DE1175686B

DE1175686B - Verfahren zur Herstellung von racemischen und optisch aktiven AEthern von 18-Hydroxy-3ª‰, 20ª‡-yohimban-16-carbonsaeureestern

Info

Publication number: DE1175686B
Application number: DEC22000A
Authority: DE
Inventors: Michael Mullen Robison; Robert Armistead Lucas
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1959-07-29
Filing date: 1960-07-20
Publication date: 1964-08-13

Description

Verfahren zur Herstellung von racemischen und optisch aktiven Äthern von 18-Hydroxy-3ß,20a-yohimban-16-carbonsäureestern Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von racemischen und optisch aktiven Äthern von 18-Hydroxy-3f,20a-yohimban-16-carbonsäureestern der allgemeinen Formel worin R1, R2 und R3 niedere Alkylgruppen, R4 und Rä, Wasserstoffatome oder niedere Alkoxygruppen und R6 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeuten, sowie von deren N-Oxyden und den Salzen dieser Verbindungen mit Säuren, ausgenommen racemischer und optisch aktiver 18-O-Methyl-reserpsäuremethylester und dessen Salze.
Salze der neuen Verbindungen, einschließlich jene der N-Oxyde, sind vornehmlich therapeutisch anwendbare Salze mit Säuren, speziell solche mit anorganischen Säuren, z. B. Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefel- oder Phosphorsäuren, oder mit organischen Säuren, wie Essig-, Propion-, Glykol-, Milch-, Brenztrauben-, Oxal-, Malon-, Bernstein-, Malein-, Fumar-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Citracon-, Hydroxymalein- oder Dihydroxymaleinsäure, oder Benzoe-, Phenylessig-, 4-Amino-benzoe-, 4-Hydroxy-benzoe-, Anthranil-, Zimt-, Mandel-, Salicyl-, 4-Aminosalicyl-, 2-Phenoxy-benzoe- oder 2-Acetoxy-benzoesäure, oder Methansulfon-, Äthansulfon-, 2-Hydroxyäthansulfon- oder p-Toluolsulfonsäure. Hiervon können Mono- oder Polysalze gebildet werden.
Da mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome am Aufbau der neuen Verbindungen beteiligt sind, können letztere als Racemate oder als optische Antipoden erhalten werden. Besonders wertvolle Verbindungen sind solche der allgemeinen Formel 11 worin R1 und R3 für niedere Alkylgruppen, wie Methyl-, Äthyl-, n- oder i-Propyl-, n-Butyl- oder sek.-Butylgruppen, stehen und RX eine niedere Alkoxygruppe, speziell die Methoxy-, aber auch die Äthoxy-, n- oder i-Propoxy- oder n-Butoxygruppe bedeutet, wobei sich RX besonders in einer der Stellungen 10 oder 11 befindet, und die Salze dieser Verbindungen, ausgenommen racemischer und optisch aktiver 18-O-Methylreserpsäure-methylester und dessen Salze. Diese Verbindungen sind dabei vorzugsweise in der Form desjenigen Antipoden, der dem linksdrehenden Reserpsäuremethylester entspricht.
Die neuen Verbindungen zeigen sogar sedative Wirkung bzw. Tranquillizereigenschaften als auch hypotensive Wirkung. Sie zeichnen sich besonders dadurch aus, daß sie, im Gegensatz zu den natürlichen Alkaloiden mit ihrer langsam einsetzenden und oft unerwünscht lang anhaltenden pharmakologischen Wirkung, ihre Wirkung wesentlich früher und über einen gut begrenzten Zeitraum entfalten, d. h., die Medikation wird dadurch leichter kontrollierbar. Auch sind die therapeutisch anwendbaren Salze der neuen Verbindungen mit Mineralsäuren, wie Salzsäure, relativ gut wasserlöslich und sind dadurch von außerordentlicher Bedeutung für die Herstellung wäßriger Injektionslösungen oder oral applizierbarer Präparationen, wie Elixieren.
Die neuen Verbindungen können daher als Medikamente in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden. Sie können z. B. entweder als Sedativa bzw. Tranquillizer zur Behandlung von Hyperaktivität, Spannungs- und Aufregungszuständen oder als Antihypertensiva zur Behandlung von erhöhtem Blutdruck, z. B. beniger oder maligner Hypertension, renaler Hypertension oder Schwangerschaftshypertension, z. B. Schwangerschaftstoxämie, verwendet werden. Die neuen Verbindungen können auch als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer, wertvoller Verbindungen dienen.
Daß sich die neuen 18-Äther in ihrer pharmakologischen Wirkung signifikant von dem die 18-Ester repräsentierenden Reserpin unterscheiden. geht aus den folgenden Versuchsergebnissen deutlich hervor: 1 mg kg von Verbindungen der Formel verursacht bei Hunden m Minuten nach der intravenösen Verabreichung eine n-stündige Sedation ohne signifikante Nebenwirkungen

R;; Ra IZ i m (Minuten) I n (Stunden)

C_,]-1,5 OCHs H 20 I 8

n-C-,Hg OCH:3 i H 15 5

CHg j H OCH:3 30 8

N-Oxyd 1 I

CH3 I OCHs I H 60 24

Nach intravenöser Verabreichung von 0,3 mg/kg Reserpin setzt bei Hunden die Sedation erst 4 Stunden später ein und dauert ungefähr 48 Stunden an. Als Nebenwirkung kann eine Hypotension von ungefähr 40 mm Hg und etwas Diarrhöe beobachtet werden. Eine Dosiserhöhung auf 1 mglkg verlängert nur die Wirkungsdauer, verkürzt aber die Zeitspanne zwischen Applikation und Wirkungseintritt nicht. Hingegen ist eine 1-mg/kg-Dosis Reserpin für Hunde, möglicherweise auf Grund des durch die folgende schwere Diarrhöe verursachten Flüssigkeitsverlustes. vielfach tödlich.
