CH334151A

CH334151A - Verfahren zur Herstellung organischer Verbindungen

Info

Publication number: CH334151A
Authority: CH
Inventors: Schlittler Emil Dr Prof; B Macphillamy Harold; Ferdinand Huebner Charles; R Ulshafer Paul
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1953-05-08
Filing date: 1954-05-03
Publication date: 1958-11-15

Description

Verfahren zur Herstellung organischer Verbindungen l: s ist durch unsere Untersuchungen be kannt, dass sich aus Rauwolfia serpentina Benth. ein Alkaloid mit sedativer Wirkung in reiner Form gewinnen lässt, das Reserpin be nannt wurde (Experientia, Vol. VIII, Seite 338 [195291). Reserpin zeigt auch eine aus geprägte blutdrucksenkende Wirkung und besitzt als hypotensives Mittel grosse thera peutische Bedeutung.

Es lässt sich aus Pflan zenmaterial der Rauwoliiaarten isolieren, wie z. B. nach dem am Schluss des Beispiels 1 an gegebenen Verfahren. Über die Konstitution des Reserpins ist bis jetzt nichts bekannt geworden.

Es wurde gefunden, dass man unerwarte- terweise durch Behandlung von Reserpin mit stärkeren alkalisch verseifenden Mitteln zu einer neuen Carbonsäure gelangen kann, die den Namen Reserpsäure tragen soll.

Reserp- säure besitzt, wie sieh aus unsern Unter suchungen ergeben hat, neben der freien Carboxylgruppe eine freie Hydroxylgruppe und kann durch folgende Formel repräsen tiert werden
EMI0001.0026
worin Res den im Reserpin an die veresterte Hydroxyl- und Carboxylgruppe gebundenen, zweiwertigen organischen Rest bedeutet;

wei- ter zeigten unsere Untersuchungen, dass sich Reserpsäure durch Überführung der Carboxyl- gruppe in eine Carbomethoxy gruppe und der Hydroxylgruppe in eine 3,4,5-.Trimethoxy-ben- zoyloxygruppe in Reserpin zurückverwandeln lässt, so dass diesem die Konstitution
EMI0001.0045
zuzuschreiben ist.

Die Erfindung betrifft insbesondere die Herstellung derjenigen Ester, in denen die Carboxvlgruppe mit Allkanolen, vorzugsweise niederen, wie Äthanol, Propanol, Butanol,' vor allem Methanol, verestert und die Hydroxyl- gruppe durch eine Carbon- oder Sulfonsäure verestert ist.

Bevorzugte Säuren sind Carbon- säuren der aliphatischen, alicyclischen, arali- phatischen, heterocycl.ischen oder aromatischen Reihe, vor allem Benzoesäuren, deren Phenyl- reste durch verätherte Oxy-, insbesondere nie dere Alkoxygruppen, oder Halogenatome sub stituiert sind, in erster Linie Methoxybenzoe- säuren, wie 3,

4-Dimethoxy-benzoesäure, 4- Methoxy-benzoesäure, besonders aber 3,4,5- Trimethoxy-benzoesäure. Weitere Säuren die ser Art sind vorab Zimtsäuren, -wie Zimt säure, in erster Linie Trialkoxyzimtsäuren, vorzugsweise 3,4,5-Trimethoxy-zimtsäiire, oder aber Dichlorbenzoesäuren, Phenylessigsäüre, Furancarbonsäuren,wie Fiuan-2-carbonsäure, Pyridinearbonsäuren, wie Pyridin-3-carbon- säure,

niedere Fettsäuren, z. B. Essigsäure oder Isocapronsäure. Besonders wertvoll sind Ester der Reserpsäure der Formel
EMI0002.0012
worin R einen niedrigen Alkylrest, vor allem Methyl, darstellt. Diester der Reserpsäure, mit Ausnahme des Reserpins, sowie deren Salze und quaternären Ammoniumverbindun- gen sind neu.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Diester der Reserpsäure weisen wie das Reserpin wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf und können als Heilmittel dienen. So zeigen z.

B. folgende Verbindungen eine hypotensive Wirkung : Der Veratrumsäur eester des Reserp- säuremethylesters, der Anissäureester des Re serpsäuremethylesters, der Furan-2-carbon- säureester des Reserpsäuremethylesters, der Nicotinsäur eester des Reserpsäuremethylesters, der Zimtsäureester des Peserpsäuremethyl- esters,

der 3,4,5-Trimethoxy-zimtsäureester des Reserpsäuremethylesters, der Essigsäureester des Reserpsäuremethylesters, der 3,4,5-Tri- methoxy-benzoesäiireester des Reserpsäure- äthylesters.

Das erfindungsgemässe. Verfahren zur Her stellung der Diester der Reserpsäure oder deren Salzen ist dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ester der Reserpsäure mit freier Hydroxylgruppe durch V eresterung der Hydroxylgruppe in einen Reserpsäureester mit veresterter Hydroxyl- und Carboxyl- gruppe überführt.

