DE1176150B

DE1176150B - Verfahren zur Herstellung von racemischen und optisch aktiven AEthern von 18-Hydroxy-3ª‰, 20ª‡-yohimban-16-carbonsaeureestern

Info

Publication number: DE1176150B
Application number: DEC21998A
Authority: DE
Inventors: Michael Mullen Robison; Robert Armistead Lucas
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1959-07-29
Filing date: 1960-07-26
Publication date: 1964-08-20

Description

Verfahren zur Herstellung von racemischen und optisch aktiven. Äthern von 18-Hydroxy-3ß,20ayohimban-16-carbonsäureestern Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von racemischen und optisch aktiven Äthern von 18-Hydroxy-3ß,20a-yohimban-16-carbonsäureestern der allgemeinen Formel worin R1, R2 und R3 niedere Alkylgruppen, R4 und R5 Wasserstoffatome oder niedere Alkoxygruppen und R6 ein Wasserstoffatom oder eine .niedere Alkylgruppe bedeuten, sowie von deren N-Oxyden und den Salzen dieser Verbindungen mit Säuren, ausgenommen racemischer und optisch aktiver 18-O-Methylreserpsäuremethylester und dessen Salze.
Salze der neuen Verbindungen, einschließlich jene der N-Oxyde, sind vornehmlich therapeutisch anwendbare Salze mit Säuren, speziell solche von anorganischen Säuren, z. B. Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefel- oder Phosphorsäuren, oder von organischen Säuren, wie Essig-, Propion-, Glykol-, Milch-, Brenztrauben-, Oxal-, Malon-, Bernstein-, Malein-, Fumar-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Citracon-, Hydroxymalein- oder Dihydroxymaleinsäure, oder Benzoe-, Phenylessig-, 4-Amino-benzoe-, 4-Hydroxy-benzoe-, Anthranil-, Zimt-, Mandel-, Salicyl-, 4-Aminosalicyl-, 2-Phenoxy-benzoe- oder 2-Acetoxy-benzoesäure, oder Methansulfon-, Äthansulfon-, 2-Hydroxy-äthansulfon- oder p-Toluolsulfonsäure. Hiervon können Mono- oder Polysalze gebildet werden.
Da mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome am Aufbau der neuen Verbindungen beteiligt sind, können letztere als Racemate oder als optische Antipoden erhalten werden. Besonders wertvolle Verbindungen sind solche der allgemeinen Formel worin R, und R3 für niedere Alkylgruppen, wie Methyl-, Äthyl-, n- oder i-Propyl-, n-Butyl- oder sek.-Butylgruppen, stehen und Rx eine niedere Alkoxygruppe, speziell die Methoxygruppe, aber auch die Äthoxy-, n- oder i-Propoxy- oder n-Butoxygruppe, bedeutet, wobei sich Rx besonders in einer der Stellungen 10 oder 11 befindet, und die Salze dieser Verbindungen, ausgenommen racemischer und optisch aktiver 18-O-Methylreserpsäuremethylester und dessen Salze. Diese Verbindungen sind dabei vorzugsweise in der Form desjenigen Antipoden, der dem linksdrehenden Reserpsäuremethylester entspricht.
Die neuen Verbindungen zeigen sowohl sedative Wirkung bzw. Tranquillizereigenschaften als auch hypotensive Wirkung. Sie zeichnen sich besonders dadurch aus, daß sie, im Gegensatz zu den natürlichen Alkaloiden mit ihrer langsam einsetzenden und oft unerwünscht lang anhaltenden pharmakologischen Wirkung, ihre Wirkung wesentlich früher und über einen gut begrenzten Zeitraum entfalten, d. h., die Medikation wird dadurch leichter kontrollierbar. Auch sind die therapeutisch anwendbaren Salze der neuen Verbindungen, vornehmlich Additionssalze mit Mineralsäuren, wie Salzsäure, relativ gut wasserlöslich und sind dadurch von außerordentlicher Bedeutung für die Herstellung wäßriger Injektionslösungen oder oral applizierbarer Präparationen, wie Elixieren.
Die neuen Verbindungen können daher als Medikamente in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden. Sie können z. B. entweder als Sedativa bzw. Tranquillizer zur Behandlung von Hyperaktivität, Spannungs- und Aufregungszuständen oder als Antihypertensiva zur Behandlung von erhöhtem Blutdruck, z. B. benigner oder maligner Hypertension, renaler Hypertension oder Schwangerschaftshypertension, z. B. Schwangerschaftstoxämie, verwendet werden. Die neuen Verbindungen können auch als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer, wertvoller Verbindungen dienen.
Daß sich die neuen 18-Äther in ihrer pharmakologischen Wirkung signifikant von dem die 18-Ester repräsentierenden Reserpin unterscheiden, geht aus den folgenden Versuchsergebnissen deutlich hervor: 1 mg/kg von Verbindungen der Formel verursacht bei Hunden m/Minuten nach der intravenösen Verabreichung eine n-stündige Sedation ohne signifikante Nebenwirkungen:

