DE3500023A1

DE3500023A1 - 4'-desoxyanthracyclinester

Info

Publication number: DE3500023A1
Application number: DE19853500023
Authority: DE
Inventors: Federico Nerviano Mailand/Milano Arcamone; Sergio Penco; Antonio Mailand/Milano Suarato
Original assignee: Farmitalia Carlo Erba SRL
Current assignee: Pfizer Italia SRL
Priority date: 1985-01-02
Filing date: 1985-01-02
Publication date: 1986-07-10

Description

Beschreibung
Die Erfindung betrifft eine neue Klasse von Anthracyclinen mit Anti-Tumorwirkung.
Die Erfindung betrifft insbesondere Ester in der 14-Stellung von 4'-Desoxy-doxorubfcin der Formel worin R eine Acylgruppe einer Säure bedeutet, ausgewählt aus der Gruppe substituierte oder unsubstituierte aliphatische, aromatische, cycloaliphatische, arylaliphatische, heterocyclische Mono- oder Dicarbonsäuren mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, wobei die Substituenten ausgewählt werden aus der Gruppe Halogene, Hydroxyl-, Alkyl-, Alkyloxygruppen, freie Aminogruppen, mono- oder dialkylsubstituierte Aminogruppen und Nitrogruppen, und Alkyl-oder Arylkohlensäure, Carbaminsäure oder Alkylcarbaminsäure und Sulfonsäure.
In der US-PS 4 067 969 der gleichen Anmelderin werden unter vielen anderen Verbindungen 4'-Desoxy-daunorubicin und 4'-Desoxy-doxorubicin als nützliche Anti-Tumor-Antibiotika beschrieben.
Im Laufe von Forschungsarbeiten, die die Anmelderin auf dem Gebiet der Anthracycline durchgeführt hat, wurde berraschenderweise gefunden, daß die Ester in der 14-Stellung von 4'-Desoxy-doxorubicin der obigen Formel I nicht nur eine sehr gute Anti-Tumoraktivität, die in einigen Fällen besser ist als die der Stammverbindungen, sondern auch eine verringerte Toxizität besitzen.
Der vorliegenden Erfindung liegt somit die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von 14-Estern von 4'-Desoxy-doxorubicin der Formel I unter Verwendung von 4'-Desoxy-daunorubicin als Ausgangsmaterial, welches in der US-PS 4 067 969 der gleichen Anmelderin beschrieben wird, zur Verfügung zu stellen.
4'-Desoxy-daunorubicin in Form eines Salzes, bevorzugt des Hydrochlorids, wird in einem geeigneten, wasserfreien, organischen Lösungsmittel oder einem Gemisch davon, wie Methanol und Chloroform, mit Brom bei Zimmertemperatur unter Bildung des entsprechenden 14-Brom-4'-desoxy-daunorubicins umgesetzt, welches als Salz, wie das Hydrochlorid, nach an sich bekannten Verfahren isoliert wird.
Der erfindungsgemäße Ester von 4'-Desoxy-dozorubicin der obigen Formel I wird durch Umsetzung von 14-Brom-4'-desoxy-daunorubicin oder einem seiner Salze, bevorzugt dem Hydrochlorid, mit einem Salz der gewUnschten Säure hergestellt. Insbesondere besteht das erfindungsgemäße Verfahren in der Umsetzung von 14-Brom-4t-desoxydaunorubicin-hydrochlorid mit einem Salz der Formel ROM, worin R die oben gegebene Definition besitzt und M ein Alkali- oder Erdalkalimetall oder eine quaternäre Ammoniumgruppe, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere Alkylgruppen substituiert sein kann, bedeutet. Die Re- aktion wird in Anwesenheit eines inerten, polaren Lösungsmittels, wie Aceton, bei der Siedetemperatur während kurzer Zeit oder in der Kälte während einer verlängerten Reaktionszeit durchgeführt.
Die so erhaltenen 14-Ester von 4'-Desoxy-doxorubicin werden als solche isoliert oder in ein Salz einer organischen oder anorganischen Säure überführt und durch Extraktion oder andere Reinigungsverfahren gereinigt.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1 4'-Desoxy-doxorubicin-14-acetat 1,8 g 4'-Desoxy-daunorubicin-hydrochlorid werden in 200 ml Chloroform gelöst und mit 9,25 ml einer eigen Bromlösung in Chloroform behandelt.
Das Reaktionsgemisch wird eine Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Das gebildete kristalline Produkt wird abfiltriert und aus Ethylacetat umkristallisiert.
Man erhält 1,4 g 14-Brom-4'-desoxy-daunorubicin-hydrochlorid.
1,0 g 14-Brom-4'-desoxy-daunorubicin werden in 650 ml wasserfreiem Aceton suspendiert und mit 3,0 g Kaliumacetat in feinverteilter Form behandelt.
Die Lösung wird 50 min unter Rühren am Rückfluß erhitzt und das Lösungsmittel im Vakuum abfiltriert, der RUckstand in einer 0,1N Lösung von Chlorwasserstoffsäure aufgenommen und die Lösung mit 40 ml Chloroform dreimal und dann mit Butanol extrahiert. Nach der Konzentration erhält man 0,70 g 4'-Desoxy-doxorubicin-14-acetathydrochlorid.
Beispiel 2 4'-Desoxv-doxorubicin-14-octanoat 2,8 g 14-Brom-4'-desoxy-daunorubicin, hergestellt gemäß Beispiel 1, werden in 500 ml wasserfreiem Aceton suspendiert und 4 g trockenes Natriumoctanoat zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird 1 h und 40 min am Rückfluß erhitzt, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 150 ml Chloroform und 50 ml Methanol aufgenommen und mit einer methanolischen Lösung von Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Die Lösung wird konzentriert und der erhaltene Niederschlag aus Methanol-Chloroform umkristallisiert. Man erhält 1,8 g 4'-Desoxy-doxorubicin-14-octanoat-hydrochlorid.
Beispiel 3 4' -Desoxy-doxorubicin-1 4-benzoat Eine Suspension aus 1,2 g 14-Brom-4'-desoxy-daunorubicin in 750 ml wasserfreiem Aceton wird mit 3,5 g Natriumbenzoat behandelt. Die Lösung wird 3 h unter Rühren am Rückfluß erhitzt und das Lösungsmittel im Vakuum abfiltriert. Den Rückstand versetzt man mit einer Lösung von 2,5 g Natriumbicarbonat in 100 ml Wasser und dann mit 150 ml Chloroform. Nach dem Rühren wird die wäßrige Phase abgetrennt und erneut mit Chloroform extrahiert.
Die vereinigten, organischen Extrakte werden zu einem geringen Volumen eingedampft und mit 1N Chlorwasserstoffsäure in Methanol angesäuert. Der erhaltene Niederschlag liefert nach Umkristallisation aus Methanol-Chloroform 0,9 g 4'-Desoxy-doxorubicin-14-benzoathydrochlorid.
Beispiel 4 4'-Desoxy-doxormbicin-?4-nicotinat 1,2 g 14-Brom-4'-desoxy-daunorubicin, suspendiert in 650 ml wasserfreiem Aceton, werden mit 3,5 g Natrium- nicotinat behandelt. Die Mischung wird 3 h unter Rühren am Rückfluß erhitzt, dann abgekühlt, filtriert und im Vakuum zur Trockene eingedampft.
Der Rückstand wird in 100 ml Chloroform und 100 ml einer 2%igen Natriumbicarbonatlösung aufgenommen. Nach dem Rühren wird die wäßrige Phase abgetrennt und erneut mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden gewaschen und auf ein geringes Volumen eingeengt. Eine methanolische Lösung von IN Chlorwasserstoffsäure wird zugesetzt und der Niederschlag aus Methanol-Chloroform kristallisiert. Man erhält 0,7 g 4'-Desoxy-doxorubicin-14-nicotinat-hydrochlorid.
Arbeitet man gemäß den vorstehenden Beispielen, verwendet Jedoch geeignete Salze anderer Säuren, so können die folgenden Ester von 4'-Desoxy-doxorubicin hergestellt werden: 14-Formiat, 14-Propionat, 14-Glycinat, 14-Hemisuccinat und 1 4-Cyclopentylpropionat.