Die neuen Verbindungen werden dadurch erhalten, daß man in an sich bekannter Weise entweder a) eine Verbindung der allgemeinen Formel deren N-Oxyd oder ein Salz dieser Verbindungen mit einer Diazovcrbindung der allgemeinen Formel N.2 - Rt', worin R,' den um ein Wasserstoffatom verminderten Rest R, bedeutet, verestert oder b) ein quaternäres Salz der allgemeinen Formel worin R einen gegebenenfalls substituierten niederen Alkyl- oder Alkenylrest und A- ein Anion bedeutet, pyrolytisch dequaternieiert oder c) ein quaternäres Salz der allgemeinen Formel IV, worin R eine verätherte Hvdr-- --methylgruppe, eine Halogenmethylgruppe oder eine niedermolekulare Carbalkoxygruppe darstellt, mit einer Säure behandelt oder d) auf ein quaternäres Salz der allgemeinen Formel IV, worin R eine Aralkoxymethyl-. Arylmethyl- oder I-Aryläthylgruppe oder eine verätherte Mercaptomethylgruppe bedeutet, katalytisch erregten Wasserstoff einwirken läßt oder e) eine Verbindung der allgemeinen Formel oder oder deren Salz in saurem Medium mit naszierendem Wasserstoff hydriert oder f) eine Verbindung der allgemeinen Formel deren N-Oxyd oder ein Salz dieser Verbindungen durch Behandlung mit Säuren epimerisiert oder g) eine Verbindung der allgemeinen Formel worin Ri" einen von R, verschiedenen niederen Alkylrest bedeutet, deren N-Oxyd oder ein Salz dieser Verbindungen in Gegenwart eines Umesterungskatalysators mit einem Alkohol der allgemeinen Formel Ri - OH umestert, wobei die unter a) bis g) angeführten Ausgangsstoffe in racemischer oder optisch aktiver Form vorliegen können, und gegebenenfalls anschließend ein erhaltenes tertiäres Amin zum N-Oxyd oxydiert oder ein erhaltenes N-Oxyd zum tertiären Amin reduziert und/oder ein erhaltenes Racemat in die optischen Antipoden spaltet und/oder eine erhaltene Base mit einer Säure in ein Salz oder ein erhaltenes Salz mit einem basischen Mittel in die freie Base überführt.
Die Veresterung der der allgemeinen Formel III entsprechenden 16-Carbonsäuren, ihrer N-Oxyde oder Salze gemäß der Verfahrensweise a) erfolgt durch Umsetzung dieser Säuren, zweckmäßig in Gegenwart von geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmitteln, z. B. Athern, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, niederen Alkanolen, wie Methanol oder Äthanol, oder halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie Chloroform oder Methylenchlorid, mit niederen Diazoalkanen, wie Diazomethan, Diazoäthan, n- oder i-Diazopropan oder -butan.
Die Diazoverbindungen gelangen zweckmäßig gelöst in einem inerten Lösungsmittel, z. B. einem Äther, wie Diäthyläther, zur Anwendung, oder sie werden aus ihrer Lösung in die Lösung des Ausgangsmaterials überdestilliert. Nach beendigter Reaktion wird der überschuß an Diazokomponente zerstört, beispielsweise durch Zusatz einer Carbonsäure, wie Essig- oder Benzoesäure.
Die als Ausgangsstoffe herangezogenen Säuren der allgemeinen Formel III, ihre N-Oxyde und Salze können z. B. durch Verätherung von 18-Hydroxy-3ß,20a-yohimban-16-carbonsäureestern bzw. deren N-Oxyden oder den Salzen dieser Verbindungen mittels Diazoverbindungen der allgemeinen Formel N2 - R3', worin R3' den um ein Wasserstoffatom verminderten Rest R3 bedeutet, in Gegenwart starker anorganischer Lewis-Säuren und nachfolgender Hydrolyse oder Hydrogenolyse der erhaltenen Verbindungen gewonnen werden, selbstverständlich mit der Maßgabe, daß man jeweils von einem Ester ausgeht, der nicht mit dem herzustellenden Endprodukt identisch ist.
Bei der Verfahrensweise b) geht man von Verbindungen der Formel IV aus, worin R einen gegebenenfalls substituierten niederen Alkyl- oder Alkenylrest darstellt.