R3 Ra RS m (Minuten) n (Stunden)

C,H; OCH:3 H 20 8

n-C4H9 OCH:3 H 15 5

CH3 H OCHS 30 8

N-Oxyd R

CH3 ' OCH:3 H 60 24

Nach intravenöser Verabreichung yon 0,3 mg`kg Reserpin setzt bei Hunden die Sedation erst 4 Stunden später ein und dauert ungefähr 48 Stunden an. Als Nebenwirkung kann eine Hypotension von ungefähr 40 mm Hg und etwas Diarrhöe beobachtet werden. Eine Dosiserhöhung auf 1 mg!kg verlängert nur die Wirkungsdauer, verkürzt aber die Zeitspanne zwischen Applikation und Wirkungseintritt nicht. Hingegen ist-eine 1-mg/kg-Dosis Reserpin für Hunde, möglicherweise auf Grund des durch die folgende schwere Diarrhöe verursachten Flüssigkeitsverlustes, vielfach tödlich.
Die neuen Verbindungen werden dadurch erhalten, daß man in an sich bekannter Weise eine racemische oder optisch aktive Verbindung der allgemeinen Formel worin Rt' ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet, oder deren N-Oxyd oder ein Salz einer solchen Verbindung mit einer Säure in Gegenwart eines Überschusses von Fluoborsäure oder einer starken anorganischen Lewis-Säure mit einer Diazoverbindung der allgemeinen Formel N2-Rt" umsetzt, worin Rt" den um ein Wasserstoffatom verminderten Rest Rt bedeutet, und gegebenenfalls anschließend ein erhaltenes Racemat in die optischen Antipoden spaltet und/oder ein erhaltenes Amin zum N-Oxyd oxydiert oder ein erhaltenes NOxyd zum Amin reduziert und/oder eine erhaltene Base mit einer Säure in ein Salz oder ein erhaltenes Salz durch Behandlung mit einem basischen Mittel in die freie Base überführt.
Salze der Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel 1I oder solche von deren N-Oxyden sind Salze mit Säuren, vornehmlich die von anorganischen Säuren, z. B. Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefel- oder Phosphorsäuren. Salze mit Säuren können aber auch unter den Reaktionsbedingungen gebildet werden, z. B. solche der als Katalysatoren der Verätherungsreaktion verwendeten Lewis-Säuren.
Die Fluoborsäure wird zweckmäßig als konzentrierte, wäßrige, z. B. 12 bis 16 n-Lösung angewendet. Als starke anorganische Lewis-Säure kann z. B. Bortrifluorid verwendet werden.
Die Reaktion wird in Gegenwart von Lösungs-oder Verdünnungsmitteln, vornehmlich solchen, die den Reaktionskomponenten gegenüber inert sind, durchgeführt. Solche sind beispielsweise halogenierte, niedere aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Äthylenchlorid, Tri- oder Tetrachloräthan, Äther, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, niedere gesättigte Fettsäurealkylester oder -nitrile, wie Essigsäureäthylester oder Acetonitril, oder Mischungen davon. Die Diazokomponente gelangt vornehmlich gelöst in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise einem Äther, wie Diäthyläther, oder einem halogenierten Kohlenwasserstofl; wie Methylenchlorid, oder deren Mischungen zum Einsatz und wird dem vornehmlich in Lösung befindlichen Ausgangsprodukt in Gegenwart der Fluoborsäure oder einer starken Lewis-Säure zugesetzt oder aus ihrer Lösung in das Reaktionsgemisch überdestillier" es kann aber auch umgekehrt das Gemisch aus Lösungsmittel, Fluoborsäure oder einer starken anorganischen Lewis-Säure und Ausgangsmaterial der Lösung der Diazokomponente zugesetzt werden.
Unter Berücksichtigung des basischen Charakters des Ausgangsmaterials wird die Fluoborsäure oder eine starke anorganische Lewis-Säure im Uberschuß angewendet. Geht man von den freien Basen aus, so muß das Molverhältnis der Fluoborsäure oder einer starken Lewis-Säure zu dem Ausgangsstoff größer als 1 sein; der Katalysatorüberschuß kann etwa 1 bis 2000/0 betragen, ein Uberschuß von 10 bis 50% erweist sich zumeist als ausreichend.