Zur Ver esterimg mit der gewünschten Säure setzt. man die Ester mit freier Hydroxylgruppe vorteilhaft finit reak tionsfähigen, funktionellen Säurederivaten, insbesondere mit Halogeniden, wie z. B. dem Chlorid, oder Anhydriden -um. Die Reaktion wird zweckmässig in Anwesenheit von Ver- dünnungsmitteln und/oder Kondensations mitteln durchgeführt.

Bei Verwendung von Säurehalogeniden arbeitet. man vorteilhaft in wasserfreien Lösungsmitteln in Gegenwart säurebindender Mittel, wie Alkali- oder Erd- alkaiicarbonaten oder starken organischen Basen, wie tertiären Aminen. So verwendet man z. B. Säurehalogenide in Pyridin als Lösungsmittel.

Je nach der Arbeitsweise erhält man die Diester der Reserpsäure in freier Form oder als Salze. Da die Reserpsäureester eine basi sche Gruppe aufweisen, können sie Salze mit Säuren bilden. So lassen sich die erhaltenen Reserpsäureester beispielsweise durch Behan deln mit anorganischen oder organischen Säu ren, wie Halogenwasserstoffsäuren, Schwefel säure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Oxc- äthansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Essig säure, Weinsäure, Zitronensäure, in ihre Salze mit Säuren überführen.

Aus den Salzen kön nen die Reserpsäureester wieder in freier Form gewonnen werden.

Die Ausgangsstoffe können aueh in Form der genannten Salze verwendet werden.

In den nachfolgenden Beispielen besteht zwischen Gewichtsteil und Vohmiteil die glei che Beziehung wie zwischen Gramm und Ku bikzentimeter. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1 Man gibt langsam unter Kühlen 2 Volum- teile einer Lösung von 0,26 Gewichtsteilen 3,4,5-Trimethoxy-benzoylchlorid in Pyridin zu einer Lösung von 0,1 Gewichtsteilen Me- thylreserpat in 2 Volumteilen troclkenem Pyri- din, lässt die Reaktionsmischung während 66 Stunden bei Raumtemperatur stehen, fügt dann langsam 20 Volumteile Wasser zu und dampft die Lösung im Vakuum bei 40 zur Trockne ein.

Der Rückstand wird in Chloro form aufgenommen und mit Wasser, 1 % wäss- riger Natronlauge und erneut mit Wasser gewaschen. Nach dem Troeknen wird das Lösungsmittel im Vakuum bei 40 entfernt. Der erhaltene Rückstand schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Aceton bei 246-266 (Zens.). Eine Mischung dieser Substanz mit Reserpin schmilzt bei 263-265 , auch sein IR-Spektrum stimmt mit dem von Reserpin überein.

Das im vorliegenden Beispiel ver wendete Methylreserpat kann nach folgender 3 ethode erhalten werden 1. Gewichtsteil Reserpin wird mit 40 Vo- lumteilen n-methanolischer Kalilauge in Stick stoffatmosphäre während 1-11/2 Stunden un ter Rückfluss gekocht.

Dann kühlt man die Lösung, stellt sie mit 1. :1 Salzsäure (6n-Salz- säure) auf ein p;1 von 1-2 ein und ent fernt das entstandene Kaiiumchlorid durch Filtrieren, worauf man das Filtrat beinahe zur Trockne eindampft. Der Rückstand wird zweimal mit 25 Volumteilen Äther angerührt und dann teilweise in 25 Volurnteilen Metha nol gelöst. Man dampft beinahe zur Trockne ein und zieht den Rückstand erneut mit 2mal 25 Volumteilen Äther aus.

Dann löst man in 50 Vohimteilen Methanol, stellt den pH-Wert dureh Zugabe von n-methanoliseherKalilauge auf ungefähr 6 ein und dampft beinahe zur Trockne ein. Auf Zugabe von 50 Volumteilen Chloroform löst sich der grösste Anteil des Rückstandes. Nach dein Abfiltrieren vom ent standenen Kaliumchlorid dampft man den Chloroformextrakt ein.

Der Rückstand bildet rohe Reserpsäure, welche durch Zusatz von Methanol und Wärmen auf dem Wasserbad kristallisiert. Äther wird dann tropfenweise zur Vervollständigung der Kristallisation zu gegeben, worauf die Kristalle abfiltriert und mit Äther gewaschen werden. Die so in Form ihres Hydrochlorids erhaltene Reserpsäure schmilzt bei 255-258 .

Zu einer Suspension von 1,2 Gewichts teilen Reserpsäurehydrochlorid in 50 Volum- teilen eines Gemisches von1:1 Äther-Metha- nol gibt man einen Lberschuss ätherischer Diazomethanlösung, dabei geht der grösste Teil des ungelösten Materials in Lösung. Nach 18stündigem Stehen bei Raumtemperatur de stilliert man das überschüssige Diazomethan ab, filtriert und dampft die entstandene Lö sung im Vakuum bei einer unterhalb 40 lie genden Temperatur zur Trockne ein.