Ein ursubstituierter niederer Alkyl- oder Alkenylrest R ist beispielsweise einen Methyl-, Äthyl-, n- oder iso-Propyl-, n-Butyl-, Allyl-, Methallyl-oder Butenyl-(2)-rest. Als Substituenten dieser Reste können beispielsweise folgende Gruppen angeführt werden: verätherte Hydroxyl- oder Mercaptogruppen, z. B. niedere Alkoxy oder Alkylmercaptogruppen, wie eine Methoxy-, Athoxy- oder n-Propoxygruppe bzw. eine Methyl- oder Athylmercaptogruppe, Halogenatome, wie Chlor- oder Bromatome, niedere Carbalkoxyreste, wie der Carbomethoxy oder Carbäthoxyrest, Aryloxy oder Arylmercaptogruppen, z. B. mono- oder bicyclische Aryloxy- oder Arylmercaptoreste, wie Phenoxy- oder Phenylmercaptogruppen, oder niedere Aralkoxy- bzw. niedere Aralkylmercaptoreste, wie die Benzyloxy-, Diphenylmethoxy-, Benzylmereapto- oder Diphenylmethylmercaptogruppe, wobei die Arylreste noch beispielsweise durch niedere Alkylreste, wie die Methyl-oder Äthylgruppe, niedere Alkoxygruppen, wie Methoxy- oder Athoxygruppe, Halogenatome, wie das Fluor-, Chlor- oder Bromatom, Nitro- oder Aminogruppen, z. B. niedere Dialkylaminogruppen, wie die Dimethylaminogruppe. substituiert sein können. Der die genannten Substituenten mit dem quaternären Stickstoffatom verbindende Kohlenwasserstoffrest stellt vornehmlich eine niedereAlkylengruppe, wie die Methylen-, 1,1- oder 1,2-Äthylen-oder 1,1-Propylengruppe, dar.
Weitere Kohlenwasserstoffreste R sind beispielsweise noch niedere Aralkyl- oder -alkenylgruppen, worin Aryl für mono- oder bicyclische Arylreste, wie den Phenyl- oder 1- oder 2-Naphthylrest, steht und der Alkylrest 1 bis 4, der Alkenylrest 3 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, wobei die Arylreste noch weitere KernsubstitueRten enthalten können.
Das Anion A- in der allgemeinen Formel IV steht vornehmlich für das einer starken anorganischen Säure, z. B. einer Mineralsäure, wie Salzsäure, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Fluoborsäure, oder einer starken, organischen Säure, vornehmlich einer organischen Sulfonsäure, wie p-Toluolsulfonsäure.
Die Verfahrensweise b) wird vornehmlich unter vermindertem Druck und gegebenenfalls in einem hochsiedenden Lösungsmittel und,ioder unter einem Inertgas, z. B. Stickstoff, durchgeführt.
Die Verfahrensweise c) wird durch Behandlung von quaternären Verbindungen der allgemeinen Formel IV, worin R eine verätherte Hydroxymethylgruppe, eine Halogenmethylgruppe oder eine niedermolekulare Carbalkoxygruppe darstellt, mit verdünnten anorganischen Säuren, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, durchgeführt.
Bei der Verfahrensweise d) läßt man auf die quaternären Verbindungen der allgemeinen Formel IV, in denen R eine Arylmethyl-, I-Aryläthyl-oder Aralkoxymethylgruppe darstellt, Wasserstoff in Gegenwart eines ein Metall der VIII. Gruppe des Periodischen Systems, z. B. Nickel oder Palladium, enthaltenden Katalysators einwirken. Verätherte Mercaptomethyl-, wie niedere Alkylmercaptomethyl- oder Arylmercaptomethyl- oder Aralkylmercaptomethylgruppen können beispielsweise durch Einwirkung von Wasserstoff in Gegenwart eines hierfür geeigneten Katalysators, wie Raney-Nickel oder Palladiummohr, abgespalten werden.
Die bei den Verfahrensweisen b), c) und d) als Ausgangsstoffe herangezogenen quaternären Verbindungen erhält man beispielsweise aus den entsprechenden 18-Hydroxy-3ß,20a-yohimban-16-carbonsäureestern oder deren Salzen durch Einwirkung eines reaktionsfähig veresterten Alkohols der allgemeinen Formel R - OH, worin R die vorerwähnte Bedeutung hat. Die erhaltenen quaternären 18-Hydroxy- 3 ß, 20 a- yohimban - 16 - carbonsäureestersalze werden dann beispielsweise durch Einwirkung einer Diazoverbindung in Gegenwart einer starken, anorganischen Lewis-Säure oder Fluoborsäure in die in 18-Stellung verätherten Verbindungen übergeführt. Die Verätherung kann aber auch gleichzeitig mit der Quaternisierung erfolgen, wobei man Verbindungen, erhält, in denen die Substituenten R und R.s gleich sind.
In den bei der Verfahrensweise e) als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel V ist das Anion A- vornehmlich das einer starken, anorganischen Säure, z. B. einer Halogenwasserstoffsäure, wie Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, einer Phosphorsäure, z. B. einer Halogenphosphorsäure, wie Chlorphosphorsäure, oder von Perchlorsäure oder das einer organischen Säure, wie Essigsäure.
Die Verfahrensweise e) wird vorzugsweise mit Zink in Gegenwart von wäßriger Perchlorsäure und; oder einer anderen Säure, z. B. Essigsäure, durchgeführt, da hierbei die Reduktion rasch vor sich geht und der Kontakt des Ausgangsstoffes bzw. Endproduktes mit dem sauren Medium auf ein Minimum gehalten werden kann. Auch organische Verdünnungsmittel, z. B. Äther, wie Tetrahydrofuran oder p-Dioxan, oder niedere Alkanone. wie Aceton, können zusätzlich verwendet werden, gegebenenfalls zusammen mit Wasser. Die Reduktion kann bei Raumtemperatur durchgeführt werden, falls notwendig auch unter Kühlung oder bei erhöhter Temperatur. Das Reaktionsprodukt wird dann beispielsweise durch Neutralisation des gegebenenfalls eingeengten Reaktionsgemisches mit einem alkalischen Mittel, z. B. Ammoniak, und Extraktion mit einem Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, isoliert.