Die Reaktion kann bei Raumtemperatur ausgeführt werden, zweckmäßig kühlt man jedoch auf 10 bis -20°C, vornehmlich auf 0 bis -15°C ab. Falls notwendig, führt man die Reaktion unter Verwendung eines Inertgases, z. B. Stickstoff, durch. Ist die Umsetzung beendet, so zerstört man vorteilhaft die überschüssige Diazokomponente, z. B. durch Zusatz einer leicht veresterbaren Carbonsäure, wie Essig-oder Benzoesäure.
Verfahrensgemäß erhaltene racemische Verbindungen können z. B. wie folgt gespalten werden: Racemische freie Basen, beispielsweise gelöst in einem niederen Alkanol, wie Methanol, Äthanol, n- oder i-Propanol, oder einem halogenierten, niederen, aliphatischen Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid oder Chloroform, setzt man mit einer optisch aktiven Säure um und trennt die erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die optischen Antipoden der neuen Basen durch Einwirkung alkalischer Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind die d- und 1-Formen von Weinsäure, Di-o-toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, 10-Campher-sulfonsäure oder Chinasäure.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man Amine der allgemeinen Formel I oder ihre N-Oxyde oder die Salze der Basen mit Säuren. So können beispielsweise basische, neutrale, saure oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-, Sesqui- oder Polyhydrate davon erhalten werden. Die Salze der Amine oder von deren N-Oxyden können in an sich bekannter Weise in die entsprechenden Basen übergeführt werden, z. B. durch Reaktion mit einem basischen Mittel, z. B. wäßrigem Ammoniak. Die freien Amine und deren N-Oxyde anderseits lassen sich in Salze mit Säuren, z. B. durch Reaktion mit einer der eingangs erwähnten, anorganischen oder organischen, therapeutisch anwendbaren Säure, überführen, gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, z. B. eines Alkanols, wie Methanol, Äthanol, n- oder i-Propanol, eines halogenierten, aliphatischen Kohlenwasserstoffes, wie Methylenchlorid oder Chloroform, oder deren Mischungen, gegebenenfalls auch in Gegenwart von Wasser.
N-Oxyde der Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach an sich bekannten Methoden durch Einwirkung eines N-Oxydationsmittels auf die vornehmlich in einer inerten Flüssigkeit in Lösung befindlichen Amine hergestellt werden. Als N-Oxydationsmittel können beispielsweise Wasserstoffsuperoxyd, Ozon, Perschwefelsäure oder speziell organische Persäuren, wie Peressig-, Perbenzoe-, Monoperphthal- oder p-Toluol-persulfonsäure, angeführt werden. Die für die Oxydation als Lösungs- oder Verdünnungsmittel zur Anwendung gelangenden inerten Flüssigkeiten sind beispielsweise halogenierte niedere Alkane, wie Chloroform, Methylen- oder Äthylenchlorid, oder niedere Alkanole, wie Methanol oder Äthanol. Für die N-Oxydation wird zweckmäßig sowohl jeder Uberschuß an Oxydationsmittel als auch erhöhte Temperatur vermieden, um anders geartete oxydative Veränderungen zu vermeiden.
Erhaltene N-Oxyde oder deren Salze können zu Aminen oder deren Salzen reduziert werden, beispielsweise durch Behandlung mit Wasserstoff in Gegenwart eines ein Metall der VIII. Gruppe des Periodischen Systems enthaltenden Katalysators, wie Raney-Nickel, Platinoxyd oder Palladiummohr, oder mit naszierendem Wasserstoff, wie er bei der Einwirkung eines Schwermetalls, z. B. Eisen, Zink oder Zinn, auf Säuren, z. B. Essigsäure, entsteht.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II sind bekannt oder lassen sich, falls neu, nach an sich bekannten Methoden herstellen. So kann man die freien Säuren, deren N-Oxyde oder die Salze dieser Verbindungen beispielsweise durch Einwirkung der entsprechenden niederen Diazoalkane in an sich bekannter Weise verestern.
