DE1123322B - Verfahren zur Herstellung therapeutisch wirksamer Steroidverbindungen - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung therapeutisch wirksamer Steroidverbindungen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 6,9-"21-Trifluor-21-desoxyhydrocortison-(6,9x, 21-Trifluor-11#,17N-dioxy-4-pregnen-3,20-dion) und 6,9-#,21-TriflLior-21-desoxycortison (6,9x,21-trifluor-17L#,-oxy-4-pregneii-3, 1 1,20-trion). Diese Verbindungen besitzen wertvolle antiarthritische, entzündungswidrige und glucocorticoide Wirksamkeit. Insbesondere weist das 6%.9-"21 - Trifluor - 1 Iß,17N - dioxy - 4 - pregnen-3,20-dion etwa die 5fache entzündungswidrige Wirkung des Hydrocortisons auf. Sie eignen sich daher zur Behandlung von Entzündungserscheinungen der Haut, der Augen und Ohren von Menschen und wertvollen Haustieren, ferner zur Behandlung von Kontaktdermatitis Lind anderen allergischen Zuständen. Ihre Verabreichung kann in den üblichen Dosierungsformen erfolgen. Für die orale Anwendung sind z. B. Pillen, Tabletten, Kapseln, Sirupe oder Elixiere zweckmäßig; für die parenterale Applikation flüssige Präparate, wie sie für natürliche und synthetische Corticosteroide üblich sind. Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen können in Form von Salben, Cremes, Lotionen od.dgl., mit oder ohne Zusatz von Antibiotika, Germiciden oder anderen, vorteilhafte Kombinationen ergebenden Stoffen, auch örtlich angewendet werden. Ferner eignen sie sich als Ausgangsstoffe für die Herstellung der entsprechenden 1 -Dehydroderivate.
• Ihre Herstellung kann nach folgendem Reaktionsschema erfolgen: in dem R einen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 10Kohlenstoffatomen, wie den Methyl-, Äthyl-, Phenyl-, Tolyl- oder den Naphthylrest bedeutet, wobei der Methylrest bevorzugt wird.
• Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens setzt man in an sich bekannter Weise ein 6,9cc- Difluor- 1 Iß,17x,21 -trioxy-4-pregnen- 3,20-dion (6,9a-Difluor-hydrocortison) (I) mit einem organischen Sulfonylhalogenid um und behandelt das erhaltene 21-Alkyl- oder -Arylsulfonat (11) mit einem Fluorierungsmittel, worauf 6,9x,21-Trifluor-Ilfl,17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dion (III) entsteht. Letzteres kann zum entsprechenden 6,9i%,21-Trifluor-17cc-oxy-4-pregnen-3,11,20-trion(V) oxydiert werden. Das 6,9cc-Difluor-Ilfl,17a,21-trioxy-4-pregnen-3,20-dion-21-alkyl- oder -arylsulfonat (II) kann aber auch mit einem Jodierungsmittel behandelt und das erhaltene 21-Jodsteroid zum 21-Fluorsteorid (III) umgesetzt werden. Ferner kann als Ausgangsstoff für die oben beschriebenen Reaktionsfolgen das entsprechende 1 1-Ketoderivat eingesetzt werden, worauf man direkt das 6,9a,21-Trifluor-17ccoxy-4-pregnen-3,11,20-trion (V) erhält.
