DE1038555B - Verfahren zur Herstellung von Reserpsaeurediestern, sowie deren Salzen - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von Reserpsäurediestern, sowie deren Salzen In der Hauptpatentanmeldung C 12 448 IV b/ 12p wird die Herstellung von Reserpsäuremonoestern mit freier Hydroxylgruppe und Reserpsäurediestern, unter anderen auch von Carbäthoxysyringoylreserpsäuremethylester der allgemeinen Formel sowie von deren Salzen und quaternären Ammon.iumverbindungen beschrieben, in der Res den Reserpsäurerest, der an die freie Hydroxyl- und Carboxylgruppe gebunden ist, R den Methylrest und R' den Äthylrest bedeutet. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man entweder die Carboxylgruppe der Reserpsäure in bekannter Weise mit Alkoholen oder die freie Hydroxylgruppe der Reserpsäuremonoester mit aliphatischen, alicyclischen, araliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Carbonsäuren oder Sulfonsäuren verestert und, falls es erwünscht ist, die erhaltenen Ester in bekannter Weise in ihre Salze oder quaternären Ammoniumverbindungen überführt.
• Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung von Diestern der vorstehenden allgemeinen Formel und deren Salze, in der der Rest »Res« die vorstehend genannte Bedeutung besitzt und R einen Alkylrest, wie den Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylrest, und R' den Methyl-, Propyl- oder Butylrest bedeutet.
• Die neuen Ester besitzen wie die in der Hauptpatentanmeldung beschriebenen Verbindungen eine dem Reserpin vergleichbare ausgeprägte blutdrucksenkende Wirkung, jedoch wirken sie nicht oder nur wenig beruhigend oder schlaferzeugend. Dies kann durch die folgenden, an Hunden durchgeführten Vergleichsversuche belegt werden.