Weiter können die Ausgangsstoffe auch durch Alkoholyse von 16,18-Laktonen der 18-Hydroxy-3ß,20a-yohimban-16-carbonsäuren der allgemeinen Formel deren N-Oxyden oder von Salzen dieser Verbindungen mit niederen Alkanolen der allgemeinen Formel R, -OH, worin R, die vorher angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart eines entsprechenden Katalysators in an sich bekannter Weise erhalten werden.
Die ebenfalls als Ausgangsstoffe verwendeten N-Oxyde der Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden, beispielsweise durch Einwirkung einer Persäure, wie Peressig-, Perbenzoe-, Monoperphthal- oder p-Toluol-persulfonsäure, von Wasserstoffsuperoxyd oder Ozon auf die Lösung der Verbindungen der allgemeinen Formel II in einem inerten Lösungsmittel.
Salze der Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II oder solche von deren N-Oxyden, vornehmlich Salze mit anorganischen Säuren, z. B. Mineralsäuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, können nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Einwirkung der' Säure auf den in einem geeigneten Lösungsmittel befindlichen Ausgangsstoff oder dessen N-Oxyd, erhalten werden.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. Die Ausgangsstoffe werden in den Beispielen in Form der linksdrehenden Antipoden verwendet, wobei die linksdrehenden Äther erhalten werden. Auf gleiche Weise erhält man, ausgehend von den rechtsdrehenden Antipoden oder den d,l-Formen, die entsprechenden Endstoffe. Beispiel 1 Handelsübliche, etwa 50%ige, wäßrige Fluoborsäure wird durch teilweises Abdampfen des Wassers unter vermindertem Druck zu einer ungefähr 14 n-Lösung konzentriert, wobei die Konzentration der Lösung durch Titration mit Standard-Natronlauge bestimmt wird. 1 cm3 dieser konzentrierten Fluoborsäure wird sodann mit 110 em3 absolutem Äther und 30 cm3 Methylenchlorid zu einer ungefähr 0,1 n-Lösung verdünnt.
66 cm3 der so erhaltenen, ätherischen Fluoborsäurelösung fügt man unter Rühren zu einer auf -10 bis -15° abgekühlten Lösung von 2,48g Reserpsäuremethylester in 400 cm3 Methylenchlorid, wobei sich eine kleine Menge eines Niederschlages, wahrscheinlich ein Salz, abscheidet. Unter beständigem Rühren fügt man nun innerhalb 10 Minuten 113 cm3 einer 0,212molaren Lösung von Diazoäthan in Methylenchlorid zu und hält die Temperatur auf -10°. Hierbei löst sich der vorerwähnte Niederschlag wieder auf. Nach Zusatz von 1 cm3 ätherischer Fluoborsäurelösung rührt man noch einige Minuten weiter und zerstört schließlich durch Zufügen von 2 cm3 Eisessig das überschüssige Diazoäthan.
Die erhaltene Reaktionslösung wäscht man zweimal mit 50joiger, wäßriger Sodalösung und einmal mit gesättigter, wäßriger Kochsalzlösung. Nach dem Trocknen der organischen Phase über wasserfreiem Natriumsulfat dampft man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab, digeriert den braunen Rückstand in 50 bis 60 cm3 Benzol bei Raumtemperatur und filtriert. Der im Filtrat enthaltene 18-O-Äthylreserpsäuremethylester kann wie folgt gereinigt werden a) Das erhaltene Filtrat ehromatographiert man an ungefähr 40 g Aluminiumoxyd (neutral, Aktivität I) und eluiert mit Benzol, das 0,2% Methanol enthält. Nach dem Einengen des Eluats im Vakuum erhält man einen gelben, öligen Rückstand, der, nach dem Waschen mit kaltem Äther, aus Benzol-Cyclohexan 1 : 3 und unter Verwendung von Aktivkohle zum Entfärben umkristallisiert wird. Der so erhaltene 18-O-Athylreserpsäuremethylester schmilzt bei 221 bis 222,5° unter Zersetzung; Ausbeute: 0,29 g.
