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Verf ahren zur Herstellung von Reserpsäuremonoestern mit freier Hydroxylgruppe
und Reserpsäurediestern sowie deren Salzen und quaternären Ammoniumverbindungen
Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung von Reserpsäuremonoestern mit freier
Hydroxylgruppe und Reserpsäurediestern so-wie deren Salzen und quaternären Ammoniumverbindungen.
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Es ist durch Untersuchungen bekanntgeworden, daß sich aus Rauwolfia
serpentina Benth. ein Alkaloid mit sedativer Wirkung in reiner Form gewinnen läßt,
das Reserpin genannt wurde (vgl. Experientia, Bd. 8, 1952,
S. 338),
Reserpin zeigt auch eine ausgeprägte blutdrucksenkende Wirkung und besitzt daher
eine große therapeutische Bedeutung. Es läßt sich aus Pflanzenmaterial der Rauwolfiaarten
nach dem in der Patentanmeldung C 9319 IVb/12 p beschriebenen Verfahren
gewinnen. Der chemische Aufbau des Reserpins ist bis jetzt nicht bekannt.
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Es wurde vorgeschlagen, daß man durch Verseifung von Reserpin mit
starken, alkalisch wirkenden Mitteln zu einer neuen Carbonsäure gelangt. Sie soll
den Namen Reserpsäure tragen. Reser-psäure besitzt, wie sich durch Untersuchungen
ergeben hat, neben der freien Carboxylgruppe eine freie Hydroxylgruppe und kann
durch die Formel
wiedergegeben werden, in der .,'Res« den in der Reserpsäure an die freie Hydroxyl-
und Carboxylgruppegebundenen zweiwertigen organischen Rest bedeutet. Es wurde nun
gefunden, daß sich die Reserpsäure durch Überführung der Carboxylgruppe in eine
Carbomethoxygruppe und der Hydroxyfgruppe in eine 3,4,5-Trimethoxybenzoyloxygruppe
in Reserpin zurückverwandeln läßt, so daß diesem die Konstitution
zuzuschreiben ist.
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Die Erfindung betrifft nun die Herstellung derjenigen Ester, in denen
die Carboxylgruppe der Reserpsäure mit Alkoholen, vorzugsweise niedermolekularen
Alkanoleni wie Äthanol, Propanol, Butanol, vor allem aber Methanol, verestert und
die Hydroxylgruppe frei oder durch eine Carbon- oder Sulfonsäure verestert ist.
Bevorzugte Säuren sind Carbonsäuren der aliphatischen, alicyclischen, araliphatischen,
heierocyclischen oder aromatischen Reihe, vor allem Benzoesäuren, deren Phenylreste
durch verätherte Oxy-, besonders niedermolekulare Alkoxygruppen oder Halogenatome
substituiert sind, in erster Linie Methoxybenzoesäuren, wie 3,4-Dimetboxybenzoesäure,
4-Methoxybenzoesäure, besonders aber 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure. Weitere Säuren
dieser Art sind Zimtsäuren, wie Zimtsäure, in erster Linie Trialkoxyzimtsäuren,
vorzugsweise 3,4,5-Trimethoxyzimtsäure, oder aber Dichlorbenzoesäuren, PhenvIessigsäure,
Furancarbonsäuren, wie Furan-2-carbonsäure, Pyridincarbonsäuren, wie Pyridin-3-carbonsäure,
niederrnolekulare Fettsäuren, z. B. Essigsäure oder Isocapronsäure, Besonders wertvoll
sind Ester der Reserpsäure der Formel
in der R einen niedermolehularen Alkylrest, vor allem Methyl, darstellt. Reserpsäuremonoester
mit freier Hydroxylgruppe und Reserpsäurediester, mit Ausnahme des Reserpins, sowie
deren Salze und quaternären Ammoniumverbindunger sind neu.
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Die erfindungsgemäß lierstellbaren Reserpsäuremonoester mit freier
Hydroxylgruppe können als Zwischenprodukte zur Herstellung von Heilmitteln dienen;
sind
die Carboxylgruppe und die Hydroxylgruppe verestert, so haben
die Ester, wie das Reserpin, wertvolle pharmakologische Eigenschaften und können
als Heilmittel dienen. So zeigen z. B. der Veratrumsäureester des Reserpsäuremethylesters,
der Anissäureester des Reserpsäuremethylesters, der Furan-2-carbonsäureester des
Reserpsäuremethylesters, der Nicotinsäureester des Reserpsäuremethylesters, der
Zimtsäureester des Reserpsäuremethylesters, der 3,4,5-Trimethoxyzimtsäureester des
Reserpsäuremethylesters, der Essigsäureester des Reserpsäuremethylesters, der 3,4,5-Trimethoxy#benzoesäureester
des Reserpsäureäthylesters eine blutdrucksenkende Wirkung.
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Das Verfahren zur Herstellung von Reserpsäuremonoestern mit freier
Hydroxylgruppe und Reserpsäurediestern sowie deren Salzen und quaternären Ammoniumverbindungen
besteht darin, daß man entweder die Carboxylgruppe der Reserpsäure mit Alkoholen
oder die freie Hydroxylgruppe der Reserpsäuremonoester mit aliphatischen, alicyclischen,
araliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Carbonsäuren oder Sulfonsäuren
verestert und, falls es erwünscht ist, die erhaltenen Ester in bekannter Weise in
ihre Salze oder quaternären Ammoniumverbindungen überführt.
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Bei der Versterung der Carboxylgruppe der Reserpsäure kann man die
Reserpsäure direkt oder über ihre funktionellen Derivate in ihre Ester umwandeln.
Vorzugsweise setzt man Reserpsäure mit Diazoalkanen um, oder man verestert Reserpsäure
mit Alkoholen, besonders Alkoholen in Gegenwart stark-er Säuren, wie der Halogenwasserstoffsäuren.
