsmittel. Bei diesem Verfahren wird ein niedrigmolekularer Alkohol, wie
Äthanol, oder ein leicht reduzierbarer, nicht saurer Stoff, wie ein Ester, z. B.
Äthylacetat, nach Beendigung der Reaktion zugesetzt, um noch vorhandenes Alkalimetall
zu zerstören. Unter diesen bevorzugten Bedingungen scheint die Reaktionsdauer nicht
entscheidend zu sein, aber die Reduktion wird gewöhnlich innerhalb von etwa 1/2
bis zu 3 Stunden durchgeführt, um sicher zu sein, daß sie vollständig verlaufen
ist. Wenn Lithium als Reduktionsmittel in Verbindung mit alkoholfreiem flüssigem
Ammoniak verwendet wird, empfiehlt es sich, die Reaktionszeit auf bis zu 20 bis
24 Stunden auszudehnen.
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Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren können z. B. hergestellt werden:
22-Ergosten-11-ol, 22-Ergosten-11-on, 22-Ergosten-3, 11-diol, 22-Ergosten-3-ol-11-on,
Cholestan-3, 11-diol, Cholestan-3-ol-11-on, 22-Stigmasten-3, 11-diol, 22-Stigmasten-3-ol-11-on,
11-Oxytigogenin oder 11-Ketotigogenin.
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Zweckmäßig oxydiert man die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen
11-Oxysteroide z. B. mit Chromsäure zu den entsprechenden 11-Ketosteroiden. Andere
im Molekül enthaltene Hydroxylgruppen, z. B. eine 3ständige Hydroxylgruppe, können
bei Anwendung von überschüssigem Oxydationsmittel ebenfalls zu Ketogruppen oxydiert
werden. Die Oxydation wird zweckmäßig in einem flüssigen Mittel aus nicht oxydierbarem
organischem Lösungsmittel durchgeführt, bei Verwendung von Chromsäure als Oxydationsmittel
zweckmäßig in Aceton oder Eisessig.
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Auf diese `''eise können z. B. hergestellt werden: 22-Ergosten-11-on,
22-Ergosten-3, 11-dion, Cholestan-3, 11-dion, 22-Stigmasten-3, 11-dion, 3, 11-Diketocholansäure
oder 3,11-Diketotigogenin. Die nachstehenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße
Verfahren. Für die Herstellung der Ausgangsprodukte wird im Rahmen der vorliegenden
Erfindung Schutz nicht begehrt.
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Beispiel 1 500 mg 8, 22-Ergostadien-3-ol-11-on-3-acetat wurden in
25 ccm siedendem absolutem Äthylalkohol gelöst und mit 1,5 g Natrium versetzt. Das
Gemisch wurde etwa 2 Stunden am Rückflußkühler erhitzt und nun mit Wasser verdünnt.
Das harzartige Produkt, welches ausfiel, wurde abgetrennt und die Kristallisation
durch Verreiben mit Methanol herbeigeführt. Die Kristallmasse wurde dann getrocknet.
Aus @""X bei 2590 A. (E.0/, = 85) ist zu erkennen, daß die Reduktion zu etwa 50
bis 60 °/o der Theorie eingetreten war. Das Rohgut wurde über Aluminiumoxyd chromatographiert
und das methylalkoholische Eluat zur Trockne eingedampft. Man erhielt im wesentlichen
reines 22-Ergosten-3-ol-11-on; Schmelzpunkt 165 bis 170°. Beispiel 2 1 g 8, 22-Ergostadien-3-ol-11-on-3-acetat
wurde in einem Gemisch aus 17 ccm wasserfreiem Äther und 75 ccm flüssigem Ammoniak
gelöst, während man die Temperatur der Lösung auf etwa -40° hielt. Nun wurden 0,2
g Lithium unter Rühren zugesetzt. Man ließ das erhaltene Gemisch etwa 5 Minuten
stehen. Dann wurden 2 ccm Äthanol und anschließend 0,1g Lithium zugesetzt, worauf
man das Gemisch weitere 30 Minuten stehenließ. Das erhaltene Gemisch erwärmte sich
auf Raumtemperatur, und Ammoniak und Äther wurden abgedampft. Der Rückstand wurde
mit 10 ccm Äthanol erwärmt, um nicht umgesetztes Lithium zu lösen. Das entstandene
Gemisch wurde nun mit Äther verdünnt und die ätherische Lösung filtriert, mit Wasser,
darauf mit wäßriger Essigsäure und schließlich mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung
gewaschen. Der ätherische Extrakt wurde nun getrocknet und der Äther abgedampft.