Das so erhaltene kristalline Methylreserpat schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol- Äther bei 2-40-242 .

Beispiel 2 Man lässt eine Lösung von 0,5 Gewichts teilen Methylreserpat und 1-,5 Gewichtsteilen 3,4,5-Trimethoxy-benzoylchlorid in 15 Volum- teilen Pyridin während 4 Tagen bei Raum temperatur stehen und verdünnt dann mit un gefähr 35 Gewichtsteilen. Eis. Die entstandene Mischung wird filtriert und das Filtrat im Vakuum unter Stickstoff auf dem Wasserbad bei 50 trocken gedampft.

Man löst den festen Rückstand in 50 Volumteilen Chloroform, wäscht die Lösung 3mal mit 50 V olumteilen einer 2 % igen Kaliumhydroxydlösung, dann mit 50 Volumteilen einer 2%igen Salzsäure- lösung und endlich mit 50 V olumteilen Was ser,

trocknet über Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein. Das bernsteinfarbene, glas artige Produkt wird in 10 Volumteilen Ben zol gelöst und an eine Kolonne von 10 Ge wichtsteilen Aluminiumoxyd (Brockmann- Aktivität 2-3) adsorbiert. Man wäscht mit je ungefähr 50 Volumteilen Benzol, Benzol- Aceton (9:11, Benzol-Aceton (6:4) und Aceton aus und dampft die Eluate ein.

Aus dem Benzolel-uat erhält man ein teerähnliches Produkt, während die andern -Eluate nach Zufügen von wenigen Tropfen Methanol Re- serpin ergeben.

Beispiel .3 Man lässt eine Lösung von 0,5 Gewichts teilen Methylreserpat und 1,5 Gewichtsteilen Veratroylchlorid in 15 Volumteilen Pyridin während 5 Tagen bei Zimmertemperatur ste hen, verdünnt mit ungefähr 25 Gewichtsteilen. Eis, dampft die Lösung im Vakuum. unter Stickstoff bei 50 zur Trockne ein und löst den glasartigen, festen Rückstand in 50 Vo- iumteilen Chloroform.

Die so erhaltene Lö- sung wird 3mal mit 50 Volümteilen 2 % iger Salzsäure,

dann 3mal mit 50 Volumteilen 2%iger Kaliumhydroxydlösung und einmal mit 50 Volumteilen 2%iger Salzsäure und endlich mit 50 Vohmiteilen Wasser gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft.

Das zurückbleibende bernsteinfarbene, glasähnliche Material löst man in 10 Volumteilen Benzol und ehromato- graphiert über 10 Gewichtsteilen Aluminium oxyd (Brockmann-Aktivität 2-3). Man eluiert mit je ungefähr- 50 Volumteilen Benzol, Ben- zol-Aceton (9:1), Benzol-Aceton (6 :4) und 100 Volumteilen Aceton, und dampft die Eluate zur Trockne ein.

Das Benzolelitat er gibt ein teerähnliches Produkt, während die andern Eluate nach Anrühren mit wenigen Tropfen Methanol, Methylreserpat-veratrat, das nach Umkristallisieren aus Aceton bei 230-233 schmilzt, ergeben.

C32H38081#2 Ber.: C66,4 0/0, H6,6 %; N4,881/0 Gef.:

066,04%, 1 16,5514, N 4,881/o Beispiel 4 Eine Lösung von 1 Gewichtsteil Methyl- reserpat und 3 Gewiehtsteilen Anisoy lchlorid in 30 Volumteilen Pyridin wird nach 4tägigem Stehen bei Raumtemperatur mit ungefähr 50 Gewichtsteilen Eis verdünnt,

entstandenes Anissäureanhydrid abfiltriert und das Filtrat im Vakuum in Stickstoffatmosphäre bei 50 zur Trockne eingedampft. Man löst das erhal tene bernsteinfarbene Produkt in 50 Volum- teilen Chloroform, wäscht die erhaltene Lö- sung zuerst 3mal mit 100 Volumteilen 2 % iger wässriger Salzsäure,

dann 3mal mit 100 Vo- lumteilen einer y@#ässrigen 2%igen Kalium- hydroxydlösung, einmal mit1,00 Volumteilen 2o/oiger Salzsäure und endlich mit 100 Volum- teilen Wasser, trocknet die Chloroformlösung über Natriumsulfat und dampft sie zur Trockne ein.

Der Rückstand wird in 10 Vo- lumteiJen Benzol gelöst und über einer Säule von 15 Gewichtsteilen Aluminiumoxyd (Wirk samkeit 2r-3 nach Broekmann) chromatogra- phiert. Man wäscht die Kolonne mit je un gefähr 100 Volumteilen Benzol, einer Mi schung von Benzol und Aceton(9:1.), einer Mischung von Benzol und Aceton (6:4) und 200 V olumteilen Aceton aus und dampft die erhaltenen Fraktionen ein. Das aus der Ben- zolfraktion stammende teerähnliche Produkt wird weggeworfen.