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Diester der Reserpsäure werden erhalten, wenn man Reserpsäureester
mit freier Hydroxylgruppe mit solchen veresternden Mitteln behandelt, die eine Hydroxylgruppe
in eine veresterte Hydroxylgruppe überführen. Hierbei geht man z. B. so vor, daß
man die Ester mit freier Hydroxylgruppe mit der gewünschten Säure, vorteilhaft in
Form ihrer reaktionsfähigen, funktionellen Derivate, besonders der Halogenide, z.
B. dem Chlorid oder Anhydrid, umsetzt. Die Reaktion wird zweckmäßig in Anwesenheit
von Verdünnungsmitteln und bzw. oder Kondensationsmitteln durchgeführt. Bei der
Verwendung von Säurehalogeniden arbeitet man vorteilhaft in wasserfreien Lösungsmitteln
in Gegenwart von säurebindenden Mitteln, wie Alkali- oder Erdalkalicarbonaten oder
starken organischen Basen, wie tertiären Aminen. So verwendet man z. B. Säurehalogenide
in Pyridin als Lösungsmittel.
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je nach der Arbeitsweise erhält man die Reserpsäureester in freier
Form oder als Salze. Da die Reserpsäureester eine basische Gruppe enthalten, können
sie Salze mit Säuren bilden. So lassen sich Reserpsäureester beispielsweise durch
Behandeln mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren,
Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Oxyäthansulfonsäure, Toluolsulfonsäure,
Essigsäure, Weinsäure, Zitronensäure, in ihre Salze mit Säuren überführen. Aus den
Salzen können die Reserpsäureester in freier Form gewonnen werden. Aus den Reserpsäureestern
können durch Behandlung mit quaternisierenden Mitteln quaternäre Ammoniumsalze hergestellt
werden, z. B. durch Umsetzung mit reaktionsfähigen Estern niedermolekularer Alkanole,
z. B. Alkylhalogeniden, Dialkylsulfaten oder den Alkylestern organischer Sulfonsäuren,
wie der Toluolsulfoilsa'«ure.
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Bei den oben beschriebenen Umsetzungen können die Ausgangsstoffe auch
in der Form der genannten Salze verwendet werden. Es ist möglich, Reserpsäure in
Form des Hydrochlorids mit Diazoalkanen umzusetzen.
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Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen beschrieben. Zwischen
Gewichtsteil und Volumteil besteht die gleiche Beziehung wie zwischen Gramm und
Kubikzentimeter.
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Beispiel 1
Man gibt langsam unter Kühlen 2 Volumteile einer
Lösung von 0,26 Gewichtsteilen 3,4,5-Triinethoxybenzoylchlorid in Pyridin
zu einer Lösung von 0,1 Gewichtsteilen Reserpsäuremethylester in 2 Volumteilen
trockenem Pyridin, läßt die Reaktionsmischung 66 Stunden bei Raumtemperatur
stehen, fügt dann langsam 20 Volumteile Wasser zu und dampft die Lösung im Vakuum
bei 40'C zur Trockne ein. Der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen und mit Wasser,
10/,iger wäßriger Natronlauge und erneut mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen
wird das Lösungsmittel im Vakuum bei 40'C entfernt. Der erhaltene Rückstand schmilzt
nach dem Umkristallisieren aus Aceton bei 246 bis 266'C unter Zersetzung. Eine Mischung
dieser Verbindung mit dem als Ausgangsstoff verwendeten Reserpin, F. = 262
bis 263'C, schmilzt bei 263 bis 265'C; auch sein Infrarotspektrum stimmt
mit dem von Reserpin überein. Der im vorliegenden Beispiel verwendete Reserpinsäuremethylester
kann in folgender Weise erhalten werden. Für die Herstellung der Reserpsäure wird
im Rahmen der Erfindung kein Schutz begehrt.
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1 Gewichtsteil Reserpin, erhalten nach dem in der Patentanmeldung
C 9319 IVb/12 p beschriebenen Verfahren, wird mit 40 Volumteilen
1 n-methanolischer Kalilauge in Stickstoffatmosphäre 1 bis
111, Stunden unter Rückfluß gekocht. Dann kühlt man die Lösung, stellt sie
mit 6n-Salzsäure auf einen pl,-Wert von 1 bis 2 ein, filtriert das entstandene
Kaliumchlorid ab und dampft das Filtrat beinahe zur Trockne ein. Der Rückstand
wird zweimal mit 25 Volumteilen Äther verrührt und dann teilweise in
25 Volumteilen Methanol gelöst. Man dampft die Lösung beinahe zur Trockne
ein und zieht den Rückstand erneut mit zweimal 25 Volumteilen Äther aus. Dann löst
man den Rückstand in 50 Volumteilen Methanol, stellt den p11-Wert mit
1 n-methanolischer Kalilauge auf ungefähr 6 ein und dampft die Lösung
beinahe zur Trockne ein. Nach der Zugabe von 50 Volumteilen Chloroform löst
sich der größte Anteil des Rückstandes. Man filtriert vom entstandenen Kaliumchlorid
ab und dampft den Chloroformextrakt ein. Der Rückstand ist rohe Reserpsäure, welche
durch Zusatz von Methanol unter Erwärmen auf dem Wasserbad kristallisiert. Zur Vervollständigung
der Kristallisation wird tropfenweise Äther zugegeben, die sich abscheidenden Kristalle
werden abfiltriert und mit Äther gewaschen. Die als Hydrochlorid erhaltene Reserpsäure
schmilzt bei 255 bis 258'C.
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Zu einer Aufschlämmung von 1,2 Gewichtsteilen Reserpsäurehydrochlorid
in 50 Volumteilen eines Gemisches aus Äther-Methanol im Verhältnis
1 : 1 gibt man einen Überschuß ätherischer Diazomethanlösung; dabei geht
der größte Teil des ungelösten Stoffes in Lösung. Nach 18stündigein Stehen bei Raumtemperatur
destilliert man das überschüssige Diazomethan ab, filtriert und dampft die entstandene
Lösung im Vakuum bei einer unterhalb 40'C liegenden Temperatur zur Trockne ein.