Man erhielt etwa 400 mg rohes 22-Ergosten-3, 11-diol.
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Dieses wurde in 10 ccm Aceton gelöst. Diese Lösung wurde mit einer
Lösung, die 100 mg Chromtrioxyd in 1 ccm 10°%oiger wäßriger Schwefelsäure gelöst
enthielt, versetzt. Man ließ das so gewonnene Gemisch etwa 1 Stunde bei annähernd
Raumtemperatur stehen, verdünnte es dann mit Wasser und trennte die sich ausscheidende
Kristallmasse durch Filtration ab, wodurch man rohes 22-Ergosten-3, 11-dion erhielt.
Diese Masse wurde aus Methanol umkristallisiert, wodurch man im wesentlichen reines
22-Ergosten-3, 11-dion erhielt; Schmelzpunkt 162 bis 163,5°; [a]D° = -f- 38° (in
Chloroform). Beispiel 3 Eine Lösung aus 5 g 8, 22-Ergostadien-3-ol-11-on-3-acetat
in 35 ccm Äther wurde mit einer Lösung aus 20 ccm Äthanol in 250 ccm flüssigem Ammoniak
versetzt; hierbei wurde die Temperatur auf etwa -40° gehalten. Dann wurden unter
Rühren 1,5 g Lithium zu der Lösung des flüssigen Ammoniaks gegeben, dessen Temperatur
man bei etwa -40° hielt. Man ließ das Gemisch etwa 1 Stunde bei dieser Temperatur
von -40° stehen. Das Reaktionsgemisch wurde nun auf etwa Raumtemperatur erwärmt,
wodurch das Ammoniak aus der Lösung verdampfte. Der Rückstand wurde mit Äther extrahiert
und der ätherische Auszug filtriert. Die filtrierte ätherische Lösung wurde zuerst
mit Wasser, darauf mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen
und dann getrocknet. Der Äther wurde aus der trocknen ätherischen Lösung abgedampft,
wobei man einen kristallinen Rückstand von 4 g erhielt, der in der
Hauptsache
aus 22-Ergosten-3, 11-diol im Gemisch mit einer geringen Menge 22-Ergosten-3, 11-diol-3-acetat
bestand.
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Das vorstehend erhaltene Gemisch aus 22-Ergosten-3, 11-diol und seinem
3-Acetat wurde in 125 ccm Aceton gelöst. Hierzu setzte man eine Lösung aus 1 g Chromtrioxyd
in 6 ccm Wasser. Man ließ das Gemisch etwa 1 Stunde bei etwa 25° stehen. Die Lösung
wurde nun mit Wasser verdünnt, worauf sich eine kristalline Masse ausschied. Diese
wurde durch Filtration abgetrennt und getrocknet. Das so gewonnene Rohprodukt hatte
einen Schmelzpunkt von 138 bis 142°. Die Masse wurde chromatographisch über Aluminiumoxyd
gereinigt und das Adsorbat an Aluminiumoxyd zuerst mit einem Lösungsmittel aus gleichen
Teilen Diäthyläther und Petroläther und darauf mit Diäthyläther eluiert. Durch Verdampfen
des Diäthyläther-Petroläther-Eluates erhielt man im wesentlichen reines 22-Ergosten-3,
11-dion, [a]'-" _ -I-38° (in Chloroform). Die Verdampfung des Diäthyläther-Eluates
ergab im wesentlichen reines 22-Ergosten-3-ol-11-on; Schmelzpunkt 167,5 bis 168,5°.