Die als Ausgangsstoffe herangezogenen 3,4- oder 3,14-Dehydroverbindungen können nach bekannten Methoden halb- oder totalsynthetisch erhalten werden.
Bei der Verfahrensweise f) erfolgt die Epimerisierung von Verbindungen der allgemeinen Formel VII, deren N-Oxyden oder Salzen durch Behandlung mit einer Säure, z. B. e«ner organischen Carbonsäure, vorzugsweise einer aliphatischen Carbonsäure, z. B. einer niederen Alkancarbonsäure, wie Essig oder Propionsäure, speziell Eisessig, oder einer organischen Sulfonsäure, z. B. einer aromatischen Sulfonsäure, wie p-Toluolsulfonsäure, oder einer niederen Alkansulfonsäure, wie Methansulfonsäure, oder starken Mineralsäure, z. B. Halogenwasserstoffsäuren, wie Salzsäure, oder Mischungen von Säuren, z. B. Arylsulfonsäuren, mit aliphatischen Carbonsäuren, wie p-Toluolsulfonsäure, in Eisessig. Die Reaktion kann in An- oder Abwesenheit von zusätzlichen Verdünnungsmitteln durchgeführt werden. p-Toluolsulfonsäure kann z. B. in Gegenwart einer organischen Base, wie Collidin, angewendet werden, wogegen Salzsäure vornehmlich in wasserfreien niederen Alkanolen, wie Methanol oder Äthanol, zum Einsatz gelangt. Die Epimerisierung kann bei Raumtemperatur, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, und/oder unter Druck und; oder in einer Stickstoffatmosphäre durchgeführt werden.
Maximale Ausbeuten werden bei dieser Umlagerung dadurch erzielt, daß man durch Entfernung des erwünschten Produktes aus dem Reaktionsgemisch das Gleichgewicht möglichst nach der Seite vollständigen Reaktionsablaufes hin verschiebt. Die Trennung des Reaktionsproduktes vom Ausgangsmaterial kann nach Berücksichtigung ihrer relativen Löslichkeit und Wahl geeigneter Lösungsmittel ermöglicht werden. So kann das Reaktionsprodukt oder ein Salz davon vom Ausgangsprodukt entweder durch fraktionierte Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel oder durch Adsorption an geeignetes Material, wie Aluminiumoxyd oder Papier, und darauffblgende fraktionierte Elution getrennt werden, worauf das verbleibende Ausgangsmaterial wieder der UmIagerungsreaktion zugeführt werden kann.
Die als Ausgangsstoffe herangezogenen, in I8-Stellung verätherten 18-Hydroxy-3a,20a-yohimban-16-carbonsäureester der allgemeinen Formel VII können aus den entsprechenden vorerwähnten 3-Dehydroverbindungen durch katalytische Hydrierung oder durch Einwirkung eines Dileichtmetallhydrids oder eines Leichtmetallamalgams in neutralem oder alkalischem Milieu oder durch Verätherung von 18-Hydroxy-3a,20a-yohimban-16-carbonsäureestem, deren N-Oxyden oder Salzen dieser Verbindungen erhalten werden. Die Verätherung erfolgt, wie bereits für analoge Verbindungen angeführt wurde, beispielsweise durch Behandlung mit einem niederen Diazoalkan, wie Diazomethan, -äthan oder -n-propan in Gegenwart einer starken anorganischen Lewis-Säure oder Fluoborsäure.
Bei der Verfahrensweise g) sind Umesterungskatalysatoren entweder saure oder basische Stoffe, z. B. anorganische Säuren, wie Wolframsäure, oder organische Säuren, wie Toluolsulfonsäure, vorzugsweise aber AIkalimetallalkoholate, wie Lithium-, Natrium- oder KaliumaIkoholate, Erdalkalimetall-, wie Strontium- oder Bariumalkoholate oder Aluminiumalkoholate, speziell solche der für die Umesterung eingesetzten Alkohole, oder Alkalimetalicyanide, wie Kaliumcyanid, oder starke quaternäre Ammoniumbasen, wie Benzyl-trimethylammoniumhydroxyd. Neben den als Reaktionskomponente verwendeten Alkoholen können noch andere inerte Lösungs- oder Verdünnungsmittel, z. B. aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, verwendet werden. Die Umesterung wird bei Raumtemperatur, falls notwendig bei erhöhter Temperatur, und/oder bei erhöhtem Druck und/oder unter einem Inertgas, z. B. Stickstoff, durchgeführt.
Das letztgenannte Verfahren ist besonders für die Herstellung solcher Endstoffe geeignet, die nach den übrigen Verfahren schwer zugänglich sind bzw. in schlechten Ausbeuten erhalten werden. Weiter kann man, ausgehend von dem nicht im Gegenstand vorliegender Erfindung enthaltenen 18-0-Methylreserpsäuremethylester, durch Umesterung andere 18-O-Methyl-reserpsäureester erhalten.