Der erhaltene kristalline Reserpsäuremethylester schmilzt nach dem Umkristallisieren
aus Metlianol-Äther bei 240bis242'C. F-rhatdieForine1C23H300,5N2. DieAnalyse ergibt
folgende Werte: C=66,68, H=7,34, N=7,06, 0=18,920/, (als Differenz);
[a]D=-101 3'C (in Chloroform).
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Der Ester ist unlöslich in Wasser und löslich in Methanol, Äthanol
und Chloroform. Sein Ultraviolettspektrum in Äthanol zeigt Maxima bei
226 m#t (e = 33,830), 270 Nipp, (8 # 5,090) und
298 m#t (e = 6,080) und Minima bei
252 bis
254 m#t (e = 4,110) und 282 mp# (e # 4,070). Im Infrarotteil des Spektrums
zeigt die in einem Kohlenwasserstoff, bekannt unter der Handelsbezeichnung »NuioL,
aufgeschlämmte Verbindung folgende Absorptionsbanden: 3510, 3365, 2850 bis
2950 (breite Bande), 1724,1632,1578,1500,1465,1380,1362,1355,1340,1332,
1312,1298,1268,1245,1225,1202,1155,1088,1068,1055,
1040,
1030, 1020, 1008, 970, 940, 912, 890, 860, 848, 835,
78,5, 770,
753, 720, 710, 655 und 625 cm-'. Beispiel 2 a) Man läßt eine Lösung von
0,5 Gewichtsteilen Reserpsäuremethylester und 1,5 Gewichtsteilen 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid
in 15 Volumteilen Pyridin 4Tage bei Raumtemperatur stehen und verdünnt sie
dann mit ungefähr 35 Gewichtsteilen Eis. Die entstandene Mischung wird filtriert
und das Filtrat im Vakuum unter Stickstoff auf dem Wasserbad bei 50'C zur
Trockne eingedampft. Man löst den festen Rückstand in 50 Volumteilen Chloroform,
wäscht die Lösung dreimal mit 50 Volumteilen einer 20/,igen Kaliumhydroxydlösung,
dann mit 50 Volumteilen einer 2%igen Salzsäurelösung und endlich mit 50 Volumteilen
Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie zur Trockne ein. Das bernsteinfarbene,
glasartige Produkt wird in 10 Volumteilen Ben7ol gelöst und an eine Säule
von 10 Gewichtsteilen Aluminiumoxyd (Brockmann, Wirksamkeit 2 bis
3)
adsorbiert. Man wäscht die Säule mit je ungefähr 50 Volumteilen
Benzol, Benzol-Aceton im Verhältnis 9: 1, Benzol-Aceton im Verhältnis
6: 4 und Aceton aus und dampft die Eluate ein. Aus dem Benzoleluat erhält
man ein teeräbnliches Produkt, während die anderen Eluate nach Zufügen von wenigen
Tropfen Methanol Reserpin ergeben.
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b) Man gibt 25 Volumteile'.L#lethvljodid zu einerLösung
von 2 Gewichtsteilen Reserpin in #5 Volumteilen Methylenchlorid, läßt die Mischung
im Dunkeln bei Raumtemperatur stehen und engt die Lösung auf ein Fünftel ihres Volumens
ein. Man filtriert das auskristallisierte Reserpinmonomethiodid ab, das nach dem
Umkristallisieren aus heißem Methanol bei 265 bis 266'C schmilzt.
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Quaternäre Ammoniumsalze von anderen Reserpsäureestern könren auf
gleiche Weise hergestellt werden. Beispiel 3
Man läßt eine Lösung von
0,5 Gewichtsteilen Reserpsäuremethylester und 1,5 Gewichtsteilen Veratroylchlorid
in 15 Volumteilen Pyridin 5 Tage bei Zimmertemperatur stehen, verdünnt
sie mit ungefähr 25 Gewichtsteilen Eis, dampft die Lösung im Vakuum unter
Stickstoff bei 50'C
zur Trockne ein und löst den glasartigen, festen Rück-'stand
in 50 Volumteilen Chloroform. Die erbaltene Lösung wird dreimal mit
50 Volumteilen 211/,iger Salzsäure, dann dreimal mit 50 Volumteilen
20,/,iger Kaliumhydroxydlösung und einmal mit 50 Volumteilen 20/,iger Salzsäure
und endlich mit 50 Volumteflen Wasser gewaschen, dann über Natriumsulfat
getrocknet und zur Trockne eingedampft. Den bernsteinfarbenen, glasähnlichen Rückstand
löst man in 10 Volumteilen Benzol und chromatographiert die Lösung über
10 Gewichtsteilen Aluminiumoxyd (Brockmann, Wirksamkeit 2 bis 3).
Man
wäscht die Säule mit je ungefähr 50 Volumteilen Benzol, Benzol-Aceton
im Verhältnis 9: 1, Benzol-Aceton im Verhältnis 6: 4 und
100 Volumteilen Aceton und dampft die Eluate zur Trockne ein. Das Benzoleluat
ergibt ein teerähnliches Produkt, -während die anderen Eluate nach dem Anrühren
mit wenigen Tropfen Methanol Veratroylreserpsäuremethylester, der nach dem Umkristallisieren
aus Aceton bei 230 bis 233'C schmilzt, ergeben.