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Beispiel 4 5 g Natrium in kleinen Stückchen wurden unter Rühren einer
Lösung zugesetzt, die 5 g 8, 22-Ergostadien-3-ol-11-on-3-acetat in 300 ccm flüssigem
Ammoniak und 35 ccm Äther gelöst enthielt. Hierbei hielt man die Temperatur des
Gemisches auf etwa -40°. Nun wurden dem Gemisch im Verlauf von 20 Minuten tropfenweise
20 ccm Äthanol und anschließend weitere 20 ccm Äthanol schneller zugesetzt. 5 Minuten
nach dem Zusatz des letzten Äthanols war das Reaktionsgemisch im wesentlichen farblos.
Es wurde nun mit Wasser verdünnt und das wäßrige Gemisch mit Äther ausgezogen. Der
ätherische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, und dann wurde der Äther
verdampft. Man erhielt 5,02 g Rohprodukt, welches durch Umkristallisieren aus Methanol
gereinigt wurde. Man erhielt im wesentlichen reines 22-Ergosten-3, 11-diol in Form
weißer Kristalle; Schmelzpunkt 155 bis 1580, a@,dX = 2570 Ä (E c,, =19,8).
Beispiel 5 5 g Quecksilber wurden unter Stickstoff zu 5 g geschmolzenem Natrium
gegeben. Das so gewonnene flüssige Amalgam wurde gekühlt und darauf mit 50 ccm Petroläther
versetzt. Zu dieser Lösung wurde eine Lösung aus 1 g 8, 22-Ergostadien-3-ol-11-on-3-acetat
in 200 ccm Petroläther gegeben, dann wurden unter kräftigem Rühren 12,5 ccm Äthanol
zugegeben. Das Gemisch wurde etwa 3 Stunden gerührt, worauf man es etwa 60 Stunden
stehenließ. Darauf wurden 30 ccm Äthanol zugesetzt, um überschüssiges Natrium zu
zersetzen. Das Reaktionsgemisch wurde nun durch eine Glasfritte filtriert und die
klare ätherische Lösung gründlich mit Wasser gewaschen. Die Lösungsmittel wurden
dann im Vakuum verdampft, wodurch man ein weißes, festes Produkt erhielt. Dieses
Produkt wurde aus wäßrigem Methanol umkristallisiert und das so erhaltene weiße
Produkt (Schmelzpunkt 152,5 bis 155°) in heißem Methanol gelöst. Bei schnellem Abkühlen
dieser Methanollösung kristallisierte eine kleine Menge aus und wurde abfiltriert.
Hieraus erhielt man nach dem Trocknen ein unreines Produkt vom Schmelzpunkt 149
bis 150,5°. Nach Verdampfen der methylalkoholischen Mutterlaugen und Umkristallisieren
des Rückstandes aus Äthylalkohol erhielt man 0,6 g eines anderen Isomeren des 22-Ergosten-3,
11-diols; Schmelzpunkt 202 bis 205'.
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Analyse Berechnet für C"H"02: C 80,71, H 11,57; gefunden: C 80,63,
H 11,32. Beispiel 6 Eine Lösung aus 3 g 8, 22-Ergostadien-3-ol-11-on-3-acetat in
125 ccm absolutem Äthanol wurde mit 12 g Zinkstaub versetzt. Das Gemisch wurde am
Rückflußkühler erhitzt und eine Lösung aus 30 ccm konzentrierter wäßriger Salzsäure
in 30 ccm absolutem Äthanol im Verlauf von etwa 1 Stunde zugesetzt. Die Temperatur
dieses Gemisches wurde für weitere 2 Stunden auf etwa 60° gehalten. Danach ließ
man das Reaktionsgemisch etwa 62 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Die ausgefallenen
Kristalle wurden durch Zusatz einer geringen Menge Methanol und Erwärmen wieder
gelöst. Das verbliebene Zink wurde abfiltriert, das Filtrat mit Wasser versetzt
und das Ausgefallene abfiltriert. Dieses Produkt wurde aus Methanol umkristallisiert,
wodurch man im wesentlichen reines 22-Ergosten-3, 11-diol in Form weißer Kristalle
erhielt; Schmelzpunkt 153 bis 154,5`.
