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Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen 1,2-Diaryl-3,5-dioxo-pyrazolidin-4-essigsäuren
sowie deren Salzen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von therapeutisch
wirksamen 1,2-Diaryl-3,5-dioxo-pyrazolidin-4-essigsäuren und ihren Salzen der allgemeinen
Formel
worin Ar, und Are Phenylreste, welche durch niedermolekulare Alkyl- oder Alkoxygruppen
oder Halogenatome substituiert sein können, R einen niedermolekularen Alkylrest,
R, Wasserstoff oder einen niedermolekularen Alkylrest und R2 Wasserstoff oder ein
Normaläquivalent eines Kations bedeuten.
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Zur Herstellung dieser Verbindungen setzt man eine Metallverbindung,
insbesondere eine Alkalimetallverbindung, eines 4-substituierten 1,2-Diaryl-3,5-dioxopyrazolidins
der allgemeinen Formel
bzw. dessen tautomerer Form, worin R, Ar, und Are die oben angegebene Bedeutung
haben, mit einem a-Halogenalkancarbonsäureester der allgemeinen Formel
worin X ein Halogenatom und R2' einen niedermolekularen Alkylrest bedeutet und R1
die oben angegebene Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise um, hydrolysiert anschließend
den erhaltenen Ester zur freien Säure oder" einem Salz -derselben und führt die
freie Säure gewünschtenfalls in üblicher Weise in ein Salz mit einer organischen
oder anorganischen Base über. Zur Durchführung der Umsetzung kann man beispielsweise
ein 4-substituiertes 1,2-Diaryl-3,5-dioxo-pyrazolidin der allgemeinen Formel II
in einer alkoholischen Lösung eines Alkalialkoholats auflösen und hierauf den a-Halogenalkancarbonsäureester
der allgemeinen Formel III in der Wärme langsam zugeben. An Stelle von Alkoholen
kann man als Lösungsmittel für die Alkaliverbindung des Dioxo-pyrazolidins z. B.
auch Diäthylenglykol-diäthyläther verwenden. Die Hydrolyse der Ester kann beispielsweise
mittels wäßrig-alkoholischer Alkalilaugen erfolgen, wobei man Alkahmetallsalzlösungen
der erfindungsgemäß herstellbaren Säuren erhält, aus denen man gegebenenfalls die
freien Säuren durch Ansäuren abscheidet und diese gewünschtenfalls wiederum in Salze
mit anorganischen oder organischen Basen überführt.
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Als Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II kommen beispielsweise
bekannte 4-substituierte 1,2-Diaryl-3,5-dioxo-pyrazolidine, wie 4-Methyl-, 4-Äthyl-,
4-n-Propyl-, 4-Isopropyl-, 4-n-Butyl- und 4-Isobutyl-1,2-diphenyl-3,5-dioxo-pyrazolidin,
und entsprechend substituierte 1,2-Bis-(p-methyl-phenyl)-, 1,2-Bis-(p-methoxy-phenyl)-und
1,2-Bis-(p-chlor-phenyl)-3,5-dioxo-pyrazolidine in Betracht. Sie können beispielsweise
mit den niedermolekularen Alkylestern der Chlor- oder Bromessigsäure, a-Chlor- und
a-Brompropionsäure und a-Chlor- und a-Brombuttersäure umgesetzt werden.
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Andererseits kann man auch eine Metallverbindung, insbesondere eine
Alkalimetallverbindung, eines 4-substituierten
1,2-Diaryl-3,5-dioxo-pyrazohdins
der allgemeinen Formel
worin Arl, Are, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, in analoger Weise
mit einer Halogenverbindung der allgemeinen Formel R-X V worin X und R die oben
angegebene Bedeutung haben, zu einem Ester einer Säure der allgemeinen Formel I
umsetzen, diesen zur freien Säure oder einem Salz derselben hydrolysieren und die
freie Säure gewünschtenfalls in ein. Salz mit einer anorganischen oder organischen
Base überführen.
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Wie gefunden wurde, besitzen die erfindungsgemäß herstellbaren, neuen,
in Form ihrer Salze wasserlöslichen, aber nicht enolisierbaren Verbindungen ausgezeichnete
antiphlogistische, antipyretische und analgetische Wirksamkeit.