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c32H3808N12 Berechnet ... C 66,4, H 6,6, N 4,88
gefunden
.... C 66,04, H 6,55, N 4,88 Ofo* Beispiel 4 Eine Lösung von
1 Gewichtsteil Reserpsäuremethylester und 3 Gewichtsteilen Anisoylcblorid
in 30 Volumteilen Pyridin wird nach 4tägigem Stehen bei Raumtemperatur mit
ungefäbr 50 Gewichtsteilen Eis verdünnt, das entstandene Anissäureanhydrid
abfiltriert und das Filtrat im Vakuum in Stickstoffatmosphäre bei SO'C zurTrockne
eingedampft. Man löst den erhaltenen bernsteinfarbenen Rückstand in 50 Volumteilen
Chloroform, wäscht die erhaltene Lösung zuerst dreimal mit 100 Volumteilen
20j1.iger wäßriger Salzsäure, dann dreimal mit 100 Volumteilen einer wäßrigen
20/,igen Kaliumhydroxydlösung, einmal mit 100 Volumteilen 21/,iger Salzsäure
und endlich mit 100 Volumteilen Wasser, trocknet die Cbloroformlösung über
Natriumsulfat und dampft sie zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 10 Volumteilen
Benzol gelöst und über einer Säule von 15 Gewichtsteilen Aluminiumoxyd (Wirksamkeit
2 bis 3 nach Brockmann) chromatographiert. Man wäscht die Säule mit
je ungefähr 100 Volumteilen Benzol, einer Mischung aus Benzol und
Aceton im Verhältnis 9: 1, Benzol und Aceton im Verhältnis 6: 4 und
200 Volumteilen Aceton aus und dampft die erbaltenen Fraktionen ein. Das aus der
Benzolfraktion stammende teerähnliche Produkt wird verworfen. Aus den anderen Fraktionen
erhält man Anisoylreserpsäuremetbylester, der nach dem Umkristallisieren aus Aceton
bei 231,5 bis 233,5'C schmilzt. C3IH3607N2 Berechnet ... C 67,8, H
6,6, N 5,10 0/,; gefunden .... C 67,94, H 6,49, N 5,08 0/"
Beispiel
5
Man läßt eine Lösung aus 5 Gewichtsteilen keserpsäuremethylester
und 4,6 Volumteilen 2-Furoylchlorid in 100 Volumteilen wasserfreiem Pyridin
2 Tage bei 5'C stehen, entfernt dann den Hauptanteil des Pyridins im Vakuum und
schüttelt den Rückstand mit 200 Volumteilen Essigsäureäthylester und 40 Volumteilen
einer 50/,igen Natriumhydroxydlösung aus. Die Essigesterschicbt wird mit 40 Volumteilen
50/,iger wäßriger Salzsäure geschüttelt, aus der das 2-I#'uroylreserpsäuremethylesterhydrochlorid
auszukristallisieren beginnt. Man fil-
triert es nach etwa einer halben Stunde
ab und kristallisiert das erhaltene Hydrochlorid aus Wasser um; F. = 258
bis
260'C.
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Der Ester wiid als freie Base erhalten, wenn man das Hydrochlorid
in 20 Volumteilen einer warmen Wasser-Aceton-Mischung im Verhältnis 1 : 9
löst und die erhaltene Lösung mit wäßrigem Ammoniak alkalisch macht. Auf Zusatz
von Wasser fällt der 2-Furoylreserpsäuremethylester aus, der nach dem Umkristallisieren
aus Aceton-Wasser bei 240 bis 242'C schmilzt. Die Verbindung kristallisiert mit
1/2 Molekül Wasser. C28H32N207 * 1/2 H20 Berechnet ... C 65,0, H
6,38, N 5,4 0/" gefunden ..... C 65,02, H 6,36, N 5,53 0/,.
Beispiel
6
Man läßt eine Lösung von 5 Gewichtsteilen Reserpsäuremethylester
und 5 Volumteilen Nikotinoylchlorid in 100 Volumteilen wasserfreiem
Pyridin 2 Tage bei 5'C stehen, entfernt den Hauptanteil des Lösungsmittels im
Vakuum
und behandelt den Rückstand mit 200 Volumteilen Essigsä-ureäthylester und 40 Volumteilen
einer 5%igen wäßrigen Natriumhydroxydlösung. Die Essigesterlösung schüttelt man
mit 40 Volumteilen 50/,iger wäßriger Salzsäure aus, macht die wäßrige Lösung mit
Ammoniak alkalisch und filtriert den ausgefallenen Nikotinoylreserpsäuremethylester
ab. Er wird aus Aceton-Wasser umkristallisiert und schmilzt dann bei 255
bis 256'C unter Zersetzung. C29H33N306 Berechnet ..... C 67, 1, H
6,4, N 8, 10/0;
gefunden .... C 67,17, H 6,23, N 8,02 0/,.
Beispiel
7
Eine Lösung von 5 Gewichtsteilen Reserpsäuremethylester in
100 Volumteilen wasserfreiem Pyridin wird bei Zimmertemperatur mit
6 Gewichtsteilen Zimtsäurechlorid 2 Tage geschüttelt, der größte Teil des
Pyridins im Vakuum entfernt und der Rückstand mit 200 Volumteilen - Essigsäureäthylester
und 40 Volumteilen einer 50/,igen wäßrigen Natriumhydroxydlösung behandelt. Man
trennt die wäßrige Schicht ab, schüttelt die erhaltene Essigesterlösung zur Entfernung
des restlichen Pyridins mit 40 Volumteilen 50/,iger Salzsäurelösung, wäscht dann
mit 40 Volumteilen einer 50/,igen Natriumbydroxydlösung, dampft die Essigesterlösung
zur Trockne ein und löst den Rückstand in 50 Volumteilen Aceton. Mit 8n-äthanolischer
Salzsäure stellt man die Lösung auf einen pa-Wert von 3 ein, fällt mit 200
Volumteilen Äther das rohe Cinnamoylreserpsäuremethylesterhydroclilorid aus, filtriert
es ab, wäscht es mit Aceton, löst es in 290 Volumteilen einer warmen Wasser-Aceton-Mischung
im Verhältnis 1: 9 und macht die Lösung mit wäßrigem Ammoniak alkalisch.