Aus den andern Frak tionen erhält man Methy lreser pat-anisat, das nach dein -CTmkristallisieren aus Aceton bei 231,5-233,5 schmilzt.

C31I-I3607N2.- Ber.: C 67,8 0/.o, 1-1 6,6 %, N 5,100/1o Cref.:

C 67,9411/o, H 6,49'/o, N 5,08"/o Beispiel 5 Man lässt während zwei Tagen eine Lösung von 5 f_4ezvichtsteilen Metbylreserpat und 4,6 Volumteilen 2-Furoylclilorid in 100 Vo1Lim- teilen wasserfreiem Py r idin bei 5 stehen,

ent fernt dann den Hauptanteil des Pyridins im Vakuum und schüttelt den Rückstand mit 200 Volumteilen Essigsäureätliylester und 40 Vo- luinteilen einer 5 % igen Natriumhydroxyd- lösun.g. Die Essigesterphase wird mit 40 Vo- lumteilen 5 o/0iger wässriger Salzsäure geschüt telt, worauf Methylreserpat-2-furoat-hydro-,

chlorid auszukristallisieren beginnt. Man fil triert nach etwa einer halben Stunde ab und kristallisiert das erhaltene Hydrochlorid aus Wasser um. F. = 258-2600. u Der Ester wird als freie Base erhalten, wenn man das Hydrochlorid in. 20 Volumtei- len einer warmen W asser-Aceton-Mischung (1 :9) löst und die erhaltene Lösung mit wässrigem Ammoniak alkalisch stellt.

Auf Zu satz von Wasser fällt das Methylreserpat-2- furoat aus, das nach LTinkristallisieren aus Aceton-Wasser bei 240-242 schmilzt. Die Verbindung kristallisiert mit 1/2 Molekül Was ser.

C2aH32N207 - 1/2H20: Ber.: C 65,0 %, 1-16,38%, N 5,4 % Gef.:

C 65,0201'o, H 6,361/o, N 5,53% Beispiel 6 Man lässt eine Lösung von 5 Gewichtsteilen Methylreserpat und 5 Volumteilen Nicotinoyl- chlorid in 100 Volumteilen wasserfreiem Pyri- din 2 Tage lang bei 5 stehen, entfernt den Hauptanteil.

des Lösungsmittels im Vakuum und behandelt den Rückstand mit 200 Voluin- teilen Essigsäu.reäthylester und 40 Volumtei- len einer 5 % igen wässrigen Natriumhydroxyd- lösung. Die Essigesterlösung schüttelt man mit 40 Volumteilen 5 % iger wässriger Salz- <RTI

ID="0005.0018"> säure aus, stellt die wässrige Lösung mit Am moniak alkalisch und filtriert das ausgefallene Vethirlreserpat-nicotinat ab. Es wird aus Aceton-Wasser umkristallisiert und schmilzt dann bei 255-256 (Zers.). C29H33N 306 Ber.: C 67,1 0/0, H 6,4 %, N 8,1 0/0 Gef.:

01 67,170/0, H 6,230/0, N 8,020/0 Beispiel Eine Lösung von 5 Gewichtsteilen Methyl- reserpat in 100 Volumteilen wasserfreiem Py- ridin wird bei Zimmertemperatur mit 6 CTe- wielitsteilen Zimtsäurechlorid 2 Tage lang gesehüttelt,

der grösste Teil des Pyridins im Vakuum entfernt und der Rückstand mit 200 Volumteilen Essigester und 40 Volumteilen einer 5 0/ a igen wässrigen N atriumhydroxyd- lösung behandelt.

1VIan trennt die wässrige Phase ab, schüttelt die erhaltene Essigester- lösung zur Entfernung des restlichen Pyridins mit 40 Volumteilen 5 % iger Sa.lzsäurelösung,

wäscht' mit. 40 Volumteilen einer 5 % igen N a- triumhydroxydlösung, dampft zur Trockne ein und löst den Rückstand in 50 Volumteilen Aeeton. Mit 8 n-äthanoliseher Salzsäure stellt man die Lösung auf ein pI.I von 3 ein,

fällt mit 200 Volumteilen Äther das rohe Metl1vl- reserpat-einnamat-hydrochlorid aus, filtriert, wäselit mit. Aceton, löst in 20 Volumteilen einer warmen Wasser-Aceton-Mischung (1 : 9 ) Lind stellt mit wässrigem Ammoniak alkalisch. Auf Zusatz von Wasser kristallisiert die freie Esterbase aus, die nach dem jimkristallisieren aus Aceton-Wasser bei 240--243 schmilzt (Zers.) .

