DE1088500B - Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen 1,2-Diaryl-3,5-dioxo-pyrazolidin-4-essig-saeuren sowie deren Salzen - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen 1,2-Diaryl-3,5-dioxo-pyrazolidin-4-essigsäuren sowie deren Salzen Die vorliegende Erfmdung betrifft die Herstellung von neuen 1,2-Diaryl-3,5-dioxo-pyrazolidin-4-essigsäuren und ihren Salzen der allgemeinen Formel worin Arl und Ara Phenylreste, welche durch niedermolekulare Alkyl- oder Alkoxygruppen oder Halogenatome substituiert sein können, und R, Wasserstoff oder einen Alkyl oder Cycloalkylrest bedeuten.
• Zur Herstellung der vorstehend definierten neuen Verbindungen setzt man ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat, insbesondere einen Triester, einer Athantricarbonsäure der allgemeinen Formel worin R1 die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem Diarylhydrazin der allgemeinen Formel worin Z Wasserstoff oder einen leicht abspaltbaren Acylrest bedeutet und Arl und Ara die oben angegebene Bedeutung haben, vorzugsweise in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels in an sich bekannter Weise um, hydrolysiert gegebenenfalls anschließend das erhaltene funktionelle Derivat einer 1,2-Diaryl-3,5-dioxopyrazolidin-4-essigsäure zur freien Säure oder führt die freie Säure in ein einbasisches oder zweibasisches Salz mit einer anorganischen oder organischen Base über.
• Eine bevorzugte Ausführungsform dieses Verfahrens besteht darin, daß man einen Äthantricarbonsäuretriester der allgemeinen Formel worin die drei X Alkylreste, insbesondere dieselben niedermolekularen Alkylreste bedeuten und R1 die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem Diarylhydrazin der allgemeinen Formel III in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels umsetzt. Als alkalische Kondensationsmittel können Alkalimetalle oder deren Verbindungen, wie Alkoholate, Amide oder Hydride, verwendet werden. Die Kondensation erfolgt vorzugsweise in Anwesenheit von organischen Lösungsmitteln, wie Benzol, Toluol, Xylol, und bei erhöhter Temperatur, insbesondere zwischen 80 und 160°C, wobei freigesetzter Alkohol gegebenenfalls fortlaufend abdestilhert wird. Die zur Umsetzung benötigten Äthantricarbonsäuretriester der allgemeinen Formel IV lassen sich z. B. durch Kondensation von Natriummalonsäurediestern mit gegebenenfalls entsprechend der Definition von Ri a-substituierten Halogenessigsäureestern in bekannter Weise herstellen.
• Beispielsweise seien als Ausgangsstoffe der Carbätho3ymethyhnalonsäurediäthylester (Athan -1,1,2 - tricarbonsäure-triäthylester) vom Kp." = 152°C, der [a-Carbäthoxyäthyl]-malonsäurediäthylester (Propan-1,1,2-tricarbonsäure-triäthylester vom Kp.12 = 148°C, der (a-Carbäthoxy-n-propyl)-malonsäurediäthylester vom KP-" = 152°C, der (a-Carbäthoxy-n-butyl)-malonsäurediäthylester vom Kp.. = 156°C, der (a-Carbäthoxyisobutyl)-malonsäurediäthylester vom Kp.la = 156°C, der (a - Carbäthoxy - n - amyl) - malonsäurediäthylester vom -KP-l? = 166°C und der (a - Carbäthoxy - cyclopentylmethyl)-malonsäurediäthylester vom Kp.o,2 = 132°C, sowie die entsprechenden substituierten Äthantricarbonsäuretrimethylester genannt.