Auf Zusatz von Wasser kristallisiert die freie Esterbase aus, die nach dem Umkristallisieren
aus Aceton-Wasser bei 240 bis 243'C unter Zersetzung schmilzt. C32H36N206 Berechnet
... C 70,6, N 5,2, H 6,6 0/0:
gefunden .... C 70,53, N 5,13,
H 6,58 0/,.
Beispiel 8
Man läßt eine Lösung von 0,4 Gewichtsteilen Reserpsäuremethylester
und 0,5 Gewichtsteilen Phenylessigsäurechlorid in 10 Volumteilen Pyridin
6 Tage bei Raumtemperatur stehen, gibt dann 25 Gewichtsteile Eis zu
und filtriert das ausgefallene Phenylessigsäureanhydrid ab. Das Filtrat dampft man
unter Stickstoff auf dem Wasserbad bei 50'C zur Trockne ein, löst den Rückstand
in 50 Volumteilen Chloroform und wäscht die Chloroformlösung dreimal mit
je 50 Volumteilen 211/,iger Salzsäure, dreimal mit 50 Volumteilen
einer 211/,igen Kaliumhydroxydlösung, dann einmal mit 50 Volumteilen 20/,iger
Salzsäure und endlich einmal mit 50 Volumteilen Wasser. Nach dem Trocknen
über Natriumsulfat dampft man die Chloroformlösung zur Trockne ein, löst den Rückstand
in 10 Volumteilen Benzol und chromatographiert die Lösung über
10 Gewichtsteilen Aluminiumoxyd (Wirksamkeit 2bis3nachBrockmann). DieSäulewirddannnacheinander
mit je 50Volumteilen Benzol, einer Mischung Benzol-Aceton im Verhältnis
9:1, einer Mischung Benzol-Aceton im Verhältnis 6: 4 und reinem Aceton
eluiert. Aus den letzten 2 Eluaten erhält man den Phenacetylreserpsäuremethylester,
der nach dem Kristallisieren aus Aceton bei 235 bis 239'C schmilzt.
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Beispiel 9
Eine Lösung von 0,5 Gewichtsteflen Reserpsäuremethylester
und 2,OVolumteil.en 3,4-Dichlorbenzoylchlorid in 15 Volumteilen Pvridin wird
bei Raumtemperatur 4Tage stehengelassen. Nach dem Zufügen von 25 Gewichtsteilen
Eis dampft man die Lösung im Vakuum in Stickstoffatmosphäre auf einem Wasserbad
bei 50'C
zur Trockne ein, löst den Rückstand in 50 Volumteilen Chloroform
und wäscht die Chloroformlösung dreimal mit 50 Volumteilen 20/,iger Salzsäure,
dreimal mit 50 Volumteilen einer 20/,igen Kaliumhydroxydlösung, dann mit
50 Volumteilen 20/,iger Salzsäure und endlich mit 50 Volumteilen Wasser.
Man trocknet die Lösung über Natriumsulfat und dampft sie zur Trockne ein, löst
den Rückstand in 15 Volumteilen Benzol und chromatographiert die erhaltene
Lösung über 10 Gewichtsteilen Aluminiumhydroxyd (Wirksamkeit 2 bis
3 nach Brockmann). Die Säule wird mit je 50 Volumteilen Benzol, einer
Mischung aus Benzol-Aceton im Verhältnis 9: 1, einerMischung aus Benzol-Aceton
im Verhältnis 6: 4 und Aceton eluiert. Aus den drei letzten Eluaten erhält
man 3,4-Diclilorbenzoylreserpsäuremethylester, das nach dem Kristallisieren aus
Aceton bei 239 bis 243'C schmilzt. Beispiel 10
Man läßt eine Lösung
von 0,4 Gewichtsteilen Reserpsäuremethylester und 0,5 Volumteilen Isocaproylchlorid
in 10 Volumteilen Pyridin 6 Tage bei Raumtemperatur stehen, gibt dann
25 Gewichtsteile Eis zu und dampft die Lösung im Vakuum unter Stickstoff
auf einem Wasserbad bei 50'C zur Trockne ein. Den Rückstand löst man in
50 Volumteilen Chloroform und wäscht die erhaltene Lösung dreimal mit
50 Volumteilen 201,iger Salzsäure, dreimal mit 50 Volumteilen 20,1.iger
Kaliumhydroxydlösung, einmal mit 50 Volumteilen 211,1,iger Salzsäure und
einmal mit 50 Volumteilen Wasser. Nach dem Trocknen der Chloroformlösung
über Natriumsulfat dampft man die Lösung zur Trockne ein und chromatographiert den
in 20 Volumteilen Benzol aufgenommenen Rückstand wie im vorhergehenden Beispiel.
Aus den beiden letzten Fraktionen erhält man kristallinen Isocaproy Ireserpsäuremethylester,
der, aus Aceton umkristallisiert, bei 224 bis 226'C schmilzt. Beispiel
11
Eine Aufschlämmung von 0,9 Gewichtsteilen Reserpsäuremethylester
in 10Volumteilen Essigsäureanhydrid wird auf dem Dampfbad 1 Stunde erhitzt
und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Man filtriert die entstandenen
Kristalle ab, engt das Filtrat im Vakuum auf ein Drittel seines Volumens ein und
filtriert die entstandenen Kristalle ab. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton schmilzt
der erhaltene Acetylreserpsäuremethylester bei 287 bis 290#>C. C2.,)H3206N2
Berechnet ... C 65,7, N 6,14, H 7,05 0 i
101 gefunden
.... C 65,65, N 6,21, 1-17,04 0/01 Beispiel 12 Man kocht eine Lösung von
0,25 Gewichtsteilen Reserpsäureäthylester und 3 Tropfen konzentrierter Schwefelsäure
in 5 Volumteilen Essigsäureanhydrid 5 Minuten und läßt die Reaktionsmischung
langsam auf Raumtemperatur abkühlen. Dann verdünnt man die Lösung mit 40 Volumteilen
Äther und filtriert das ausgefallene gelbe Pulver ab, das mit 25 Volumteilen
einer 5()/,igen wäßrigen Natriumcarbonatlösung angeteigt und mit 30 Volumteilen
Chloroform extrahiert wird. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird das Chloroform
im Vakuum verdampft und der erhaltene Acetylreserpsäureäthylester aus Aceton umkristallisiert,
der dann bei 245 bis 250'C schmilzt.