C 3 _1-1.36N206: Ber.: C 70,6 %, N 5,2 %, H 6,6 % Gef.:

C 70,53%, N 5,13%, H 6,58% Beispiel 8 Man lässt eine Lösung von 0,4 Gewichts teilen Methylreserpat und 0,5 Gewichtsteilen Phenylessigsäu.rechlorid in 10 Volumteilen Pyridin 6 Tage lang bei Raumtemperatur ste hen, gibt 25 Gewichtsteile Eis zu und filtriert das ausgefallene Phenylessigsäureanhydrid ab.

Das Filtrat dampft man unter Stickstoff auf dem Wasserbad bei 50 zur Trockne ein, löst den Rückstand in 50 Volumteilen Chloroform und wäscht die Chloroformlösung 3mal. mit je 50 Volumteilen 2 % iger Salzsäure, 3mal mit 50 Volumteilen einer 2%igen Kalium- hydroxydlösung,

dann einmal mit 50 Volum- teilen 2 % iger Salzsäure und endlich einmal finit 50 Volumteilen Wasser.

Nach dein Trock nen über Natriumsulfat dampft man die Chloroformlösung zur Trockne ein, löst den Rückstand in 10 Volumteilen Benzol und chromatographiert über 10 Gewichtsteilen Aluminiumoxyd (Wirksamkeit 2-3 nach Brockmann). Die Kolonne wird dann succes- sive mit je 50 Volumteilen Benzol, einer Mi- sehung Benzol-Aceton (9.1), einer Mischung Benzol-Aceton (6:

4) und reinem Aceton eluiert. Ans den letzten 2 Eluaten erhält man Methylreserpat-phenyla.cetat, das nach Be handeln. mit Aceton bei 235-239 schmilzt. Beispiel 9 Eine Lösung von 0,5 Gewichtsteilen Me- thylreserpat und 2,0 Volumteilen 3,4-Diehlor- benzoylchlorid in 15 Vohunteilen Pyridin wird bei Raumtemperatur 4 Tage lang stehen gelassen. Nach Zufügen von 25 Gewichtstei len his dampft man die Lösung im Vakuum in.

Stickstoffatmosphäre auf einem Wasserbad bei 50 zur Trockne ein, löst den Rückstand in 50 Volumteilen Chloroform und wäscht die Chloroformlösung 3mal mit 50 Volumteilen 2 % iger Salzsäure, 3mal mit 50 Volumteilen einer 2 0/0 igen Kaliumhydroxydlösung,

dann mit. 50 Volumteilen 2%iger Salzsäure und endlich mit 50 Volumteilen Wasser. Man trocknet über Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein, löst den Rückstand in 15 Volum- teilen Benzol und chromatographiert die er haltene Lösung über 10 Gewichtsteilen Alu miniumhydroxyd.

(Wirksamkeit 2-3 nach Brocknann). Die Kolonne wird mit je 50 Volumteilen Benzol, einer Mischung von Ben- zol-Aceton (9einer Mischung Benzol- Aceton (6:4) und Aceton eluiert. Aus den drei letzten Eluaten erhält man Methvlreser- pat-3,4-diclilor-benzoat, das nach Behandeln mit Aceton bei 239-243 schmilzt.

Beispiel 10 Man lässt eine Lösung von 0,4 Gewichts teilen Methylreserpat und 0,5 Volumteilen Isocaproylchlorid in 10 Volumteilen Pyridin 6 Tage bei Raumtemperatur stehen, gibt dann 25 Gewichtsteile Eis zu und dampft im Va kuum unter Stickstoff auf einem Wasserbad bei 50 zur Trockne ein.

Den Rückstand löst man in 50- Volumteilen Chloroform . und wäscht die erhaltene Lösung 3mal mit 50 Volumteilen 2%iger Salzsäure, 3mal mit 50 Volumteileri 2% iger Kaliumhydroxydlösung,

einmal mit 50 Volumteilen 2%iger Salzsäure und einmal mit 50 Volumteilen Wasser. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat dampft man die Lösung zur Trockne ein und chro- matographiert den. in 20 Volumteilen Benzol aufgenommenen Rückstand, wie im vorher gehenden Beispiel angegeben.

Aus den beiden letzten Fraktionen erhält man kristallines Me- thylreserpat-isocaproat, vom F. = 224-226 (aus Aceton.).

Beispiel 11 Eine Suspension von 0,9 Gewichtsteilen Methylreserpat in 10 Volumteilen Essigsäure anhydrid werden auf dem Dampfbad eine Stunde lang erhitzt und über Nacht bei Raum temperatur stehengelassen. Man filtriert die entstandenen Kristalle ab, engt das Filtrat im Vakuum auf einen Drittel. seines Volumens ein und sammelt erneut die entstandenen Kri stalle auf einem Filter.