b) 100 cm3 wie oben erhaltenes, 7,5 g Reaktionsprodukt enthaltendes benzolisches Filtrat chromatographiert man an 240 g Aluminiumoxyd (neutral, Aktivität 1I bis III). Die Säule eluiert man mit 500 cm3 Benzol, gefolgt von 31 Methylenchlorid und 21 Methylenchlorid mit einem Gehalt von 0,5% Methanol. Die Methylenchloridfraktion und die ersten Anteile der Methanol enthaltenden Methylenchloridfraktion vereinigt man, engt ein und kristallisiert den Rückstand unter Verwendung von Aktivkohle aus Benzol-Cyclohexan 1 :3. Der erhaltene 18-O-Äthyl-reserpsäuremethylester ist mit dem unter a) erhaltenen Produkt identisch; Ausbeute: 1,38 g.
c) Zu einer Lösung von 1,5 g 18-O-Athyl-reserpsäuremethylester in 25 cm3 Aceton tropft man bei Raumtemperatur unter Rühren bis zum Umschlag von Kongorot konzentrierte Salzsäure. Die beim Kratzen der Gefäßwände sich abscheidenden Kristalle von 18-O-Äthyl-reserpsäuremethylester-hydrochlorid filtriert man ab und wäscht mit kaltem Aceton nach; F.229 bis 231 °. In ähnlicher Weise erhält man das entsprechende Cyclohexylsulfonat, F.250° (Zersetzung); Succinat, F. 238 bis 242° (Zersetzung); Fumarat, F. 245 bis 248°; Citrat, F. 145° (Zersetzung) und Maleat, F.192 bis 194' (Zersetzung). Beispiel 2 Zu einer Lösung von 2,67 g Reserpsäure-n-propylester und 66 cm3 der im Beispiel 1 beschriebenen Fluoborsäurelösung fügt man bei einer Temperatur unterhalb -10° 69 cm3 einer 0,348molaren Lösung von Diazomethan in Methylenchlorid und arbeitet den entstandenen 18-O-Methyl-reserpsäure-n-propylester analog der im Beispiel 1 angegebenen Methode auf; F. 164 bis 165°; [a]ös = -93° (Chloroform); Ausbeute: 18%.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden: Gasförmiges n-Diazopropan destilliert man aus ätherischer Lösung in eine Suspension von 20g Reserpsäure in einem Chloroform-Athanol-Gemisch (1 : 1). Uberschüssiges n-Diazopropan zerstört man durch Zusatz von Essigsäure und engt das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird in eine Mischung von 800 cm3 Wasser und 20 cm3 konzentriertem, wäßrigem Ammoniak eingegossen, wobei der gebildete Reserpsäure-n-propylester als weißer, kristalliner Niederschlag ausfällt; nach dem Waschen mit Wasser und Trocknen schmilzt er bei 164 bis 166°. Beispiel 3 Zu einer Lösung von 1,15g Deserpidinsäuremethylester in Methylenchlorid fügt man 35 cm3 der im Beispiel l beschriebenen Fluoborsäurelösung, kühlt auf -10 bis -15 ° ab und setzt 35 cm3 einer 0,348-molaren Lösung von Diazomethan in Methylenchlorid zu. Analog der im Beispiel l beschriebenen Methode erhält man so den 18-O-Methyl-deserpidinsäuremethylester; F. 114 bis 115°; [a] ö = -137° (Chloroform); Ausbeute: 15%. Beispiel 4 Zu einer Lösung von 4,55 g Reserpsäuremethylester in 730 cm3 Methylenchlorid fügt man 121 em3 der im Beispiel l beschriebenen Fluoborsäurelösung, hierauf 150 cm3 einer 0,3molaren Lösung von n-Diazobutan und arbeitet das Reaktionsgemisch wie im Beispiel 1 beschrieben auf. Man erhält den 18-O-n-Butyl-reserpsäuremethylester, der nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung von Benzol und Cyclohexan bei 219 bis 221' unter Zersetzung schmilzt; Ausbeute: 5%. Beispiel 5 Läßt man auf eine Lösung von 1,5 g 10-Methoxydeserpidinsäuremethylester in 250 rm3 Methylenchlorid entsprechend der im Beispiel 1 angegebenen Methode 57 cm3 Fluoborsäurelösung und unterhalb -10° 70 cm3 einer 0,338molaren Lösung von Diazomethan in Methylenchlorid einwirken, so erhält man den 