• Geeignete Diarylhydrazine der allgemeinen Formel III sind beispielsweise neben. Hydrazobenzol und dessen N-Acetylderivat 4-Chlor-, 2,2'-Dichlor-, 3,3' Dichlor-, 4,4'-Dichlor-, 2,4-Dichlor-, 4-Brom-, 3,3'-Dibrom-, 4,4'-Dibrom-, 2-Methyl-, 3-Methyl-, 4-Methyl-, 2,2'-Dimethyl-, 4,4'-Dimethyl-,4-Methyl-,4'-chlor-,3,4,3,'4'-Tetramethyl-, 4,4'-Bis-tert.butyl-, 2 Äthoxy-, 3-Äthoxy-, 4-Methoxy-, 4-Methoxy-4'-methyl-, 4-Äthoxy-, 3,3'-Diäthoxy- und 4,4'-Diäthoxy-hydrazobenzol, welche Verbindungen alle bereits in Beilsteins Handbuch der organischen Chemie beschrieben sind. -Schließlich kann man Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze auch herstellen, indem man eine Metallverbindung eines 1,2-Diaa:yl-3,5-dioxo-pyrazolidins der allgemeinen Formel bzw. dessen tautomerer Form; worin Arl und Are die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem a-Halogenessigsäureester der allgemeinen Formel worin Hal Chlor oder Brom bedeutet und R1 und X die weiter oben angegebene Bedeutung haben, nach bekannten Methoden umsetzt. Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel V sind beispielsweise analog den weiter oben genannten 4-substituierten Verbindungen erhältlich, genannt seien das 1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-pyrazolidin, 1,2-Bis-(p-chlor-phenyl)-3,5-dioxo-pyrazolidin, 1,2-Bis-(p-methyl-phenyl)-3,5-dioxo-pyrazolidin und 1,2-Bis-(p-methoxy-phenyl)-3,5-dioxo-pyrazolidin. Geeignete Metallverbindungen derselben sind z. B. die wasserfreien Lithium-, Natrium- oder Kaliumverbindungen, welche z. B. mit Chloressigsäure-, Bromessigsäure-a-Chlor-propionsäure-, a-Brom-propionsäure-, a Brom-buttersäure-, .c - Brom - valeriansäure-, a - Brom - isovaleriansäure-, ä-Brom-a-cyclopentylessigsäure- oder a-Brom-a-cyclohexylessigsäure-äthylester oder -methylester umgesetzt werden können. Die Umsetzungen können beispielsweise in Diäthylenglykoldiäthyläther unter Erwärmen vorzugsweise auf etwa 100 bis 130°C, durchgeführt werden.
• Die erfindungsgemäß herstellbaren freien Säuren bilden init anorganischen und organischen Basen einbasische Salze, z. B. wasserlösliche Alkalisalze von nahezu neutraler Reaktion, sowie zweibasische Salze von meist schwach -alkalischer Reaktion.
• Es sind schon therapeutisch, insbesondere antiphlogistisch, antipyretisch und analgetisch wirksame enohsierbare 1,2-Diaryl-3,5-dioxo-pyrazolidine bekannt, welche in der 4-Stellung des Pyrazolidinringes durch -Kohlenwasserstoffreste monosubstituiert sind, welche Reste gegebenenfalls durch Heteroatome (z. B. Sauerstoff) öder durch Carbonylgruppen unterbrochen und durch Hydroxylgruppen substituiert sein können. Verbindungen der 1,2-Diaryl-3,5-dioxo-pyrazolidinreihe, welche in der -4-Stellung einen carboxylgruppenhaltigen Kohlenwasserstoffrest enthalten, sowie Salze und Ester solcher Verbindungen sind bisher nicht beschrieben worden. Wie nun gefunden wurde, besitzen solche Verbindungen und ihre Salze ausgezeichnete antiphlogistische, antipyretische und analgetische Wirksamkeit und sind in ihrer antiphlogistischen Wirkung bzw. Toxizität dem 1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-n-butyl-pyrazolidin und den in der 4-Stellung durch hydroxylgruppenhaltige Kohlenwasserstoffreste oder durch Ätherreste substituierten 1,2-Diaryl-3,5-dioxo-pyrazolidinen überlegen.
• Die wäßrigen Lösungen der Salze, insbesondere der Alkahsalze der erfindungsgemäß herstellbaren neuen Carbonsäuren und ihrer Ester, können in der Behandlungrheumatischer Erkrankungen beispielsweise zur intramusku laxen oderintravenösen Injektion verwendet werden. Es können aber auch die erfindungsgemäß herstellbaren Säuren und Salze zur peroralen Rheumabehandlung Verwendung finden.