Der in diesem Beispiel
verwendete Reserpsäureäthylester kann aus Reserpsäurehydrochlorid mit Diazoätha-n
erhalten werden; er schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Aceton bei 220 bis 225'C.
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Beispiel
13
Man läßt eine Lösung von
0,5 Gewichtsteilen
Reserpsäureäthylester und
1,5 Gewichtsteilen 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid
in
15 Volumteilen Pyridin 4 Tage bei Raumtemperatur steben, fügt
25 Gewichtsteile Eis zu, filtriert das ausgefallene Trimethoxybenzoesäureanhydrid
ab und dampft das Filtrat im Vakuum unter Stickstoff auf dem Wasserbad bei 50#C
ein. Der Rückstand wird wie im Beispiel
9 mit Chloroform behandelt und cbromatographiert.
Aus dem mit der Mischung Benzol-Aceton im Verhältnis
6: 4 erhaltenen Eluat
gewinnt man nach dem Eindampfen und Umkristallisieren aus Aceton 3,4,5-Trimethoxybenzoylreserpsäureäthylester
vom F.
= 218 bis
220'C.
Beispiel 14 Man fügt
1,6 Gewichtsteile
p-Toluolsulfonylchlorid zu einer Lösung von
0,75 Gewichtsteilen Reserpsäuremethylester
in
7,5 Volumteilen Pyridin, läßt die Reaktionsmischung
31/, Tage im
Dunkeln bei Raumtemperatur stehen und fügt ungefähr
30 Volumteile Wasser
unter Kühlen zu. Man extrahiert das gebildete
Öl mit
15 Volumteilen
Chloroform, wäscht die Lösung mit
10 Volumteilen 50/,iger Natriumhydroxydlösung,
dann dreimal mit
10 Volumteilen Wasser, trocknet und entfernt das Chloroform
im Vakuum. Der zurückbleibende p-Toluolsulfonylreserpsäuremethylester kristallisiert
nach dem Zufügen einer kleinen Menge Benzol und schmilzt nach dem Umkristallisieren
aus Äthanol bei 221 bis 222'C.
| C"H3,0,N2S |
| Berechnet ... C 63,36, H 6,38, N 4,93,
S 5,64 0/,; |
| gefunden .... C 63,68, H 6,13, N 4,72,
S 5,56 0/,« |
Beispiel
15
Zu einer Lösung von
0,8 Gewichtsteilen Reserpsäuremethylester
und
10 Volumteilen trockenem Pyridin gibt man bei
10 bis
15'C im Laufe von 20 Minuten unter Rühren und äußerem Kühlen
1,1 Gewichtsteile
3,4,5-Trimethoxyzimtsäurecblorid in kleinen Anteilen zu. Die Reaktion wird in Stickstoffatmosphäre
durchgeführt. Nach 65stündigem Stehenlassen der Mischung bei Raumtemperatur entfernt
man das Pyridin bei
50 bis
60'C
unter vermindertem Druck und chromatographiert
den erhaltenen braunen Rückstand nach dem Lösen in
18 Volumteilen Benzol
über
30 Gewichtsteilen Aluminiumoxyd (Wirksamkeit 2 bis
3). Die mit
Benzol-Aceton-Mischungen erhaltenen Eluate ergeben beim Kristallisieren aus Benzol
3,4,5-Trimethoxycinnamoylreserpsäuremethvlester, der nach dem Umkristallisieren
aus Methanol bei 2ä2 bis 234'C schmilzt.
| Car- H42 () 9 N2 |
| Berechnet ... C 66,23, H 6,67, N 4,41 |
| gefunden .... C 66,15, H 6,76, N 4,63 |
In einem Mineralöl (#,Nujol,#) aufgeschlämmt, zeigt er im Infrarotteil des Spektrums
folgende Absorptionsbanden:
1130, 1141,
1152, 1173, 1266, 1276, 1507,
1587,
1633, 1712, 1732, 3385 cm
- 1,
Beispiel
16
Zu
0,8 Gewichtsteilen Reserpsäuremethylester und
1 Gewichtsteil 3,4,5-Trimethoxyzimtsäurechlorid
fügt man
10 Volumteile trockenes destilliertes Pyridin, rührt und kühlt die
Mischung, bis eine nahezu vollständige hellbernsteinfarbene Lösung erhalten wird,
dann fügt man weitere
5 Volumteile Pyridin zu, kühlt die Mischung auf
5' C und erhält nach
15 Minuten eine kristalline Fällung. Dann werden
5 Volumteile Benzol zugegeben, und die Reaktionsmischung wird bei
5' C 65 Stunden stehengelassen. Die erhaltene Lösung wird im Vakuum zu einem
viskosen Sirup eingedampft, dann zur vollständigen Entfernung des Pyridins mit wenig
Toluol versetzt und wieder zur Trockne verdampft. Den erhaltenen bernsteinfarbenen
festen Schaum extrahiert man mit Äther und nimmt den in Äther unlöslichen Teil in
Methylenchlorid auf. Die Methylenchloridlösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet, im Vakuum zur Trockne eingedampft und wie in den früheren Beispielen
über
35 Gewichtsteilen Aluminiumoxyd chromatographiert. Die Benzol-Aceton-
und die ein wenig Methanol enthaltenden Acetoneluate geben beim Kristallisieren
aus Benzol 3,4,5-Trimetüoxycinnamoylreserpsäuremethylester.