Claims

4'-Desoxyanthracyclinester Patentansprüche Verfahren zur Herstellung eines 4'-Desoxydoxorubicin-14-esters der Formel worin R eine Acylgruppe einer Säure, ausgewählt unter substituierten oder unsubstituierten, aliphatischen, aromatischen, cycloaliphatischen, arylaliphatischen, heterocyclischen Mono- oder Dicarbonsäuren mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, wobei der Substituent ausgewählt wird unter Halogenatomen, Hydroxyl-, Alkyl-, Alkyloxygruppen, freien, mono- oder dialkylsubstituierten Aminogruppen und Nitrogruppen, und unter Alkyl- oder Arylkohlensäure, unter Cartamin- oder Alkylcarbaminsäure und unter Sulfonsäure, bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man 4'-Desoxydaunorubicin in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel oder einem Gemisch davon mit Brom bei Zimmertemperatur unter Bildung des entsprechenden 14-Brom-Derivats umsetzt, das 14-Brom-Derivat oder eines seiner Salze mit einer Verbindung der Formel ROM, worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt und M ausgewählt wird aus der Gruppe Alkali-, Erdalkali-, quaternäre Ammoniumgruppe und durch Alkylgruppen substituierte quaternäre Ammoniumgruppe, in einem inerten polaren Lösungsmittel umsetzt und das erhaltene Produkt isoliert.
2. Verbindung der Formel worin R eine Acylgruppe einer Säure, ausgewählt unter substituierten oder unsubstituierten aliphatischen, aromatischen, cycloaliphatischen, arylaliphatischen, heterocyclischen Mono- oder Dicarbonsäuren mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, wobei die Substituenten ausgewählt werden aus der Gruppe Halogenatome, Hydroxyl-, Alkyl-, Alkyloxygruppen, freien mono- oder dialkylsubstituierten Aminogruppen und Nitrogruppen, und unter Alkyl- oder Arylkohlensäure, unter Carbamin- oder Alkylcarbaminsäure und unter Sulfonsäure, bedeutet.
3. 4 '-Desoxydoxorubicin-14-acetat.
4. 4 t -Desoxydoxorubicin-1 4-octanoat.
5. 4'-Desoxydoxorubicin-14-benzoat.
6. 4'-Desoxydoxorubicin-14-nicotinat.