• Die nachfolgenden -Beispiele sollen die Herstellung der neuen Verbindungen näher erläutern. Teile bedeuten darin Gewichtsteile, diese verhalten sich zu Volumteilen wie Gramm zu Kubikzentimeter. Beispiel 1 a) In 250 Volumteilen absolutem Alkohol wurden nacheinander 9,5 Teile Natrium und 75 Teile Hydrazobenzol eingetragen. Darauf wurde zum Sieden erhitzt und innerhalb von 5 Stunden 113 Teile [a-Carbäthoxy-propyl]-malonsäurediäthylester (2-Äthyl-äthan-1,1,2-tricarbonsäuretriäthylester) zugetropft. Nun wird der überschüssige und der bei der Reaktion freigesetzte Alkohol abdestilliert, wobei durch Zutropfen von Xylol dafür gesorgt wird, daß das Reaktionsgemisch immer gut rührbar bleibt. Insgesamt wird etwa 15 Stunden bei einer Badtemperatur von 130 bis 140°C am absteigenden Kühler gerührt, um auch die letzten Reste Alkohol zu entfernen. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wird mit Wasser versetzt und vom Ungelösten abgenutscht. Das Filtrat wird mit Tierkohle behandelt und mit Salzsäure kongosauer gestellt. Der ölige Niederschlag wird mit Chloroform ausgezogen. Nach Abtrennen und Trocknen der Chloroformlösung und Abdestillieren des Chloroforms wird der Rückstand aus Benzol-Cyclohexan umkristallisiert, wobei das 1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-(a-carbäthoxy-n-propyl)-pyrazolidin vom F. 91 bis 93°C erhalten wird.
• Analog können aus den entsprechenden Malonsäurediäthylestern dargestellt werden: 1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-cärbäthoxymethylpyrazolidin, F. 148 bis 150°C; 1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-(a-carbäthoxy-äthyl)-pyrazolidin, F.92 bis 94°C; 1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-(a-carbäthoxy-n-butyl)-pyrazolidin, F. 100 bis 102°C; - 1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-(a-carbäthoxy isobutyl)-pyrazolidin, F.137 bis 138°C; 1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-(a-carbätho3iy-n-a-myl)-pyrazolidin, F. 103 bis 105°C; 1,2-Bis-(p-methyl-phenyl)-3,5-dioxo-4-(a-carbäthoxyn-propyl)-pyrazölidin, F. 104 bis 106°C; 1;2-Bis-(p-chlor-phenyl)-3,5-dioxo-4-(a-carbäthoxyn-propyl)-pyräzolidin, -F. 121 bis 123°C; - 1,2-Diphenyl-3,5-dioxö-4-(a-carbäthoxy-cyclopentylmethyl)-pyrazolidin, F. 166'C; b) 9,5 Teile 1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-(a-carbäthoxyn-propyl)-pyrazolidin werden mit 40 Volumteilen einer 2°Jjgen methanolisch-wäßrigen Natronlauge 3 Stunden auf dem Dampfbad unter Rückfluß erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch auf Eis-Salzsäuregemisch gegossen und der entstandene Niederschlag abgenutscht. Danach wird der Niederschlag in Natriumbicarbonatlösung gelöst, die Lösung mit Tierkohle behandelt, mit Salzsäure kongosauer gestellt, der Niederschlag abgenutscht, gut ausgepreßt und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält das 1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-(a-carboxy-n-propyl)-pyrazolidin vom F. 179 bis 180°C.
• Analog können durch Hydrolyse der entsprechenden unter a) angegebenen Ester erhalten werden 1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-carboxymethyl-pyrazolidin, F. 200 bis 202'C; 1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-(a-carboxy-äthyl)-pyrazolidin, F. 187 bis 188°C; 1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-(a-carboxy-n-butyl)-pyrazolidin, F. 154 bis 156°C; 1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-(a-carboxy-isobutyl)-pyrazolidin, F. 177 bis 178°C; 1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-(a-carboxy-n-amyl)-pyrazolidin, F. 130 bis 133°C; 1,2-Bis-(p-methyl-phenyl)-3,5-dioxo-4-(a-carboxyn-propyl)-pyrazolidin, F.181 bis 183°C; 1,2-Bis-(p-chlor-phenyl)-3,5-dioxo-4-(a-carboxyn-propyl)-pyrazolidin, F.217 bis 219°C; 1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-(a-carboxy-cyclopentylmethyl)-pyrazolidin, F. 190°C.