Nach dem Umkristalli- sieren aus Aceton schmilzt das so, erhaltene iVlethylreserpat-acetat bei2877-2900. C25H321N206Ber.: C 65,7 "/o, N 6,14%, H 7,05 % Gef.:

C 65,650/0, 1\T 6,210/0, H 7,040/0 Beispiel 12 Man kocht eine Lösung von 0,25 Gewichts teilen Äthylreserpat und 3 Tropfen konz. Schwefelsäure in 5 Volumteilen.Essigsäure- anhydrid während 5 Minuten und lässt die Reaktionsmischung langsam auf Raumtempe ratur abkühlen.

Dann verdünnt man die Lö sung mit 40 Volumteilen Äther und filtriert das ausgefallene gelbe Pulver ab, das mit 25 Volumteilen einer 5 % igen wässrigen Natrium- carbonatlösung ängeteigt und mit 30 Volum- teilen Chloroform extrahiert wird. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird das Lö sungsmittel im Vakuum verdampft und das erhaltene Äthylreserpat-acetat mit Aceton be handelt.

F. = 245-250 .

Das im vorliegenden Beispiel verwendete Äthylreserpat kann wie folgt erhalten wer den: Eine Lösung von ungefähr 1,2 Gewichts teilen Diazoäthan in 230 Volumteilen Äther werden zu einer Lösung von 4 Gewichtsteilen Reserpsäilrehydrochlorid in 75 Volumteilen Äthanol zugegeben und über Nacht bei Raum temperatur stehengelassen. Dann treibt man das überschüssige Diazoäthan aus der Lösung, indem man Stickstoffgas durchperlen lässt und engt die Lösung im Vakuum zu einem Sirup ein.

Ungefähr 100 Volumteile Essig- säureäthylester werden dann zugegeben, die Mischung etwas erwärmt und von wenig un gelöstem Harz abfiltriert. Abdampfen des Essigsäureäthylesters ergibt semikristallines Äthylreserpat, das nach Umkristallisieren aus Aceton bei 220-225 schmilzt.

Beispiel 13 Man lässt eine Lösung von 0,5 Gewichts teilen Äthylreserpat und 1,5 Gewichtsteilen 3,4,5-Trimethoxy-benzoylehlorid in 15 Volum- teilen Pyridin '4 Tage bei Raumtemperatur stehen, fügt 25 Gewichtsteile Eis zu, filtriert das ausgefallene Trimethoxybenzoesäurean- hYdrid ab und dampft das Filtrat im Vakuum unter Stickstoff auf dem Wasserbad bei 50 ein. Der Rückstand wird, wie in Beispiel 9 beschrieben, mit Chloroform behandelt und chromatographiert. Aus dem mit der Mi schung Benzol -Aceton.

(6 : 4) erhaltenen Eluat gewinnt man nach Eindampfen und Behan- dein mit Aeeton Äthylreserpat-3,4,5-t.rimeth- oxy-benzoat vom F. --- 218-2.20 Beispiel 14 Man fügt 1;

6 (Tewichtsteile p-Toluolsulfo- nyielilorid zu einer Lösung von 0,75 Gewichts teilen Methylreserpat in 7,5 Volumteilen Pyri- din, lässt die Reaktionsmischung 3i/2 Tage im Dunkeln bei Raumtemperatur stehen und fügt ungefähr 30 Volumteile Wasser unter Kühlen zu.

Man extraliiert das gebildete öl mit 15 Volumteilen Chloroform, wäscht die Lösung mit 10 Volumteilen 5%iger Natriumhydroxyd- lösung, dann 3mal mit 10 Volumteilen Nasser,

trocknet und entfernt das Lösungsmittel im Valium. Das zurückbleibende Methylreserpat- p-toluolsulfonat kristallisiert naeh Zufügen einer kleinen Menge Benzol und schmilzt nach 1?mkristallisieren aus Äthanol bei 221-222 .

@o14ac@T2C@S sser.: C 63,36 /o, 1-16,38 %-, IN 4,93%, S 5,64% Clef.: C 63,68 %, H 6,1.3 %, N 4,72;

0/a, S 5,56 0/0 Beispiel 15 Zu einer Lösung von 0,8 Gewichtsteilen Methylreserpatund 10 Volumteilen trockenem Pyridin bei 10-15 gibt man im Laufe von 20 Minuten unter Rühren und äusserem Küh len 1,1 Gewichtsteile 3,4,5-Trimethoxy-zimt- sä,urechlorid in kleinen Anteilen zu. Die Re aktion wird in Stickstoffatmosphäre durchge führt.

Nach 65stündigem Stehenlassen bei Raumtemperatur entfernt man das Pyridin bei 50-60 unter vermindertem Druck und ehromatographiert den erhaltenen, braunen Rückstand über 30 (lewichtsteilen Aluminium oxyd (Wirksamkeit29-3), Die mit Benzöl- Aceton-Mischiingen erhaltenen Eluate ergeben beim Kristallisieren aus Benzol MethSTlreser- pat-3,4,5-trimetliox"/--einnamat, das nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 232-234 schmilzt.