• Für das erfindungsgemäße Verfahren geeignete organische Sulfonylhalogenide sind Methansulfonylchlorid, Toluolsulfonylchlorid, Toluolsulfonylbromid, Benzolsulfonylehlorid und Naphthylsulfonylchlorid. Die Methansulfonsäurehalogenide, insbesondere das Methansulfonylchlorid, werden bevorzugt. Vorteilhaft findet die Umsetzung des Ausgangssteroids mit dem Alkyl- oder Arylsulfonylhalogenid in einem Lösungsmittel, wie Pyridin, Benzol oder Toluol, statt. Werden Beazol und Toluol als Lösungsmittel verwendet, so sollte eine dem eingesetzten Sulfonylhalogenid mindestens äquivalente Menge einer Aminbase, wie Pyridin, als Halogenwasserstoffakzeptor zugegen sein. Die Umsetzung zwischen dem Alkyl-oder Arylsulfonylhalogenid wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -10 und +60'C durchgeführt, sofern sich das Lösüngsmitt#I bei den tieferen Temperaturen nicht verfestigt. So 'können z. B. für Pyridin, Dioxan, Toluol u. dgl. Temperaturen von 0 bis IO'C angewandt werden, während für Benzol wegen seines relativ hohen Gefrierpunktes nur Temperaturen oberhalb 5'C geeignet sind. Die Reaktionszeit beträgt etwa 4 bis 24 Stunden, worauf das Produkt 6,9x-Difluor-1 Iß,17a,21-trioxy-4-pregnen-3,20-dion-21-alkyl- oder -arylsulfonat (II) auf übliche Art gewonnen wird, z. B. durch Verdampfen des Lösungsmittels oder durch Verdünnen des Reaktionsgemisches mit Wasser und Ausfällen des Produktes mit verdünnter Salzsäure. Das 6,9x-Difluor-llß,17,x,21-trioxy-4-pregnen-3,20-dion-21-alkyl- oder -arylsulfonat wird sodann mit einem Jodierungsmittel, wie einem Alkalijodid, z. B. Natrium-, Kalium- oder Lithiurnjodid, in einem chemisch gebundenen Sauerstoff enthaltenden Lösungsmittel, wie einem Alkanon, z. B. Aceton, am Rückfluß etwa 3 bis 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt und das erhaltene 6,9cc-Difluor-21-jod-1 Iß, 1 7x-dioxy-4-pregnen-3,20-dion durch Verdampfen des Lösungsmittels oder Ausfällen mit Wasser und Abfiltrieren isoliert. Im allgemeinen wird für die beschriebene Umsetzung ein Jodidüberschuß (3 bis 20 Mol Jodid je Mol Steroid) bevorzugt. Für die nachfolgende Reaktion kann das 21-Jodsteroid entweder in gereinigter Form oder direkt als Rohprodukt verwendet werden.
• Dieses wird in einem Lösungsmittel, wie Acetonitril, Dimethylformamid oder Athylenglykol, gelöst, mit einem Metallfluorid, wie Silberfluorid, Antimonfluorid oder Kaliumfluorid, behandelt. Vorzugsweise verwendet man Acetonitril als Lösungs- und Silberfluorid als Fluorierungsmittel. Das Metallfluorid sollte in Abständen in kleinen Anteilen zugesetzt und das Reaktionsgemisch während der Umsetzung, d. h. gewöhnlich während 1/, bis 6 Stunden, vor Licht geschützt werden. Das Reaktionsgemisch wird sodann eingeengt und das Produkt extrahiert. Man erhält praktisch reines 6,9#x,21 - Trifluor - 1 Iß,17cc - dioxy-4-pregnen-3,20-dion.
• Das 6,9x-Difluor-Ilß,17,x,21-trioxy-4-pregnen-3,20-dion-21-alkyl- oder -arylsulfonat kann auch direkt mit einem Fluorierungsmittel, wie Kaliunifluorid, Silberfluorid oder Antimonfluorid, in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxyd, Acetonitril, Dimethylformamid oder Äthylenglykol, umgesetzt werden, wobei Kaliumfluorid in Dimethylsulfoxyd bevorzugt wird. Die Reaktion wird vorteilhaft unter Erwärmen durchgeführt und dauert gewöhnlich etwa 6 bis 24 Stunden. Meist genügen 15 bis 20 Stunden. Das Reaktionsgemisch wird darauf mit Wasser verdünnt und mit einem organischen Lösungsmittel, wie Methylenchforid, Chloroform, Benzol u. dgl" extrahiert und auf übliche Weise gereinigt, beispielsweise chromatographisch oder durch Umkristallisation.
• Die oben beschriebenen Verfahrensstufen können in gleicher Weise mit dem entsprechenden 11-Ketoanalogen durchgeführt werden.