Gemäß den Verfahrenswerten a) bis g) erhaltene racemische Verbindungen können in die optischen Antipoden gespalten werden: Racemische freie Basen, beispielsweise gelöst in einem niederen Alkanol, wie Methanol, Athanol, n- oder iso-Propanol, oder einem halogenierten, niederen aliphatischen Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid oder Chloroform, setzt man mit einer optisch aktiven Säure um und trennt die erhaltenen Salze auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten in die Diastereomeren, aus denen die optischen Antipoden der Basen durch Einwirkung alkalischer Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind die d- und 1-Formen von Weinsäure, Di-o-toluylweinsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, 10-Camphersulfonsäure oder Chinasäure.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Amine der allgemeinen Formell oder ihre N-Oxyde und/oder ihre Salze. So können beispielsweise basische, neutrale, saure oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-, Sesqui- oder Polyhydrate davon erhalten werden. Die Salze der Amine oder - von deren N-Oxyden können in an sich bekannter Weise in die freien Basen übergeführt werden, z. B. durch Reaktion mit einem basischen Mittel, z. B. wäßrigem Ammoniak. Die Amine oder deren N-Oxyde anderseits lassen sich in Salze mit Säuren, z. B. durch Reaktion mit einer der eingangs erwähnten, anorganischen oder organischen, therapeutisch anwendbaren Säure, überführen, gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, z. B. eines Alkanols, wie Methanol, Athanol, n- oder i-Propanol, eines halogenierten, aliphatischen Kohlenwasserstoffes, wie Methyienchlorid oder Chloroform, oder in einer Mischung dieser, gegebenenfalls auch in Gegenwart von Wasser.
N-Oxyde der Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach an sich bekannten Methoden durch Einwirkung eines N-Oxydationsmittels auf die, vornehmlich in einer inerten Flüssigkeit, in Lösung befindlichen neuen Amine hergestellt werden. Als N-Oxydationsmittel können beispielsweise Wasserstoffsuperoxyd, Ozon, Perschwefelsäure oder speziell organische Persäuren, wie Peressig-, Perbenzoe-, Monoperphthal- oder p-Toluol-persulfonsäure, angeführt werden. Die für die Oxydation als Lösungs-oder Verdünnungsmittel zur Anwendung gelangenden inerten Flüssigkeiten sind beispielsweise halogenierte niedere Alkane, wie Chloroform, MethyIen- oder Athylenchlorid, oder niedere AIkanole, wie Methanol oder Äthanol. Für die N-Oxydation wird zweckmäßig sowohl jeder überschuß an Oxydationsmittel als auch erhöhte Temperatur vermieden, um anders geartete oxydative Veränderungen zu vermeiden.
Erhaltene N-Oxyde oder deren Salze können reduziert werden, beispielsweise durch Behandlung mit Wasserstoff in Gegenwart eines ein Metall der VIII. Gruppe des Periodischen Systems enthaltenden Katalysators, wie Raney-Nickel, Platinoxyd oder Palladiummohr, oder mit naszierendem Wasserstoff, wie er bei der Einwirkung eines Schwermetalls, z. B. Eisen, Zink oder Zinn, auf Säuren, z. B. Essigsäure, entsteht.
Alle als Ausgangsprodukte angeführten Yohimbanverbindungen der allgemeinen Formeln III bis VII sind neu, für die Verfahren zu ihrer Herstellung wird hier kein Schutz beansprucht.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. Beispiel 1 Eine Lösung von 0,5 g 18-O-Athyl-reserpsäure in einem Methanol-Methylenchlorid-Gemisch fügt man zu einer Lösung von Diazomethan, läßt das Reaktionsgemisch einige Zeit stehen, zerstört überschüssiges Diazomethan durch Zusatz von etwa Benzoesäure und engt ein. Der Rückstand wird sodann mit wenig Ammoniak versetzt, mit Methylenchlorid extrahiert und der nach dem Abdampfen des Extraktionsmittels erhaltene 18-O-Athyl-reserpsäuremethylester aus einer Mischung von Benzol--Cyclohexan kristallisiert; F.221 bis 222,5° (Zersetzung); Ausbeute: 0,49 g.
Zu einer Lösung von 1,5 g 18-O-Athyl-reserpsäuremethylester in 25 cm3 Aceton tropft man bei Raumtemperatur unter Rühren bis zum Umschlag von Kongorot konzentrierte Salzsäure. Die beim Kratzen der Gefäßwände sich abscheidenden Kristalle von 18-O-Athyl-reserpsäuremethylester-hydrochlorid filtriert man ab und wäscht mit kaltem Aceton nach, F.229 bis 231'.
In ähnlicher Weise erhält man das entsprechende Cyclohexylsulfonat, F.250° (Zersetzung); Succinal, F.238 bis 242° (Zersetzung); Fumarat, F.245 bis 248°; Citrat, F.145° (Zersetzung), und Maleat, F. 192 bis 194° (Zersetzung).
Der Ausgangsstoff' kann wie folgt erhalten werden a) Handelsübliche, etwa 50%ige wäßrige Fluoborsäure wird durch teilweises Abdampfen des Wassers unter vermindertem Druck zu einer ungefähr 14 n-Lösung konzentriert, wobei die Konzentration der Lösung durch Titration mit Standard-Natronlauge bestimmt wird. 1 cm3 dieser konzentrierten Fluoborsäure wird sodann mit 110 cm3 absolutem Äther und 30 cm3 Methylenchlorid zu einer ungefähr 0,1 n-Lösung verdünnt.