-
An Stelle des verwendeten 3,4,5-Trimethoxyzimtsäurecblorids lassen
sich auch andere Halogenide, z. B. 3,4,5-Trimethoxyzimtsäurebromid oder das entsprechende
Anhydrid, verwenden. Auch andere Trialkoxyzimtsäurehalogenide und -anhydride kann
man in gleicher Weise zum Verestern benutzen.
-
Das in den Beispielen 15 und 16 als Ausgangsstoff verwendete
3,4,5-Trimethoxyzimtsäurechlorid kann man aus4Gewicbtsteilen 3,4,5-Trimethoxyzimtsä-ure,
F. =125,5 bis 127' C, mit 6 Volumteilen friscb destilliertem Thionylchlorid
unter wasserfreien Bedingungen herstellen. Es bildet nach zweimaligem Umkristallisieren
aus Hexan-Äther breite gelbe Prismen vom F. = 95 bis 96' C.
-
Zur Herstellung von Trimethoxyzimtsäurebromid verwendet man an Stelle
des Thionylchlorids das entsprechende Bromid. Beispiel 17
1 Gewichtsteil
Reserpsäuremethylester wird in 25 Volumteilen Pyridin gelöst, die Lösung
auf 20' C
abgekühlt und mit 1,2 Volumteilen destilliertem Metbansulfonylchlorid
in 5 Volumteilen Pyridin versetzt. Dann läßt man die Mischung 3 Tage
bei 5' C und dann bei Raumtemperatur über Nacht stehen, zersetzt die Mischung
mit Eis, macht mit 2 n-Natronlauge alkalisch und extrabiert sie mehrere Male mit
Chloroform. Die vereinigten Extrakte wäscht man mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat,
dampft das Chloroform im Vakuum ab und kristallisiert den erhaltenen Methansulfonylreserpsäuremethylester
aus Äthanol um; F.= 235
bis 237' C unter Zersetzung. Beispiel
18
Eine Lösung von 0,5 Gewichtsteilen Reserpsäuremethylester und
1,5 Gewichtsteilen Benzoylchlorid in 15Volumteilen Pyridin läßt man 15Tage
bei Raumtemperatur stehen, verdünnt sie dann mit ungefähr 25 Gewichtsteilen
Eis, dampft die Lösung zur Trockne ein und nimmt den Rückstand in 50Volumteilen
Chloroform auf. Man wäscht die erhaltene Lösung dreimal mit je 55 Volumteilen
211/,iger Salzsäure, dreimal mit je 50 Volumteilen 20"iger Kaliumhydroxydlösung
und endlich mit 50 Volumteilen Wasser. Die Chloroformlösung wird über Natriumsulfat
getrocknet, dann zur Trockne verdampft, der Rückstand in 18 Volumteilen Benzol
aufgenommen und über 10 Gewichtsteilen Aluminiumoxyd chromatographiert. Man
wäscht die Säule mit Benzol, einer Mischung Benzol-Aceton im Verhältnis
9: 1, einer Mischung aus Benzol-Aceton im Verhältnis 6: 4 und Aceton
aus und erhält aus dem Benzol-Aceton-Eluat im Verhältnis 6: 4 0,024 Gewichtsteile
Benzoylreserpsäuremethylester,
der nach dem Umkriställisieren aus Aceton bei 227 bis 230' C schmilzt.
-
In gleicher Weise kann der Reserpsäureäthylester mit Veratroylchlorid,
Anisoylchlorid, 2-Furoylchlorid, Nikotinoylchlorid, Cinnamoylchlorid, 3,4,5-Trimethoxycinnamoylchlorid,
Phenylacetylchlorid, 3,4-Dichlorbenzoylchlorid, Isocaproylchlorid und p-Toluolsulfonylcl-Aorid
in den entsprechenden Veratroylreserpsäureäthylester, Anisoylreserpsäureäthylester,
2-Furoylreserpsäureäthylester, Nzikotinoylreserpsäureäthylester, Cinnamoylreserpsäureäthylester,
3,4,5-Trimethoxycinnamoylreserpsäureäthylester, Phenylacet#lreserpsäureäthylester,
3,4-Dichlorbenzoylreserpsäureäthylester, Isocaproylreserpsäureäthylester bzw. p-Toluolsulfonylreserpsäureäthylester
übergeführt werden.
-
Zur Veresterung von Reserpsäurealkylestern lassen sich auch andere
Säuren in freier Form, als Anhydride oder als Halogenide, verwenden, z. B. aliphatische
Säuren, wie Propionsäure, Cblorpropionsäure, Buttersäure, Bernsteinsäure, Methyläthylessigsäure,
Methyläthylglykolsäure, Stearinsäure, Chloressigsäure, Aminoalkansäureanhydride
und Chloride, araliphatische Säuren, wie Mandelsäure, Tropansäure, Alkoxyzimtsäuren,
z. B. Mono- und Dimethoxyzüntsäure, aromatische Säuren, wie o-Methoxybenzoesäure,
p-Methylbenzoesäure, 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure, Piperonylsäure, Salicylsäure,
p-Oxybenzoesäure, 3,4-Dioxybenzoesäure, Orsellinsäure, 2,3,4-Trioxybenzoesäure,
4-Oxy-3-metho-xy- und 4-Methoxy-3-oxybenzoesäure, Syringasäure, 4-Chlorbenzoesäure,
p-.xLitrobenzoesäure, p-Aminobenzoesäure, Phthalsäureanhydride und ihre Chloride,
polycyclische Säuren, z. B. 1- und 2-Naphthoesäureanhydride und ihre Chloride,
heterocyclische Säuren, z. B. Thienylcarbonsäure, Picolinsäure, Isonikotinsäure,
Chinolincarbonsäureanhydride und ihre Chloride und Sulfonsäuren, z. B. Sulfanilsäureanhydride
und ihre Chloride. Beispiel 19
a) 0,267 Gewichtsteile Reserpsäure werden
in 25 Volumteilen Methanol, das 2 Tropfen Wasser enthält, aufgeschlämmt und
mit 30 Volumteilen einer Lösung von 0,57 Gewichtsteilen Diazomethan
in Äther versetzt. Man läßt die Reaktionsmischung 24 Stunden bei Raumtemperatur
stehen, dampft das überschüssige Diazomethan und einen Teil des Äthers bei gleichzeitigem
Einleiten von Stickstoff ab und dickt die Lösung im Vakuum zu einem gelben
Öl ein. Beim Stehen kristallisiert der entstandene Reserpsäuremethylester,
den man aus Methanol umkristallisiert.