  Verbindung ROOC-Res-OOR1 je i mg je kg Hund Blutdrucksenkende

  intravenös gegeben Wirkung Beruhigende Wirkung

  R R1

  a. CH,- -C0-7 @ j OCH3 30 bis 40 mm Hg Dauer > 24 Stunden

  gut

  @OCH3

  - CO OCHS 30 bis 40 mm Hg Dauer 24 Stunden

  gut

  COCH3 30 bis 40 mm Hg Dauer > 24 Stunden

  O C H3 gut

  C2 H,, -- -CO-, ; O C H3 20 bis 30 mm Hg Dauer > 24 Stunden

  = gut

  nru

  Verbindung ROOC-Res-OORi je 1 mg je kg Hund Blutdrucksenkende

  intravenös gegeben Wirkung Beruhigende Wirkung

  R Ri

  OCH3

  b. CH,- -CO @= \@-OCOOCH3 35 mm Hg Dauer < 6 Stunden

  schwach

  OCH3

  OCHS

  -CO=- / -OCOOCH.CH (CH,), 30 min Hg Dauer < 6 Stunden

  sehr schwach

  \ OCHS

  Die neuen Ester sollen als Heilmittel verwendet werden.
• Die neuen Ester lassen sich nach an sich bekannten Verfahren herstellen. So kann man einen Reserpsäureester mit einer freien Oxygruppe, besonders einen Reserpsäurealkylester, mit einer entsprechenden 0-veresterten Carboxysyringasäure, besonders der O-Carbopropoxysyringasäure oder einem ihrer funktionellen Säurederivate, wie dem Anhydrid oder Halogenid, z. B. dem Chlorid, umsetzen. :Ulan kann aber auch einen O-Syringoylreserpsäureester, besonders einen O-Syringoylreserpsäurealkylester, mit einem entsprechenden Kohlensäuremonoester oder einem seiner reaktionsfähigen funktionellen Derivate, wie Chlorameisensäure oder einem Chlorameisensäurealkylester, verestern.
• Die Umsetzung wird zweckmäßig in Anwesenheit von Verdünnungsmitteln und bzw. oder Veresterungsmitteln durchgeführt. Bei der Verwendung von Säurehalogeniden arbeitet man vorteilhaft in wasserfreien Lösungsmitteln in Gegenwart säurebindender Mittel, wie Alkali- oder Erdalkalicarbonaten oder starken organischen Basen, wie tertiären Aminen. So erfolgt z. B. die Umsetzung der Säurehalogenide in Pyridin als Lösungsmittel.
• Je nach der Arbeitsweise erhält man die neuen Diester in freier Form oder als Salze. Diese lassen sich auch aus freien Estern durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Halogenwasserstoff säuren, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Propionsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Ascorbinsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Oxyäthansulfonsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, p-Aminobenzoesäure oder Toluolsulfonsäure gewinnen. Aus den Salzen können die neuen Ester in freier Form, z. B. durch Behandeln ihrer Lösung mit Silbercarbonat, erhalten werden.
• Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen erläutert. Zwischen Gewichtsteil und Volumteil besteht die gleiche Beziehung wie zwischen Gramm und Kubikzentimeter.
• Beispiel 1 1 Gewichtsteil Reserpsäuremethylester und 1,9 Gewichtsteile 4-Carbopropoxysyringoylchlorid werden in 20 Volumteilen wasserfreiem Pyridin gelöst und 3 Tage bei 5° C stehengelassen. Man fügt dann der Mischung eine gleiche Menge Eis zu und dampft sie im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 50 Volumteilen Chloroform gelöst und 3mal mit je 50 Volumteilen einer 2o/oigen wäßrigen Natriumhydroxydlösung und 2mal mit je 50 Volumteilen Wasser gewaschen. Man trocknet die Chlorformlösung überNatriumsulfat, dampft sie zurTrockne ein, nimmt den Rückstand in 15 Volumteilen Benzol auf und adsorbiert ihn an 10 Gewichtsteile Aluminiumoxyd (Wirksamkeit nach B r o c k m a n n 11-1I1). Die Säule wird mit Benzol und einer Mischung aus 90 Teilen Benzol und 10 Teilen Aceton gewaschen. Man erhält den kristallinen (O-Carbopropoxysyringoyl)-reserpsäuremethylester, der nach dem Umkristallisieren aus Aceton bei 180 bis 184° C schmilzt.
• Die Reserpsäurealkylester, wie der Reserpsäuremethyl- und äthylester, lassen sich nach den von D o r f m a n n und Mitarbeitern in Helvetica Chimica Acta, Bd. 37, 1954, S. 59 bis 75, angegebenen Vorschriften gewinnen.
• Beispiel 2 Zu einer Lösung von 0,2 Gewichtsteilen O-Syringoylreserpsäuremethylester in 20 Volumteilen Benzol und 2 Volumteilen Pyridin gibt man 2 Volumteile Chlorameisensäuremethylester. Die Mischung wird 5 Minuten am Rückflußküh.ler gekocht und im Vakuum eingedampft. Man behandelt den Rückstand mit 25 Volumteilen Wasser, bis er körnig geworden ist, filtriert das Wasser, wäscht den Rückstand mit Wasser und nimmt ihn in 15 Volumteilen Methanol auf. Die erhaltene Lösung behandelt man 5 Minuten mit 0,3 Gewichtsteilen Silbercarbonat, filtriert und dampft die Mischung im Vakuum zur Trockne ein. Man erhält den (O-Carboxymethylsyringoyl)-reserpsäuremethylester, der nach dem Umkristallisieren aus 5 Volumteilen Äthanol bei 231 bis 232°C schmilzt.
• Der im Beispiel als Ausgangsstoff verwendete O-Syringoylreserpsäuremethylester kann auf die folgende Weise erhalten werden.
• 0,34 Gewichtsteile (O-Carbäthoxysyringoyl)-reserpsäu.remethylester werden in 0.1 Gewichtsteilen 3 n-alkoholischem Ammoniak gelöst und 3 Tage bei 5'C stehengelassen, dann wird die Mischung im Vakuum zur Trockne eingedampft und der feste Rückstand aus wenig wasserfreiem Äthanol umkristallisiert. Man erhält 0,12 Gewichtsteile Syringoylreserpsäuremethylester vom F. = 190 bis 192° C.
• Beispiel 3 Zu einer Lösung von 0,2 Volumteilen Syringoylreserpsäuremethylester in 20 Volumteilen Benzol und 2 Volumteilen Pyridin gibt man 2 Volumteile Chlorameisensäurepropylester und kocht die Mischung 5 Minuten unter Rückfluß. Nach 30 Minuten Stehen bei Raumtemperatur dampft man die Mischung im Vakuum zur Trockne ein, wäscht den körnigen Rückstand mit Wasser, nimmt ihn in Methanol auf und rührt ihn 5 Minuten mit 0,3 Gewichtsteilen Silbercarbonat. Nach dem Filtrieren der Mischung dampft man das Filtrat im Vakuum ein und kristallisiert den erhaltenen (O-Carbopropoxysyringoyl)-reserpsäuremethylester aus Aceton-Wasser um; F. = 180 bis 184° C.
• Verwendet man an Stelle des Clorameisensäurepropylesters eine entsprechende Menge Chlorameisensäurebutyl- oder -isobutylester und verfährt im übrigen, wie oben beschrieben, so erhält man den O-Carbobutoxysyringoyl)-reserpsäuremethylester vom Schmelzpunkt 187 bis 189° C bzw. den (O-Carboisobutoxysyringoyl)-reserpsäuremethylester, der ein Hydrochloridmonohydrat vom F. = 224 bis 225° C bildet.
• Dieses Hydrochlorid läßt sich durch Schütteln der methanolischen Lösung mit Silbercarbonat in die freie Base überführen, die nach dem Umkristallisieren aus Aethanol bei 192 bis 194° C schmilzt.

Claims (3)

1. PATENTANSPRÜCHE: 1. Verfahren zur Herstellung von Reserpsäurediestern der alleemeinen Formel in der Res den an die freie Hydroxyl- und Carboxylgruppe gebundenen Reserpsäurerest und R einen Alkylrest und R' den Methyl-, Propyl- oder Butylrest bedeutet, sowie deren Salzen nach Patentanmeldung C 12 448 IVb/12 p, dadurch gekennzeichnet, daß man die freie Hydroxylgruppe der Reserpsäurealkylester oder ihre Salze mit den entsprechend in 4-Stellung veresterten O-Carboxysyringasäuren oder deren geeigneten Säurederivaten, wie deren Halogeniden oder Anhydriden, in an sich bekannter Weise verestert, oder daß man die in 4-Stellung freie Hydroxylgruppe eines Syringoylreserpsäurealkylesters mit einem entsprechenden Kohlensäuremonoester oder einem reaktionsfähigen Derivat in bekannter Weise umsetzt und, falls es erwünscht ist, die entstandenen Diester in ihre Salze überführt oder die entstandenen Salze in die freien Verbindungen umwandelt.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man den Reserpsäurealkylester mit einem O-Carbomethoxy-, -propoxy- oder -butoxysyringoylchlorid verestert.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man den Syringoylreserpsäurealkylester mit dem entsprechenden Chlorkohlensäureester umsetzt.