66 cm3 der so erhaltenen, ätherischen Fluoborsäurelösung fügt man unter Rühren zu einer auf -10 bis -15 ° abgekühlten Lösun # von 2,48 g Reserpsäureäthylester in 400 cm3 Methylenchlorid, wobei sich eine kleine Menge eines Niederschlages, wahrscheinlich ein Salz, abscheidet. Unter ständigem Rühren fügt man nun innerhalb 10 Minuten 113 cm-3 einer 0,212molaren Lösung von Diazoäthan in Methylenchlorid zu und hält die Temperatur auf -10°. Hierbei löst sich der vorerwähnte Niederschlag wieder auf. Nach Zusatz von 1 cm3 ätherischer Fluoborsäurelösung rührt man noch einige Minuten weiter und zerstört schließlich durch Zufügen von 2 cm3 Eisessig das überschüssige Diazoäthan.
Die erhaltene Reaktionslösung wäscht man zweimal mit 50joiger wäßriger Sodalösung und einmal mit gesättigter, wäßriger Kochsalzlösung. Nach dem Trocknen der organischen Phase über wasserfreiem Natriumsulfat dampft man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab, digeriert den braunen Rückstand in 50 bis 60 cm3 Benzol bei Raumtemperatur und filtriert. Der im Filtrat enthaltene 18-O-Athyl-reserpsäureäthylester kann wie folgt gereinigt werden Das erhaltene Filtrat chromatographiert man an ungefähr 40 g Aluminiumoxyd (neutral, Aktivität 1) und eluiert mit Benzol, das 0,20% Methanol enthält. Nach dem Einengen des Eluats im Vakuum erhält man einen gelben, öligen Rückstand, der, naeh dem Waschen mit kaltem Äther, aus Benzol-Cyclohexan 1 :3 und unter Verwendung von Aktivkohle zum Entfärben umkristallisiert wird.
1 g 18-O-Athyl-reserpsäureäthylester, gelöst in wäßrigem Äthanol, verseift man mit 0,5 g Natriumhydroxyd und dampft hierauf das Lösungsmittel ab. Den Rückstand digeriert man mit Salzsäure, reinigt in üblicher Weise und scheidet die erhaltene 18-O-Äthyl-reserpsäure durch Umsetzung des Hydrochlorids mit Ammoniak wieder ab.
b) 1 g Reserpsäurelakton wird mit Benzylalkohol in Gegenwart von Natriumbenzylat in den Reserpsäurebenzylester übergeführt und dieser durch Umsetzung mit Diazoäthan bei -10 bis -15 ° in Anwesenheit von ätherischer Fluoborsäurelösung wie oben zum 18-O-Äthyl-reserpsäurebenzylester veräthert. Aus diesem erhält man die erwünschte 18-O-Athyl-reserpsäure durch Einwirkung von Wasserstoff in Gegenwart von Palladium an Holzkohle. Beispiel 2 Eine Mischung von 0,5g 18-O-Methyl-reserpsäuremethylester, 50 cm3 n-Propanol und einigen Tropfen Benzyl-trimethylammoniumhydroxyd läßt man einige Zeit am Rückflußkühler sieden, engt ein und kristallisiert den erhaltenen 18-O-Methylreserpsäure-n-propylester aus einer Mischung von Benzol-Cyclohexan; [@x]ö5 = --93° (Chloroform); Ausbeute: 70%. Beispiel 3 Zu einer Mischung von 0,77g .13-Dehydro-18-O-äthyl-reserpsäuremethylester (worin sich die Doppelbindung wahrscheinlich in 3,14-Stellung befindet), 8 cm3 Tetrahydrofuran, 8 cm3 Aceton und 7,2 cm3 Wasser fügt man unter Rühren 0,8 cm3 70%ige Perchlorsäure und 0,7g Zinkstaub und rührt das unter einer Stickstoffatmosphäre gehaltene, zum Sieden erhitzte Reaktionsgemisch 15 Minuten weiter. Hierauf dampft man die Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab, löst den öligen Rückstand in 20 em3 eines 3 : 2-Aceton-Wasser-Gemisches, fügt wäßrigen Ammoniak zu und dampft das organische Lösungsmittel wieder ab. Der Rückstand wird sodann mit 25 cm3 Wasser versetzt, mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Den schaumigen Rückstand digeriert man mit etwa 20 cm3 Benzol bei Raumtemperatur, filtriert und chromatographiert das Filtrat an 20 g Aluminiumoxyd (neutral, Aktivität 11-111). Die Säule eluiert man mit 100 cm3 Benzol, gefolgt von 200 cm3 Methylenchlorid und 150 cm3 Methylenchlorid mit einem Gehalt von 0,50/0 Methanol. Die Methylenchloridfraktionen engt man ein und kristallisiert den Rückstand aus Benzol--Cyclohexan 1 :3. Der so erhaltene 18-O-Äthyl-reserpsäuremethylester ist mit dem nach Beispiel l erhaltenen Produkt identisch; Ausbeute: 0,4 g.