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Analyse Berechnet für C"H"0,: C 80,71, H 11,57; gefunden: C 81,00,
H 11,68.
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Es ist anzunehmen, daß diese beiden Isomeren infolge des stereochemischen
Verlaufes der Reduktion an der llständigen Ketogruppe voneinander abweichen. Wahrscheinlich
ist das vorstehend genannte niedrigerschmelzende Isomere das 3, llß-Dioxyderivat
und das höherschmelzende Isomere das 3, 11 a-Dioxyderivat. Wahrscheinlich weichen
beide Isomere auch von der Dioxyverbindung ab, die bei Reduktionen mit Alkalimetallen
in flüssigem Ammoniak und bzw. oder Äthanol als Folge des stereochemischen Verlaufs
der Reduktion der 8ständigen Doppelbindung erhalten wird. Bei Reduktionen unter
Verwendung von Natrium und Ätbanol oder von Natrium oder Lithium in Äthanol und
bzw. oder flüssigem Ammoniak erhält man Produkte, welche wahrscheinlich an der Verbindungsstelle
zwischen den Ringen B und C an den Kohlenstoffatomen 8 und 9 die Konfiguration 8ß
und 9a besitzen, während die Reduktion unter Verwendung von Zink wahrscheinlich
in der Hauptsache zur entsprechenden isomeren Konfiguration 8a, 9N führt.
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Die Oxydation dieser Verbindung mit Chromsäure in Eisessig führt zur
Bildung des entsprechenden Isomeren des 22-Ergosten-3, 11-dions in einer Menge von
1,8 g; Schmelzpunkt 163 bis 164°.
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Analyse Berechnet für C"H"02: C 81,50, H 10,73; gefunden: C 81,41,
H 10,69.
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[a]ö° = ±0° (in Chloroform). Dieses Isomere war nicht mit demjenigen
identisch, welches durch die Reduktion von 8, 22-Ergostadien-3-ol-11-on-3-acetat
mit Lithium in einem Gemisch aus flüssigem Ammoniak und Alkohol und anschließende
Oxydation des Zwischenproduktes 22-Ergosten-3, 11-diol mit Chromsäure erhalten wurde,
wie es im Beispiel 3 beschrieben ist.
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Beispiel 7 20 g 8 (9), 22-Ergostadien-3-ol-11-on-3-acetat in 150 ccm
trocknem Äthyläther wurden unter Rühren zu 21 flüssigem Ammoniak gegeben. Dann wurden
12 g frisch geschnittenes Lithium zugesetzt und das Reaktiomgemisch etwa 6 Stunden
am Rückflußkühler gerührt. Dieses Reaktionsgemisch wurde im Verlauf von 35 Minuten
mit 150 ccm absolutem Äthanol versetzt. Nachdem das gesamte Äthanol zugesetzt war,
war die auf der Gegenwart von gelöstem Lithium beruhende blaue Farbe verschwunden.
Das Gemisch wurde mit 40 ccm Wasser versetzt, worauf man das Ammoniak über Nacht
durch eine Quecksilberfalle verdampfen ließ. Die verbleibende
ätherische
Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Der Äther wurde im Vakuum abgedampft, während eine weiße Rohmasse zurückblieb.
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Diese Masse wurde in Äther gelöst und über Aluminiumoxyd chromatographiert.
Das Aluminiumoxydadsorbat wurde zuerst mit Äther und dann mit einer Lösung aus
10/0 Methanol in Äther eluiert. Aus dem Äthereluat erhielt man 9,97 g kristallines
22-Ergosten-3-ol-11-on; Schmelzpunkt 166 bis 168°; [a] ° D = -i- 31° (CHCl3). Analyse
Berechnet für Ca$H"0,: C 81,2, H 11,20; gefunden: C 81,10, H 10,91.
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Aus dem Eluat der Lösung von 1 % Methanol in Äther wurde eine
geringe Menge 22-Ergosten-3, 11-diol gewonnen; Schmelzpunkt 164 bis 165°.