• Die gegebenenfalls anzuschließende Oxydation des 6,9oc,21-Trifluor-Ilfl,17--,#-dioxy-4-pregnen-3,20-dions kann auf verschiedene Weise erfolgen, z. B. durch Umsetzung des genannten 6,9A,21-Trifluorsteroids in essigsaurer Lösung mit äquimolaren Mengen oder einem geringen Oberschuß (10 bis 30 "/,) Chromtrioxyd oder durch Oxydation mit einem Halogenamid oder Halogenimid, wie N-Bromacetamid, N-Chlorsuccinimid oder N-Bromsuccinimid, in Pyridin-Dioxan oder einem anderen geeigneten Lösungsmittel. Nach Beendigung der Oxydation wird, wenn Chromsäure als Oxydationsmittel gewählt worden ist, das überschüssige Oxydationsmittel gewöhnlich durch Zusatz von Methylalkohol, Äthylalkohol od. dgl. zerstört. Wurde N-Bromacetamid, N-Bromsuccinimid und ein anderes N-Halogenacylamid oder -imid verwendet, setzt man ein Bisulfit zu. Anschließend wird das entstandene 6,9,x,21 - Trifluor - 17-x - oxy - 4 - pregnen-3,11,20-trion auf übliche Weise gewonnen, z. B. durch Extraktion mit Lösungsmitteln, die sich mit Wasser nicht mischen, wie Methylenchlorid, Äther, Toluol od. dgl.
• Nach einer Abwandlung des erfindungsgemäßen Verfahrens kann die Fluorierung am Kohlenstoffatom 21 auch vor der Fluorierung am Kohlenstoffatom 9 durchgeführt werden. So erhält man z. B, durch Behandlung von 6-Fluor-1 Iß,17A,21-trioxy-4-pregnen-3,20-dion (6-Fluorhydrocortison) mit einem organischen Sulfonylhalogenid das 21-Sulfonat, das durch Umsetzung mit einem Fluorierungsmittel, wie Kaliumfluorid oder Silberfluorid, 6,21-Difluor-Ilß,17.x-dioxy-4-pregnen-3,20-dion ergibt. Die6,21-Difluorverbindung kann mit N-Bromacetamid und wasserfreiem Schwefeldioxyd in Pyridinlösung dehydratisiert werden. Die Verdünnung des Reaktionsgemisches mit kaltem Wasser führt zur Ausfällung von 6,21-Difluor-17x-oxy-4,9(1 1)-pregnadien-3,20-dion, das aus Aceton umkristallisiert werden kann. Das kristalline Produkt wird darauf in Methylenchlorid-tert. Butylatkohol-Lösung mit Perchlorsäure und N-Bromacetamid oder N-Jodsuccinimid umgesetzt. Aus dem so erhaltenen Reaktionsgemisch wird das 6,21-Difluor-9,x-brom-11ß,17"-dioxy-4-pregnen-3,20-dion oder die entsprechende6,21-Difluor-9"-Jod-VerbindungdurchAusfällen mit Eiswasser und Umkristallisation aus Aceton gewonnen. Die Brom- sowie die Jodverbindung ergibt durch Umsetzung in Acetonlösung mit wasserfreiem Kaliumacetat bei Rückflußtemperatur 6,21-Difluor-9,11-oxido-17x-oxy-4-pregnen-3,20-dion, das auf chromatographischem Wege aus dem Reaktionsgemisch gewonnen und durch Umkristallisation aus einem Gemisch von Hexankohlenwasserstoffen und Aceton gereinigt wird. Die Umsetzung der 9,1 1-Oxido-Verbindung in Methylenchloridlösung mit wäßrigem oder wasserfreiem flüssigem Fluorwasserstoff in Gegenwart von Tetrahydrofuran ergibt 6,9,x,21-Trifluor-1 Iß, 171c-dioxy-4-pregnen-3,20-dion. In den vorstehend beschriebenen Verfahrensstufen kann jeweils auch das entsprechende 6ß-Fluorepimere verwendet werden; die 6x-Epimeren können aus den 6fl-Verbindungen durch Behandlung mit einer wasserfreien Mineralsäure, wie Salzsäure, bei einer Temperatur von O'C oder etwas darunter in einem organischen Lösungsmittel, wie Chloroform, und in Gegenwart von Alkohol in hoher Ausbeute erhalten werden. Dabei sollte die genannte Temperatur während der gesamten Säurezugabe beibehalten werden, Zur Isolierung der 6x-Epimeren wird das Reaktionsgemisch mit mehreren Teilen verdünntem Alkali und Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck eingeengt. Die Epimerisierung kann auch mit einer Base erreicht werden.