In analoger Weise kann auch das .13-Dehydro-18-O-äthyl-reserpsäuremethylester-perchlorat, worin sich die Doppelbindung in 3,4-Stellung befindet, reduziert werden.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden: 1,5g 3-Oxo-2,3-seco-reserpsäuremethylester werden mit Diazoäthan in Gegenwart der im Beispiel 1 beschriebenen Fluoborsäurelösung bei -10 bis -15° zum 18-O-Äthyl-3-oxo-2,3-seco-reserpsäuremethylester veräthert.
Eine Mischung von 1 g des erhaltenen, trockenen Äthers und 25 cm3 Phosphoroxychlorid läßt man 2 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre sieden, dampft hierauf überschüssiges Phosphoroxychlorid unter vermindertem Druck ab und nimmt den Rückstand in verdünnter Essigsäure auf. Die erhaltene Mischung alkalisiert man mit wäßrigem Ammoniak, extrahiert den gelben Niederschlag mit Methylenchlorid, trocknet den Extrakt über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft das Methylenchlorid ab. Der zurückbleibende .43 - Dehydro-18-O-äthyl-reserpsäuremethylester, worin sich die Doppelbindung wahrscheinlich in 3,14-Stellung befindet, kann ohne weitere Reinigung, wie oben angegeben, reduziert werden.
Zur Herstellung des Perchlorats löst man 0,036g 43-Dehydro-18-O-äthyl-reserpsäuremethylester in 10 cm3 500%igem wäßrigem Methanol, fügt einige Tropfen 35%ige Perchlorsäure zu, filtriert den Niederschlag ab und kristallisiert das erhaltene 43-Dehydro-18-O-äthyl-reserpsäuremethylester-perchlorat aus Äthanol.
Beispiel 4 Eine Lösung von 1,1 g 18-O-n-Butyl-3-iso-reserpsäuremethylester in 35 cm3 Eisessig wird unter Stickstoff 20 Stunden am Rückflußkühler erhitzt; hierauf engt man unter vermindertem Druck zu einem kleinen Volumen ein, fügt Wasser zu und extrahiert mit Chloroform. Die organische Phase wäscht man mit Wasser, dampft das Chloroform ab und chromatographiert den Rückstand, wie im Beispiel 3 beschrieben, an Aluminiumoxyd. Man erhält den 18-O-n-Butyl-reserpsäuremethylester, der nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung von Benzol und Cyclohexan bei 219 bis 221' unter Zersetzung schmilzt; Ausbeute: 0,8 g.
Das Ausgangsprodukt kann man entweder durch Reduktion eines A-Dehydro-18-O-n-butyl-reserpsäuremethylestersalzes mit Natriumborhydrid oder durch Verätherung von 3-Isoreserpsäuremethylester mit n-Diazobutan in Gegenwart der im Beispiel 1 beschriebenen Fluoborsäurelösung erhalten. Beispiel 5 Eine Lösung von 0,43 g 18-O-Methyl-reserpsäuremethylester in 40 cm3 Methylenchlorid kühlt man in einem Eisbad auf 0° ab und fügt unter Rühren innerhalb von 7 Minuten 3 cm3 einer 0,339molaren Lösung von Perbenzoesäure in Chloroform zu. Die gekühlte, rosafarbene Lösung rührt man weitere 15 Minuten und extrahiert hierauf zweimal mit kalter 5%iger wäßriger Sodalösung. Die organische Phase wäscht man mit gesättigter Kochsalzlösung, trocknet über Natriumsulfat und dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ein. Den Rückstand löst man in Methylenchlorid, chromatographiert ihn an Aluminiumoxyd (neutral, Aktivität II-III) und eluiert mit Methylenchlorid, das l0/0 Methanol enthält. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels zerreibt man den Rückstand in Aceton und erhält ein bereits kristallines Produkt. Dieses löst man in Methylenchlorid, fügt Aceton zu und dampft die Hauptmenge Methylenchlorid ab, worauf das 18-O-Methyl-reserpsäuremethylester-N-oxyd in weißen Kristallen ausfallt; F.238° (Zersetzung) ; Ausbeute: 0,13 g.
Das Ausgangsmaterial wird gemäß Beispiel 1 gewonnen; es schmilzt bei 228 bis 231' (Zersetzung). Beispiel 6 1,5 g 18-O-Äthyl-reserpsäuremethylester-N-oxyd, hergestellt analog der im Beispiel l beschriebenen Methode durch Veresterung von 18-O-Äthyl-reserpsäure-N-oxyd mit Diazomethan; F.230 bis 233°, löst man in 85 cm3 Eisessig, fügt 8,5 g Zinkstaub zu, erhitzt das Reaktionsgemisch 15 Minuten am Dampfbad, filtriert und kühlt ab. Das Filtrat gießt man in 150 cm3 kaltes Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid und fügt zur wäßrigen Phase 20%ige Sodalösung bis zur alkalischen Reaktion. Nun wird neuerlich mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase zur Trockene eingedampft, der Rückstand in Benzol aufgenommen und die Benzollösung eingedampft. Der im Rückstand enthaltene 18-O-Äthyl-reserpsäuremethylester ist mit dem im Beispiel 1 beschriebenen Endprodukt identisch; Ausbeute: 0,14 g.