C35H4209N2 Ber. : C 66,23 %, 116,67 0/0; N 4,41% Gef.: C 66;

15%, H 6,76%, N 4,630/0 Aufgeschwemmt in einem Mineralöl (Niijol) zeigt es im IR-Teil des Spektrums charakteri stische Absorptionsbanden bei den folgenden in reziproken Zentimetern angegebenen Fre quenzen: 1l30, l141., 1152, 1173, l266, 1276, 1507, 1587, 1633, 1712, l732, 3385.

Beispiel 16 Zu 0,8 Gewichtsteilen Methylreserpat und 1 Gewichtsteil 3,4,5-Trimethoxy-zimtsäurechlo- rid fügt man 1.0 Volümteile trockenes destil liertes Pyridin zu, rührt die Mischung und kühlt, bis eine nahezu vollständige hellbern steinfarbene Lösung erhalten wird, dann .fügt man weitere 5 Volumteile Pyr idin zu,

kühlt die Misehiing auf 5 und erhält nach 15 Minu ten ein kristallines Pr äzipitat. 5 Volumteile Benzol werden zugegeben und die Reaktions mischung bei 5 65 Stunden stehengelassen. Die erhaltene Lösung wird im Vakuum zu einem viskosen Sirup eingedampft, dann zur vollständigen Entfernung des Pyridins wenig Toluol zugegeben und wieder verdampft. Den erhaltenen bernsteinfarbenen festen Schaum extrahiert man mit Äther und. nimmt den ätherunlöslichen Teil in Methylenchlorid auf.

Die erhaltene Lösung wird in Wasser gewa schen, über Natriumsulfat getrocknet, im Va kunin zur Trockne eingedampft und wie in den früheren Beispielen über 35 Gewichts teilen Aluminiumoxyd chromatographiert. Die Benzol-Aceton- und die ein wenig Methanol enthaltenden Acetoneluate geben beim Kri stallisieren aus Benzol Methylreserpat-3,4,5- trimethoxv-cinnamat.

a Anstelle des verwendeten 3,4,5-Trimethoxy- zimtsäurechlorids lassen sich auch andere Ha logenide, z. B. 3,4,5-Trimethoxy-zimtsäiiTebro- mid, oder das entsprechende Anh3Tdrid ver wenden. Auch andere Trialkoxv-zimtsäur@e- halogenide und -anhydride kann man in ana loger Weise verestern.

Das in den Beispielen 15 und 16 als Aus gangsmaterial verwendete 3,4,5-Trimethoxy- zimtsäurechlorid kann auf folgende Weise er halten werden 4 Gewichtsteile 3,4,5-Trimethoxy-zimtsäure, F. = 125,5-127 , werden 35 Minuten lang mit 6 Volumteilen frisch destilliertem Thio- nylchlorid unter wasserfreien Bedingungen unter Rückfllmss gekocht.

Man entfernt dann das überschüssige Thionylchlorid im Vakuum, gibt zweimal wenig trockenes Benzol zum Rückstand und -dampft erneut zur Trockne ein. Das so erhaltene 3,4,5-Trimethoxy-zimt- säurechlorid wird nach zweimaligem. Umkri- stallisieren aus Hexan-Äther in breiten gelben Prismen erhalten. F. = 95-96 .

Zur Herstellung von Trimethoxy-zimt- säurebromid verwendet man anstelle des Thio- nylchlorids das entsprechende Bromid. Beispiel 17 1 Gewichtsteil Methylr eserpat wird in 25 Volumteilen Pyridin gelöst, auf 20 abgekühlt und 7,

2 Volumteile destilliertes Methansuilfo- nylehlorid in 5 Volumteilen Pyridin zugegeben. Dann lässt man die Mischung 3 Tage lang bei 5 und dann bei Raumtemperatur über Nacht ste hen., zersetzt die Mischung mit Eis, stellt finit 2n- Natronlauge alkalisch und extrahiert mehrere Male mit Chloroform.

Die gesammelten Ex trakte wäscht man mit Wasser, trocknet sie über Natriiuns-Lmlfat, dampft das Lösungsmit tel im Vakuum ab und behandelt das so er haltene Methylreserpat-mesylat mit Äthanol. F. = 235-237 (Zens.).

.Beispiel 18 Eine Lösung von 0,5 Gewichtsteilen Me- thylreserpat und 1,5 Gewichtsteilen Benzoyl- chlorid in 0,015 Volumteilen Py-ridin lässt man 15 Tage lang bei Raiuntemperatiu stehen, ver dünnt dann mit ungefähr 25 Gewichtsteilen Eis,

dampft die Lösung zur Trockne ein und nimmt den Rückstand in 50 Volumteilen Chlo2oform auf. Man wäscht die erhaltene Lösung 3mal mit j e 25 Volumteilen 2 % iger Salzsäure, 3mal mit je 50 Volumteilen 2o/oiger Kaliiunhydroxydlösilng und endlich mit 50 Volumteilen Wasser.