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Beispiel 8 20,0g8(9), 22-Ergostadien-3-ol-11-on-3-acetat in
170 ccm trockenem Äthyläther wurden tropfenweise unter Rühren zu 1,81 flüssigem
Ammoniak gegeben. Dann wurden 12 g frisch geschnittenes Lithium zugesetzt und das
Reaktionsgemisch 24 Stunden bei einer Temperatur von - 34 bis - 60° gerührt. Überschüssiges
Lithium wurde nun durch tropfenweisen Zusatz von 100 ccm Äthylacetat zersetzt. Dann
wurden 40 ccm Wasser zugesetzt und das Ammoniak durch Erwärmen auf Raumtemperatur
verdampft. Die Ätherschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gut gewaschen und über
Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Äthers im Vakuum hinterblieb eine
weiße Rohmasse.
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Dieses weiße Rohprodukt wurde in Äther gelöst und über Aluminiumoxyd
chromatographiert. Das Aluminiumoxydadsorbat wurde zuerst mit Äther und dann mit
einer Lösung aus 1 % Methanol in Äther eluiert. Aus diesem Äthereluat erhielt
man 22-Ergosten-3-ol-11-on-3-acetat. Das Eluat der Lösung aus 10/, Methanol
in Äther ergab 22-Ergosten-3-ol-11-on; Schmelzpunkt 166 bis 167°.
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Die beiden Verbindungen wurden vereinigt und das Gemisch durch Lösen
in 2°/oiger alkoholischer Natronlauge und 30minütiges Erhitzen am Rückflußkühler
hydrolisiert. Diese Lösung wurde mit Wasser verdünnt und das wäßrige Gemisch mit
Äther ausgezogen. Die Ätherschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und ergab
nach dem Abdampfen des Äthers im Vakuum als einziges Produkt 7,07 g 22-Ergosten-3-ol-11-on;
Schmelzpunkt 167 bis 168°; [a]ö' _ -28° (CHC13).
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Beispiel 9 20,0g 11- Keto -8(9) - dehydrotigogenin in trockenem Äthyläther
wurden tropfenweise unter Rühren zu 1,81 flüssigem Ammoniak gegeben. Dann wurden
12 g frisch geschnittenes Lithium zugesetzt. Man rührte das Gemisch 24 Stunden bei
einer Temperatur von - 34 bis - 60°. Dann wurde überschüssiges Lithium durch tropfenweisen
Zusatz von 100 ccm Äthylacetat zersetzt. Hierauf wurden dem Reaktionsgemisch 40
ccm Wasser zugesetzt und das Ammoniak durch Erwärmen auf Raumtemperatur verdampft.
Die Ätherschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gut gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und der Äther im Vakuum abgedampft; es hinterblieb eine weiße Masse als
Rohprodukt.
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Der Rückstand wurde zur Überführung des Reduktionsproduktes in 11-Keto-tigogenin
mit 21 1-molarer methylalkoholischer Natronlauge am Rückflußkühler erhitzt. Dieses
wurde in einem im wesentlichen reinen Zustand durch Umkristallisieren aus Methanol
gewonnen; Schmelzpunkt 226 bis 228'; [a1'0 ° = -27' (C H C13) .
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Beispiel 10 Eine Lösung aus 2,5 g 11-Keto-8(9)-dehydrotigogenin in
100 ccm trockenem Äthyläther wurde zu 500 ccm flüssigem Ammoniak gegeben. Nach dem
Zusatz von 5 g frisch geschnittenem Lithium wurden 80 ccm absoluter Äthylalkohol
im Verlauf 1 Stunde tropfenweise zugesetzt.
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Nachdem die blaue Farbe der Lösung verschwunden war, ließ man das
Reaktionsgemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen, wodurch das Ammoniak verdampfte.
Das entstandene Gemisch wurde mit Wasser verdünnt, mit Äthyläther ausgezogen und
der Ätherextrakt zur Trockne verdampft. Der Rückstand von rohem 11-Oxytigogenin
wurde chromatographisch über Aluminiumoxyd gereinigt und ergab im wesentlichen reines
11-Oxytigogenin.