Beispiel ? 1,06g des quaternären Salzes von 18-O-Äthylreserpsäuremethylester mit Chlormethyl-methyläther wird in 15 cm3 Methanol und 50 cm3 Wasser gelöst, die Lösung mit konzentrierter Salzsäure auf den PH-Wert 3 gestellt und etwa 1 Stunde bei Zimmertemperatur stehengelassen. Hierauf stellt man die Lösung mit Ammoniak basisch und extrahiert sie mit Methylenchlorid. Die getrocknete Methylenchloridphase wird eingedampft und der Rückstand mit 50 cm3 Benzol extrahiert. Die Benzollösung wird eingedampft. Aus dem Rückstand erhält man durch Chromatographie, die gemäß den Angaben im Beispiel 3 durchgeführt wird, den 18-O-Äthylreserpsäuremethylester; F.221 bis 222,5° (Zersetzung) ; Ausbeute: 0,09 g.
In gleicher Weise kann man auch über das quaternäre Salz mit Benzylbromid verfahren, das durch katalytische Hydrierung mit 10%iger Palladiumkohle bei Raumtemperatur und normalem Druck zum 18-O-Äthyl-reserpsäuremethylester hydrogenolysiert wird; F.221 bis 222,5°; Ausbeute: 8%.
Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten: Zu einer Lösung von 2,48 g Reserpsäuremethylester in 120 cm3 Methylenchlorid gibt man bei 20° 1 cm3 Chlormethyl-methyläther. Hierauf dampft man unter vermindertem Druck ein .und trocknet den Rückstand 1 Stunde auf dem siedenden Wasserbad unter vermindertem Druck. Der Rückstand wird dann in 400 cm3 Methylenchlorid gelöst und die Lösung mit 270 cm3 einer Lösung von 1 cm3 14 n-Fluoborsäure in 110 cm3 trockenem Äther und 30 cm3 Methylenchlorid versetzt. Man kühlt auf -10° und fügt innerhalb 5 Minuten unter Rühren l50 cm3 einer 0,326molaren Lösung vors Diazoäthan in Methylenchlorid zu. Man läßt 15 Minuten stehen, wäscht die Lösung mit 5%iger wäßriger Sodalösung und dann mit gesättigter, wäßriger Kochsalzlösung. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man das quaternäre Salz des 18-O-Äthyl-reserpsäuremethylesters mit Chlormethyl-methyläther erhält.

Claims

Patentanspruch: Verfahren zur Herstellung von racemischen und optisch aktiven Äthern von 18-Hydroxy-3ß,20a-yohimban-16-carbonsäureestern der allgemeinen Formel worin Ri, R2 und R3 niedere Alkylgruppen, R4 und R5 Wasserstoffatome oder niedere Alkoxygruppen und Rs ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeuten, sowie von deren N-Oxyden und den Salzen dieser Verbindungen mit Säuren, ausgenommen racemischer und optisch aktiver 18-O-Methyl-reserpsäuremethylester und dessen Salze, d a d u r c h gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder a) eine Verbindung der allgemeinen Formel deren N-Oxyd oder ein Salz dieser Verbindungen mit einer Diazoverbindung der allgemeinen Formel N2 - Ri', worin Ri' den um ein Wasserstoffatom verminderten Rest R, bedeutet, verestert oder b) ein quaternäres Salz der allgemeinen Formel worin R einen gegebenenfalls substituierten niederen Alkyl- oder Alkenylrest und A- ein Anion bedeutet, pyrolytisch dequaternisiert oder c) ein quaternäres Salz der allgemeinen Formel IV, worin R eine verätherte Hydroxymethylgruppe, eine Halogenmethylgruppe oder eine niedermolekulare Carbalkoxygruppe darstellt, mit einer Säure behandelt oder d) auf ein quaternäres Salz der allgemeinen Formel IV, worin R eine Aralkoxymethyl-, Arylmethyl- oder 1-Aryläthylgruppe oder eine verätherte Mercaptomethylgruppe bedeutet, katalytisch erregten Wasserstoff einwirken läßt oder e) eine Verbindung der allgemeinen Formel oder oder deren Salz in saurem Medium mit naszierendem Wasserstoff hydriert oder f) eine Verbindung der allgemeinen Formel deren N-Oxyd oder ein Salz dieser Verbindungen durch Behandlung mit Säuren epimerisiert oder g) eine Verbindung der allgemeinen Formel worin Rt" einen von R, verschiedenen niederen Alkylrest bedeutet, deren N-Oxyd oder ein Salz dieser Verbindungen in Gegenwart eines Umesterungskatalysators mit einem Alkohol der allgemeinen Formel R, -OH umestert, wobei die unter a) bis g) angeführten Ausgangsstoffe in racemischer oder optisch aktiver Form vorliegen können, und gegebenenfalls anschließend ein erhaltenes tertiäres Amin zum N-Oxyd oxydiert oder ein erhaltenes N-Oxyd zum tertiären Amin reduziert und/oder .ein erhaltenes Racemat in die optischen Antipoden spaltet und/oder eine erhaltene Base mit einer Säure in ein Salz oder ein erhaltenes Salz mit einem basischen Mittel in die freie Base überführt. In Betracht gezogene Druckschriften Deutsche Auslegeschriften Nr. 1033 211, 1044 819; französische Patentschrift Nr. 1 180 514; Bull, soc. chim. france, 1958, S. 673 ff.; Experientia, 12 (1956), S.249/250; Journ. amer. chem. soc., 78 (1956), S. 2025.