-
b) 0,5 Gewichtsteile Reserpsäuremethylester werden in einer
Lösung von 5 Volumteilen Methyljodid in 20 Volumteilen Aceton gelöst und
18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Die erhaltene Mischung wird
zur Trockne eingedampft, Aceton zugegeben und wieder verdampft und das entstandene
gelbe Pulver mit Aceton gewaschen. Das erhaltene Reserpsäuremethylestermethiodid
ist schwach hygroskopisch und schmilzt bei 205 bis 215' C unter Zersetzung.
-
Beispiel 20 Man gibt 300 Volumteile einer Lösung von
0,5 Gewichtsteilen Diazoäthan in Äther in kleinen Anteilen zu einer Aufschlämmung
von 0,2 Gewichtsteilen Reserpsäure in 10 Volurnteilen Methanol, destilliert
nach ungefähr 16stündigem Stehen bei Raumtemperatur den Äther und das Diazomethan
unter Stickstoff ab und engt die methanolische Lösung sehr stark ein. Man fügt dann
Äther zu, filtriert die Mischung und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein.
Der erhaltene glasartige Rückstand ist Reserpsäureäthylester.
-
Beispiel 21 Eine Lösung von ungefähr 1,2 Gewichtsteilen Diazoäthan
in 230 Volumteilen Äther wird zu einer Lösung von 4 Gewicbtsteilen Reserpsäurehydroclilorid
in 75 Volumteilen Äthanol gegeben und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen.
Dann treibt man das überschüssige Diazomethan aus der Lösung, indem man Stickstoffgas
durchperlen läßt, und engt die Lösung im Vakuum zu einem Sirup ein. Dann werden
ungefähr 100 Volumteile Essigsäureätliylester zugegeben, die Mischung wird
etwas erwärmt und von wenig ungelöstem Harz abfiltriert. Nach dem Abdampfen des
Essigsäureätbylesters erhält man den halbkristallinen Reserpsäureäthylester, der
nach dem Umkristallisieren aus Aceton bei 220 bis 225' C schmilzt.
-
Auf ähnliche Weise können weitere Ester der Reserpsäure, z. B. der
Propyl- und Butylester, mit den entsprechenden Diazoalkanen hergestellt werden.
Ferner lassen sich an Stelle der Diazoalkane die entsprechenden Alkobole in Gegenwart
saurer Katalysatoren, wie Salzsäure, zur Veresterung der Reserpsäure verwenden,
wobei die Veresterungsmittel in äquivalenter Menge oder im Überschuß angewendet
werden können. Beispiel 22 1 Gewichtsteil Reserpsäureniethylester und
1,9 Gewichtsteile Carbäthoxysyringoylchlorid werden in 20 Volumteilen wasserfreiem
Pyridin gelöst und 3 Tage bei 5' C stehengelassen. Man fügt ein gleiches
Volumen Eis zu und dampft die Mischung im Vakuum bei 50' C
zur Trockne ein.
Den Rückstand nimmt man in 50 Volumteilen Chloroform auf, wäscbt ihn dreimal
nüt 50 Volumteilen 20/,iger Natronlauge, dann zweimal mit 50 Volumteilen
Wasser, trocknet ihn über Natriumsultat und dampft ihn zur Trockne ein. Den Rückstand
chromatographiert man nach dem Lösen in 15 Volumteilen Benzol über
10 Gewichtsteilen Aluminiumoxyd (Wirksamkeit 2 bis 3 nach Brockmann),
wäscht die Säule mit Benzol, dann mit einer Mischung aus Benzol-Aceton im Verhältnis
9: 1, dann 8: 2, dann 6: 4 und endlich mit Aceton. Aus dem
Benzol-Aceton-Eluat im Verhältnis 9: 1 erhält man den k-ristallinen (0'-Carbäthoxysyringoyl)-reserpsäuremethylester
vom F. = 175 bis 178' C nach dem Umkristallisieren aus Aceton.
-
0,34 Gewichtsteile dieses Esters werden in 0,1 Gewichtsteil
3 n-alkoholischem Ammoniak gelöst. Die Lösung wird 3 Tage bei
5' C stehengelassen, dann im Vakuum zur Trockne eingedampft und der feste
Rückstand aus wenig wasserfreiem Äthanol umkristallisiert. Man erhält 0,12 Gewicbtsteile
Syringoylreserpsäuremethylester vom F. = 190 bis 192' C. Zur Bestimmung
der Struktur der erhaltenen Verbindungen löst man 0,03 Gewichtsteile dieses
Esters in Methanol und läßt die Lösung mit einem Überschuß Diazomethan bei Raumtemperatur
über Nacht stehen. Man dampft das Lösungsmittel ein und kristallisiert das erhaltene
Reserpin aus Aceton um. Es besitzt den gleichen Schmelzpunkt, 264 bis
265' C, und die gleiche Infrarotabsorptionskurve wie das auf andere Weise
erhaltene Reserpin.