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Die wäßrigen Lösungen der Alkalisalze der neuen Carbonsäuren besitzen
nahezu neutrale Reaktion und können in der Behandlung rheumatischer Erkrankungen,
beispielsweise zur intramusculären oder intravenösen Injektion, verwendet werden.
Es können aber auch die erfindungsgemäß herstellbaren Säuren und Salze zur peroralen
Rheumabehandlung Verwendung finden.
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Es sind schon therapeutisch, insbesondere antiphlogistisch, antipyretisch
und analgetisch wirksame 1,2-Diaryl-3,5-dioxo-pyrazolidine bekannt, welche in der
4-Stellung des Pyrazolidinringes durch Kohlenwasserstoffreste monosubstituiert sind,
welche Reste gegebenenfalls durch Heteroatome oder durch Carbonylgruppen unterbrochen
und durch Hydroxylgruppen substituiert sein können. Alle diese Verbindungen enthalten
eine enolisierbare Ketogruppe und sind infolgedessen alkalilöslich. Auch die in
der französischen Patentschrift 1092 336 beschriebenen, in der 4-Stellung
disubstituierten, aber in 2-Stellung ursubstituierten 1,4-Diphenyl-4-alkyl-3,5-dioxo-pyrazolidine
besitzen eine inAlkalienlöslichmachende enolisierbare Ketogruppe. Diedortweiterhin
beschriebenen in der 1- und 2-Stellung substituierten und in der 4-Stellung disubstituierten
Pyrazolidinabkömmlinge, wie das 1,2,4-Triphenyl-4-methyl-3,5-dioxo-pyrazolidin,
sind nicht enolisierbar und infolge Abwesenheit von freien Carboxylgruppen nicht
salzbildungsfähig und daher nicht wasserlöslich, was sie für therapeutische Anwendung
in Form von wäßrigen Injektionslösungen unbrauchbar macht. Carbonsäuren der in der
4-Stellung disubstituierten 1,2-Diaryl-3,5-dioxo-pyrazolidinreihe mit nicht enolisierbaren
Ketogruppen, welche Verbindungen in der4-Stellung an Stelle einerPhenylgruppe einen
wasserlöslichmachenden aliphatischen, eine freie Carboxylgruppe tragenden Rest enthalten,
sind bisher nicht beschrieben worden.
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Diese erfindungsgemäß erhaltenen Carbonsäuren zeichnen sich bei Injektion
als wäßrige Lösungen gegenüber dem bekannten 1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidin
durch eine merklich bessere antiphlogistische Wirksamkeit (ermittelt durch Schwellungsverminderung
im Rattenpfoten-Formalinoedemtest) und eine bedeutend geringere Toxizität aus. Die
nachfolgenden Beispiele sollen die Tierstellung der neuen Verbindungen näher erläutern.
Teile bedeuten darin Gewichtsteile; diese verhalten sich zu Volumteilen wie Gramm
zu Kubikzentimeter.
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Beispiel 1 a) In 1600 Teilen absoluten Alkohol werden nacheinander
35,5 Teile Natrium und 462 Teile 1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-n-butyl-pyrazohdin eingetragen.
Darauf wird zum Sieden erhitzt und bei Siedetemperatur langsam 186 Teile Chloressigsäureäthylester
eingetropft. Nach 40stündigem Kochen unter Rückfluß wird auf Raumtemperatur gekühlt,
das entstandene Natriumchlorid durch Filtration abgetrennt und das Filtrat bei vermindertem
Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Benzol ausgezogen und der Benzolextrakt
nach gutem Durchschütteln mit 0,5 n-Natronlauge über Natriumsulfat getrocknet. Nach
Abdestillieren des Benzols hinterbleibt ein öliges Rohprodukt, aus welchem durch
Kristallisierenlassen aus Cyclohexan das 1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-n-butyl-4-carbäthoxymethyl-pyrazolidin
in Kristallen vom Schmelzpunkt 81 bis 82°C erhalten wird.