Die Chloroformlösung wird über Natriumsulfat getrocknet, dann zur Trockne verdampft, der Rückstand in Benzol aiügenonnnien und über 10 Gewichtsteilen Aluminiumoxyd chromatographiert. Man wäscht mit Benzol, einer Mischung Benzol- Aceton (9: 1), einer Mischung Benzol-Aceton (6 :4) und Aceton aus und erhält aus dein Benzol-Aceton-(6:

4)-Eluat 0,02=I Gewichts teile Methylreserpat-benzogt, das nach dem Umkristallisieren aus Aceton bei 227-230 schmilzt.

Auf analoge Weise können weitere Ester von Alliylreserpaten hergestellt werden, so z. B. durch Umsetzung von Äthylreserpat mit Veratroylchlorid, Anisoylchlorid, 2-Furoyl- chlorid, Nicotinylehlorid, Cinnamoylchlorid, 3,4,5-Trimethoxy-cinnainoylchlorid, Phenyl- acetylchlorid, 3,4-Dichlor-benzoylchlorid,

Iso- eaproylchlorid und p-Toluolsuilfonylchlorid. Man erhält so die entsprechenden Äthylreser- pat-ester, nämlich Äthylreserpat-veratrat, Äthylreserpat-anisat, Äthylreserpat-2-furoat, Äthylreserpat-nicotinat, Äthylreserpat-cinii- amat, Ätliylreserpat-3,4,5-trimethoxy-cinnamat, Äthylreserpat-phenylacetat,

Äthylreserpat-3,4- dichlor-benzoat, Äthylreserpat-isocaproat und Äthylreserpat-p-toluolsulfonat.

Zur Veresterung voll Alkyl-reserpaten las sen sich auch andere Säuren in freier Form als Anhydride oder als Halogenide verwen den, so z.

B. aliphatische Säuren, wie Propion- säure, Chlorpropionsäure, Buttersäure, Bern steinsäure, 1Vlethylätby lessigsäure, Methyl- iithyIglykolsäuire, Stearinsäure, Chloressig säure, Aminoalkan.säureanhydride und Chlo ride, araliphatische Säuren wie Mandelsäure, Tropasäure, Alkoxy-zimtsäuren, z.

B. Mono- und Dimethoxyzimtsäure, aromatische Säuren, wie o-1VTethoxy-benzoesäure, p-1Tethyl-benzoe- säuue, 3,4,5-Triäthoxp-benzoesäure, Piperonyl- säure, Salicy lsäure, p-Ox-##-benzoesäure, 3,4-Di- oxybenzoesäure, Orsellinsäure, 2,3,4-Trioxy- benzoesäure,

4-Ox,y-3-methoxy-und 4-1VIethoxy- 3-oxybenzoesäure, Syringasäure, 4-Chlor-ben- zoesäure, p-Nitro-benzoesäure, p-Amino-benzoe- säur e. Phthalsäur eanhydride und ihre Chlo ride, polycyclische Säuren, z. B. 1- und 2- hTaphthoesäure-anhydride und ihre Chloride, beterocyclische Säuren, z.

B. Thienylcarbon- säure, Picolinsäure, Isonicotinsäure, Chinolin- earbonsäure-anhydride und ihre Chloride und Stilfonsäuren, z. B. Silfanilsäure-anhydride und ihre Chloride.

Beispiel 19 1. Gewichtsteil Methylreserpat und 1,9 Ge wichtsteile Carbäthoxysyringylchlorid werden in 0,02 Gewichtsteilen wasserfreiem Pyridin gelöst und 3 Tage lang bei 5 stehengelassen. Man fügt ein gleiches Volumen Eis zu und dampft die Mischung im V akuum zur Trockne ein.

Den Rückstand nimmt man in 0,05 Ge- -#=,"iehtsteilen Chloroform auf, wäscht ihn 3mal mit 0,05 Gewichtsteilen 2 % iger Natronlauge, dann 2mal mit 0,05 Gewichtsteilen Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein.

Den Rückstand chromatogra- phiert man über 10 Gewichtsteilen Aluminium oxyd (Wirksamkeit 2-3), eluiert mit Benzol, je einer Mischung von Benzol-Aceton im Ver hältnis 9 :1, dann 8 :2, dann 6 : 4 und end- lieh finit Aceton. Aus dem Benzol-Aceton- (9 :1)-Eluat erhält man kristallines Methyl- reserpat-carbäthoxysyringat vom F. - 175 bis 178 (aus Aceton).

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Reserp- säureestern oder deren Salzen, dadurch ge kennzeichnet, dass man einen Reserpsäure- ester mit freier Hydroxylgruppe durch Ver- esterung derselben in einen Reserpsäureester mit veresterter Hydroxyl- und Carboxyl- gruppe überführt. LTNTTERAN SPRUCH Verfahren nach.

Patentanspruch da durch. gekennzeichnet, dass man auf einen Reserpsäureester mit freier Hydroxylgruppe ein Säurehalogenid oder -anhydrid einwirken lässt.