10-Methoxy-18-O-methyl-deserpidinsäuremethylester; F. 209 bis 2l2°; [a] ö = -152° (Chloroform); Ausbeute: 10%. Dieser kann nach der im Beispiel 3 angegebenen Methode in das Hydrochlorid übergeführt werden; F. 220 bis 221'. Beispiel 6 Zu einer Mischung von 3,31g Reserpsäuremethylester-N-oxyd-benzoat, gelöst in Methylenchlorid und 270 cm3 der im Beispiel 1 beschriebenen Fluoborsäurelösung, fügt man bei -10° innerhalb 5 Minuten 150 cm3 einer 0,326molaren Lösung von Diazomethan in Methylenchlorid. Man läßt 15 Minuten stehen, wäscht hierauf mit 5%iger, wäßriger Sodalösung und dann mit gesättigter, wäßriger Kochsalzlösung, trocknet die organische Phase über wasserfreiem Natriumsulfat und engt unter vermindertem Druck ein. Als Rückstand verbleibt das 18-O-Methylreserpsäuremethylester-N-oxyd; Ausbeute: 0;28 g; F_ 238° (Zersetzung). Beispiel 7 1,5 g des analog Beispiel 6 hergestellten Salzes von 18-O-Äthyl-reserpsäuremethylester-N-oxyd (F. 230 bis 233') löst man in 85 cm3 Eisessig, fügt 8,5 g Zinkstaub zu, erhitzt das Reaktionsgemisch 15 Minuten am Dampfbad, filtriert und kühlt ab. Das Filtrat gießt man in 150 em3 kaltes Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid und fügt zur wäßrigen Phase 200%ige Sodalösung bis zur alkalischen Reaktion. Nun wird neuerlich mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase zur Trockne eingedampft, der Rückstand in Benzol aufgenommen, und die Benzollösung wird nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren chromatographiert. Der erhaltene 18-O-Äthyl-reserpsäuremethylester ist mit dem im Beispiel 1 beschriebenen Endprodukt identisch; Ausbeute: 0,14 g. Beispiel 8 Eine Lösung von 0,43 g 18-O-Methyl-reserpsäuremethylester in 40 cm3 Methylenehlorid kühlt man in einem Eisbad auf 0° ab und fügt unter Rühren innerhalb von 7 Minuten 3 cm3 einer 0,339molaren Lösung von Perbenzoesäure in Chloroform zu. Die gekühlte, rosafarbene Lösung rührt man weitere 15 Minuten und extrahiert hierauf zweimal mit kalter 5%iger wäßriger Sodalösung. Die organische Phase wäscht man mit gesättigter Kochsalzlösung, trocknet über Natriumsulfat und dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ein. Den Rückstand löst man in Methyienchlorid, chromatographiert ihn an Aluminiumoxyd (neutral, Aktivität II bis HI) und eluiert mit Methylenchlorid, das 1019 Methanol enthält. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels zerreibt man den Rückstand in Aceton und erhält ein bereits kristallines Produkt- Dieses löst man in Methylenchlorid, fügt Aceton zu und dampft die Hauptmenge Methylenchlorid ab, worauf das 18 - 0 - Methyl - reserpsäuremethylester - N - oxyd in weißen Kristallen ausfällt; F.238° (Zersetzung); Ausbeute: 0,13 g.
Der 18-O-Methyl-reserpsäuremethylester wurde aus Reserpsäurelriethylester analog Beispiel 1 gewonnen. Er schmilzt bei 235 bis 237°; [a]o5 = -111 ° (in Chloroform).
Beispiel 9 Eine Lösung von 2,48 g (-)-Reserpsäuremethylester in 400 cm3 Methylenchlorid kühlt man auf ungefähr -10° ab, fügt 1,28 g Bortrifluoridätherat zu, läßt hierauf unter Rühren innerhalb von 40 Minuten 70 c m3 einer 0,35molaren Lösung von Diazoäthan in Methylenchlorid zutropfen und rührt das Reaktionsgemisch noch 30 Minuten bei -5°. Durch Zufügen von 2 cm3 Eisessig zerstört man überschüssiges Diazoäthan, wäscht hierauf die Mischung zweimal mit 5%iger Natriumcarbonatlösung, einmal mit gesättigter Kochsalzlösung, trocknet sie und dampft sie unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand kann wie im Beispiel 1 angegeben aufgearbeitet werden, und man erhält den (-)-18-O-Äthyl-reserpsäuremethylester; F. 221'; Ausbeute: 0,18 g.