• In den folgenden Beispielen wird das erfindungsgemäße Verfahren näher erläutert: Beispiel 1 a) 6,x,9x-Difluor- 1 Iß, 1 7,x,2 1 -trioxy-4-pregnen-3,20-dion-21-methansulfonat Einer auf 0 bis 5'C gekühlten Lösung von 0,5 g 6a,9,-x- Difluor- 1 Iß, 17x,21 -trioxy-4-pregnen- 3,20-dion in 6 ml Pyridin wurden 0,55 ml Methansulfonylchlorid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden bei 6'C gerührt, anschließend n-üt 2 ml Wasser verdünnt und in 100 ml kalte 50/#ge Salzsäure gegossen. Das ausgefallene 6x,9cc-Difluor-Ilß,17x, 21 - trioxy - 4 - pregnen - 3,20 - dion - 21 - methansulfonat wurde abfiltriert. Es wog 0,62 g und wurde ohne weitere Reinigung verwendet. b) 6,ic,9-,x-Difluor-21-jod-Ilß,17,x-dioxy-4-pregnen-3,20-dion Einer Lösung von 0,65 g 6Y.,9#-x-Difluor- 1 Iß, 17#c, 21-trioxy-4-pregnen-3,20-dion-21-methansulfonat in 65 ml Aceton wurde eine Lösung von 0,65 g Natriumjodid in 7 ml Aceton zugesetzt. Das Gemisch wurde etwa 10 Minuten auf Dampfbad unter Rückfluß erhitzt, anschließend auf etwa 10 ml eingeengt und mit etwa 100 ml Wasser verdünnt. Das ausgefallene feste 21-Jodid wurde nach kurzem Kühlen auf 0 bis 5'C abfiltriert. Die Ausbeute betrug 0,57 g; F. = 150 bis 1600C (Zersetzung). c) 6-,x,9x,21-Trifluor-Ilß,17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dion (6x,9",x,21-Trifluor-21-desoxyhydrocortison) Einer auf 50 bis 60'C gehaltenen Lösung von 0,57 g 6--"9#x - Difluor - 21 - jod - 1 Iß, 17"x - dioxy - 4 - pregnen-3,20-dion in 55 ml Acetonitril wurden unter Lichtausschluß 0,4 ml 500/jge wäßrige Silberfluoridlösung zugesetzt. Die Zugabe erfolgte in halbstündigem Abstand in drei gleichen Anteilen. Nachdem die genannte Temperatur insgesamt l'/2 Stunden aufrechterhalten worden war, wurde sie innerhalb der nächsten 21/, Stunden auf 40 bis 50'C gesenkt. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck bei 50'C entfernt und der schwarze Rückstand dreimal mit je 50 ml Aceton digeriert. Das in der Acetonlösung befindliche Produkt wurde durch Chromatographieren über eine Säule aus synthetischem Magnesiumsilikat und Kristallisation aus Aceton-Hexankohlenwasserstoffen (bekannt unter dem Handelsnamen Skellysolve B) gereinigt und ergab 6a,9x,21 -Trifluor- 1 Iß, 1 7adioxy-4-pregnen-3,20-dion vom Schmelzpunkt 210 bis 2350C. Beispiel 2 a) 6A,9cc,21-Trifluor-lIP,17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dion (6x,9x,21-Trifluor-21-desoxyhydrocortison) Ein Gemisch von 200 mg des nach Beispiel 1 a hergestellten 6cc,9#x-Difluor-1 loc,17ß,21-trioxy-4-pregnen-3,20-dion-21-methansulfonats und 100 mg Kaliumfluorid in 2 ml Dimethylsulfoxyd wurde 17 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 50 ml Methylenchlorid verdünnt und dreimal mit 10 ml Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wurde die Methylenchloridlösung über eine Säule aus 10 g synthetischem Magnesiumsilikat chromatographiert. Die Elution mit »Skellysolve B«-Aceton ergab 6x, 9x,21-Trifluor-Ilß,17A-dioxy-4-pregnen-3,20-dion, das nach der Umkristallisation aus Äthylacetat-»Skellysolve B« den gleichen Schmelzpunkt aufwies wie das nach Beispiel 1 erhaltene Produkt. F. # 210 bis 235'C. Beispiel 3 a) 6,x-Fluor-Ilß-,17a,21trioxy-4-pregnen-3,20-dion-21 -methansulfonat Zu einer