• Beispiel 2 25,2 Teile 1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-pyrazolidin werden in 250 Teilen absolutem Xylol nach Versetzen mit 3,9 Teilen Natriumamid am Rückfluß erhitzt, bis kein Ammoniak mehr entweicht und die Metallverbindung gebildet ist. Zur siedenden Mischung tropft man dann 13,5 Teile Chlor_e_ssigsäureäthylester, gelöst in 50 Teilen absolutem Xylol, seht langsam zu. Nachher wird noch 11 Stunden am Rückfluß gekocht. Nun wird die Mischung gekühlt und bei 0°C mit 250 Teilen Wasser und viel Äther vorsichtig versetzt, damit keine Verseifung auftritt. Nach Abnutschen des Ungelösten werden im Scheidtrichter die beiden Phasen getrennt. Die wäßrige Phase wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert und der entstandene Niederschlag abgenutscht. Der so erhaltene rohe Ester ist das 1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-carbäthoxymethylpyrazolidin, welches nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 148 bis 150°C schmilzt. Zur Verseifung dieses Esters erhitzt man eine Lösung desselben in wäßrig-alkoholischer Natronlauge 2 Stunden lang am Rückfluß. Dann wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert, der Niederschlag abgenutscht und in Natriumbicarbonatlösung aufgenommen. Die so erhaltene alkalische Lösung wird mit Tierkohle verrührt, letztere dann durch Filtration entfernt und das klare Filtrat mit verdünnter Salzsäure kongosauer gestellt. Der Niederschlag wird abgenutscht, getrocknet und aus einem Benzol-Essigester-Gemisch kristallisiert. Man erhält so das 1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-carboxymethyl-pyrazolidin als freie Säure vom F. 200 bis 202°C.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen 1,2-Diaryl-3,5-tioxo-pyrazolidin-4-essigsäurer sowie deren Salzen der allgemeinen Formel worin Ar, und Are Phenylreste, welche durch niedermolekulare Alkyl- oder Alkoxygruppen oder Halogenatome substituiert sein können und R, Wasserstoff oder einen Alkyl- oder Cycloalkylrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat, insbesondere einen Triester, einer Äthantricarbonsäure der allgemeinen Formel worin R1 die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem Diarylhydrazin der allgemeinen Formel worin Z Wasserstoff oder einen leicht abspaltbaren Acylrest bedeutet und Ar, und Ar, die oben angegebene Bedeutung haben, vorzugsweise in Gegenwart eines alakalischen Kondensationsmittels in an sich bekannter Weise umsetzt, gegebenenfalls anschließend das erhaltene funktionelle Derivat einer 1;2-Diaryl-3,5-dioxo-pyrazolidin-4-essigsäure zur freien Säure hydrolysiert oder die freie Säure in ein einbasisches oder zweibasisches Salz mit einer anorganischen oder organischen Base überführt oder daß man eine Metallverbindung eines 1,2-Diaryl-3,5-dioxo-pyrazolidins der allgemeinen Formel bzw. dessen tautomerer Form, worin Ar, und Are die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem a-Halogenessigsäureester der allgemeinen Formel worin Hal Chlor oder Brom und X einen niedermolekularen Alkylrest bedeutet, und R1 die oben angegebene Bedeutung hat, nach bekannten Methoden umsetzt, und anschließend den so erhaltenen 1,2-Diaryl-3,5-dioxo-pyrazohdinessigsäureester zur freien Säure hydrolysiert oder die freie Säure in ein einbasisches oder zweibasisches Salz mit einer anorganischen oder organischen Base überführt. In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Patentschrift Nr. 814150 ; schweizerische Patentschrift Nr. 303 946; französische Patentschrift Nr. 1092 336. Bei der Bekanntmachung der Anmeldung ist ein Versuchsbericht ausgelegt worden.