Claims

Patentanspruch: Verfahren zur Herstellung von racemischen und optisch aktiven Äthern von 18-Hydroxy-3ß, 20a-yohimban-16-carbonsäureestem der allgemeinen Formel worin R1, R2 und R3 niedere AlkyIgruppen, R4 und R5 Wasserstoffatome oder niedere Alkoxygruppen und R6 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeuten, sowie von deren N-Oxyden und den Salzen dieser Verbindungen mit Säuren, ausgenommen racemischer und optisch aktiver 18-O-Methyl-reserpsäuremethylester und dessen Salze, dadurch gekennz e i c h n e t, daß man in an sich bekannter Weise eine racemische oder optisch aktive Verbindung der allgemeinen Formel worin Ri' ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet, oder deren N-Oxyd oder ein Salz einer solchen Verbindung mit einer Säure in Gegenwart eines flberschusses von Fluoborsäure oder einer starken anorganischen Lewis-Säure mit einer Diazoverbindung der allgemeinen Formel N2-Ri" umsetzt, worin Ri" den um ein Wasserstoffatom verminderten Rest R, bedeutet, und gegebenenfalls anschließend ein erhaltenes Racemat in die optischen Antipoden spaltet und/oder ein erhaltenes Amin zum N-Oxyd oxydiert oder ein erhaltenes N-Oxyd zum Amin reduziert und/ oder eine erhaltene Base mit einer Säure in ein Salz oder ein erhaltenes Salz durch Behandlung mit einem basischen Mittel in die freie Base überführt. In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Auslegeschriften Nr. 1029 002,1033 211, 1044 094; Tetrahedron, 6 (1957), S. 36 ff; Journ. Amer. Chem. Soc., 77 (1955), S. 4335 ff; H o u b e n - W e y 1, Methoden der organischen Chemie, 4. Auflage, Bd. 11/2, S. 614, 615.