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b) Zu 74 Teilen Kaliumhydroxyd in 600 Teilen Wasser werden 462 Teile
1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-n-butyl-4-carbäthoxymethyl pyrazolidin in 600 Teilen Alkohol
zugegeben. Nach 6 Stunden Kochen unter Rückfluß wird das Lösungsmittel im Vakuum
abdestilliert, der Rückstand in 4000 Teilen Wasser gelöst und die Lösung mit Äther
geschüttelt. Die vom Äther abgetrennte wäßrige Lösung wird mit Tierkohle behandelt
und darauf mit Salzsäure kongosauer gestellt. Der Niederschlag wird mit Chloroform
extrahiert, die Chloroformlösung eingedampft und der daraus erhaltene Rückstand
aus Benzol-Cyclohexan umkristallisiert, wobei das 1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-n-butyl-4-carboxymethyl-pyrazolidin
vom Schmelzpunkt 146 bis 148°C erhalten wird.
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Beispiel 2 170 Teile 1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-l-isopropyl-pyra.zolidin
werden in 225 Volumteilen Natriumäthylatlösung, hergestellt aus 225 Volumteilen
Äthanol und 13,3 Teilen Natrium, gelöst und in der Siedehitze innerhalb 15 bZinuten
108 Teile a-Brompropionsäureäthylester zutropfen gelassen. Nach 17stündigem Kochen
unter Rückfluß wird das Äthanol abdestilliert und der Rückstand zwischen 1 n-Natronlauge
und Äther verteilt. Die ätherische Phase wird abgetrennt und der Äther abdestilliert.
Aus dem Rückstand wird der nicht umgesetzte a-Brompropionsäureäthylester mit Petroläther
extrahiert. Die zurückgebliebene Substanz wird in 500 Volumteilen Äthanol und 100
Volumteilen Wasser gelöst und mit 32 Teilen Kaliumhydroxyd 6 Stunden unter Rückfluß
gekocht. Nach dem Erkalten extrahiert man aus der alkalischen Lösung das 1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-isopropyl-4-(a-carbäthoxyäthyl)-pyrazolidin
mit . Äther und dampft den Ätherextrakt ein. Der rohe Ester wird weitere 12 Stunden
mit 6°/jger alkoholischer Kalilauge unter Rückfluß gekocht und nach dem Erkalten
aus dem Reaktionsgemisch des unverseiftenEsters mit Chloroform extrahiert. Die alkalische
Lösung wird hierauf mit 2 n-Salzsäure angesäuert. Das ausgeschiedene 1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-isopropyl-4-(a-carboxyäthyl)-pyrazohdin
schmilzt nach Umkristallisation aus Benzol-Cyclohexan 1:10 bei 171°C.
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Beispiel 3 33,8 Teile 1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-carbäthoxymethylpyrazolidin
(hergestellt durch Kondensation von Hydrazobenzol, Natrium und Carbäthoxymethyl-malonsäurediäthylester
in absolutem Alkohol) werden in 330 Teilen
absolutem Toluol gelöst
und mit 3,9 Teilen Natriumamid versetzt und am Rückfluß 2 bis 3 Stunden erhitzt,
bis kein Ammoniak mehr entweicht. Zur siedenden Mischung der entstandenen Metallverbindung
tropft man dann 14,0 Teile n-Butylbromid, gelöst in 50 Teilen absolutem Toluol,
sehr langsam zu und kocht noch 14 Stunden am Rückfluß. Nun wird die Mischung auf
Raumtemperatur gekühlt, das entstandene Natriumbromid durch Filtration abgetrennt
und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck teilweise abgedampft. Nach Waschen
des Toluolextraktes mit 0,5 n-Natronlauge wird über Natriumsulfat getrocknet. Nach
Abdestillieren des Toluols hinterbleibt ein öliges Rohprodukt, aus welchem durch
Kristallisierenlassen aus Cyclohexan das 1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-n-butyl-4-carbäthoxymethyl-pyrazolidin
in Kristallen vom Schmelzpunkt 81 bis 82°C erhalten wird.
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Die Verseifung dieses Esters zum bei 146 bis 148'C schmelzenden 1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-n-butyl-4-carboxymethyl-pyrazolidin
(freie Säure) erfolgt in gleicher Weise wie im Beispiel 1, b) angegeben.