Lösung von 770 mg rohem 6A-Fluor-Ilfl,17-,x,21-trioxy-4-pregnen-3,20-dion in 10m1 auf 0 bis 5'C gekühltem Pyridin wurden 0,7 ml Methansulfonylchlorid gegeben. Darauf stellte man das Reaktionsgemisch in Eiswasser und rührte 4 Stunden. Beim Verdünnen mit 100m1 50/iger HCI fiel das kristalline 21-Methansulfonat aus. Es wurde abfiltriert. Ausbeute 900 mg; F. = 189 bis 192'C (Zersetzung). b) 6Y.,21-Difluor-lIP,17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dion EineMischungaus20Omg6x-Fluor-Ilß,17#x-di-oxy-4 - pregnen - 3,20 - dion - 21 - methansulfonat und 100 mg Kaliumfluorid in 2 ml Dimethylsulfoxyd wurde auf dem Dampfbad 17 Stunden erhitzt. Dann verdünnte man das Reaktionsgernisch mit 50 ml Methylenchlorid und behandelte es dreimal mit 10 ml Wasser. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wurde die Methylenchloridlösung über eine Säule aus 10 g synthetischem Magnesiumsilikat chromatographiert. Die Elution mit Hexankohlenwasserstoffen plus 12 und 15 "/, Aceton ergab 45 mg 6a,2 1 -Difluor- 1 Iß, 1 7,xdioxy-4-pregnen-3,20-dion. Nach der Umkristallisation aus Hexankohlenwasserstoffen betrug der Schmelzpunkt 226 bis 230'C. c) 6A,9a,21-Trifluor-Ilß,17A-dioxy-4-pregnen-3,20-dion Das erhaltene 6,21-Difluor-1 Iß,17x-dioxy-4-pregnen-3,20-dion wurde mit N-Bromacetamid und wasserfreiem Schwefeldioxyd in Pyridinlösung dehydratisiert. Das durch Verdünnen des Reaktionsgernisches mit kaltem Wasser erhaltene 6,21 -Difluor- 1 7cc-oxy-4,9 (11)-pregnadien-3,20-dion wurde nach der Umkristallisation aus Methylenchlorid-tert. Butylalkohol mit Perchlorsäure und N-Bromacetamid zu 6,21-Difluor-9,x - brom - 1 Iß, 1 7x - dioxy - 4 - pregnen - 3,20 -dion umgesetzt. Aus dem Reaktionsgemisch erhielt man es durch Ausfällen mit Eiswasser und Umkristallisieren aus Aceton. Seine Behandlung mit wasserfreiem Kaliumacetat bei Rückflußtemperatur in Acetonlösung ergab 6,2 1 -Difluor-9 (1 1)-oxido- 1 7A-oxy-4-pregnen-3,20-dion, das auf chromatographischem Wege aus dem Reaktionsgemisch gewonnen und durch Umkristallisation aus einem Gemisch von Hexankohlenwasserstoffen und Aceton gereinigt wurde. Seine Umsetzung in Methylenchloridlösung mit wasserfreiem flüssigen Fluorwasserstoff in Gegenwart von Tetrahydrofuran ergab das gewünschte 6,x,9#x,21-Trifluor-Ilfl,17cc-dioxy-4-pregnen-3,20-dion vom Schmelzpunkt 210 bis 2350C.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung therapeutisch wirksamer Steroidverbindungen der allgemeinen Formel in der R" H, 0 H oder Ketosauerstoff bedeutet und das Fluoratom in 6-Stellung c#- oder ß-Konfiguration besitzen kann, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein 6-Fluor-bzw. 6,9 cy - Difluor - 11, 17 #x,21 - trioxy - 4 - pregnen -3,20-dion oder dessen 1 1-Ketoderivat mit einem Sulfonsäurehalogenid behandelt, das erhaltene 21-Sulfonat direkt oder nach vorheriger UmwandIung in das 21-Jodid mit einem Fluorierungsmittelumsetzt,daserhaltene6,21-Difluor-11,17cc,21-trioxy-4-pregnen-3,20-dion über das entsprechende 4,9(I1)-Pregnadienderivat in die 9(I1)-Oxidoverbindung überführt, diese mit Fluorwasserstoff behandelt und gegebenenfalls die 11-ständige Hydroxylgruppe des erhaltenen 6,9,x,21-Trifluor-11,17#x-dioxy-4-pregnen-3,20-dions zur Ketogruppe oxydiert.