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DE2244324C2 - 3-Benzoylpropionsäuren mit dreifach substituiertem Benzylrest, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents

3-Benzoylpropionsäuren mit dreifach substituiertem Benzylrest, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

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Publication number
DE2244324C2
DE2244324C2 DE2244324A DE2244324A DE2244324C2 DE 2244324 C2 DE2244324 C2 DE 2244324C2 DE 2244324 A DE2244324 A DE 2244324A DE 2244324 A DE2244324 A DE 2244324A DE 2244324 C2 DE2244324 C2 DE 2244324C2
Authority
DE
Germany
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parts
radical
compounds
radicals
formula
Prior art date
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Expired
Application number
DE2244324A
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DE2244324A1 (de
Inventor
Tadakazu Suita Murata
Akira Kyoto Nohara
Yasushi Ikeda Sanno
Hirosada Suita Sugihara
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
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Publication date
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Priority claimed from JP7108771A external-priority patent/JPS5233107B2/ja
Priority claimed from JP316772A external-priority patent/JPS5233109B2/ja
Priority claimed from JP540172A external-priority patent/JPS5233623B2/ja
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Publication of DE2244324A1 publication Critical patent/DE2244324A1/de
Application granted granted Critical
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Description

COCH2-CH2-COOH
Die Erfindung betrifft neue 3-Be±,zoylpropionsäuren, deren Benzoylreste dreifach substituiert sind, ihre Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel.
In 2,4,5-Stellung trisubstituierte 3-B rfzoylpropionsäurederivate sind aus dem Stand der Technik bekannt So wird in J. Indian Chem. Soc. 36 (1959), 117, die Synthese von 3-(2-A!kyl-4,5-methoxybenzoyl)propionsäure beschrieben, die als Zwischenprodukt für die Herstellung von amöbiziden Mittein, nämlich den entsprechenden 3fach substituierten 3-PheDylpropyIaminen, verwendet wird. Vergleichbare Verbindungen, die ebenfalls Zwischenprodukte in der Synthese amöbizider Substanzen sind, werden auch in Ind J Appl Chere M (1971) 137, und Ind. J. Appl. Chem. 34 (1971), 273, beschrieben.
Es war bisher unbekannt, daß Benzoylpropionsäurederivate eine spasmolytische oder krarnpflösende Wirkung auf die Gallenblase, den Gallenausführungsgang, insbesondere den Sphinkter Oddi haben.
Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbintfungen der Formel I eine starke spasmolytische oder krampflösende Wirkung auf die Gallenblase, den Gallenausführungsgang, insbesondere den Sphinkter Oddi sowie eine starke choleretische Wirkung und geringe Toxizität haben.
Verbindungen der allgemeinen Formel
R1
R3
COCH2CH2COOH
RJ
in der R ein Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, ein Alkoxyrest mit 1 bis 4 C-Atomen oder eine Hydroxylgruppe ist, R und R' gleich oder verschieden sind und Tür Alkylreste mit 1 bis 4 C-Atomen, Alkoxyreste mit 1 bis 4 C-Atomen, Hydroxylgruppen, Halogenatome oder Alkylthiogruppen mit 1 bis 4 C-Atomen stehen oder gemeinsam einen Alkylendioxyrest mit 1 bis 3 C-Atomen bilden, mit der Maßgabe, daß
m den Fallen, in denen R1 ein Alkoxyrest ist, die Reste R2 und R- für einen Alkoxyrest oder wenigstens
einer der Reste R und ?■ für eine Alkylthiogruppe stehen, oder R: und R1 gemeinsam einen Alkylendioxy-
resl bilden oder einer der Reste R2 und R1 ein Alkoxyrest und der andere ein Chloratom ist,
in Rillen, in denen R1 eine Alkyl- oder eine Hydroxylgruppe ist. R" und R', die gleich oder verschieden
sind, für eine Alkoxygruppe oder eine Alkylthiogruppe stehen oder gemeinsam einen Alkvlendioxyrest
bilden,
in lullen, in denen R3 und R3 Methoxyrestc sind, R1 ein Alkoxyrest mit 2 bis 4 C-Atomen oder eine Hydroxylgruppe ist. und
15
20
in der R7 ein Alkoxyrest ist und R8 und R9 die oben genannten Bedeutungen haben, einer Ether-Spaltreaktion unterwirft.
5. Arzneimittel, enthaltend wenigstens eine Verbindung nach Ansprüche?. 1 bis 3, zusammen mit üblichen pharmazeutischen Träger- und Hilfsstoffen.
30
35
40 45 50 55 60 65
d) in Fällen, in denen R2 ein Methylrest und R3 ein Methoxyrest ist, R1 eine Hydroxylgruppe ist
und pharmazeutisch unbedenkliche Salze dieser Verbindungen.
In der Formel I können die Alkylresta, für die R1, R2 und R3 stehen, beispielsweise Methylreste, Äthylreste,
S n-Propylreste, Isopropylreste, n-Butylreste, sele-Butylreste und tert.-Butylreste sein. Die Alkoxyreste, für die
R1, R und R3 stehen, können beispielsweise Methoxyreste, Äthoxyreste, n-Propoxyreste, Isopropoxyreste.
n-Butoxyreste, seL-Butoxyreste und tert-Butoxyreste sein. Als Halogenatome, für die R2 oder R3 steht,
kommen beispielsweise Chlor, Brom, Jod und Fluor in Frage. Die Alkylthiogruppe, für die R2 oder R3 steht, kann
beispielsweise eine Metnylthiogruppe, Äthylthiogruppe, n-Propylthiogruppe, Isopropylthiogruppe, n-Butyl-
thiogrupe, sefc.-Butylthiogruppe und tert.-Butylthiogruppe sein. Als Alkylendioxyrest, der von R2 und R3
gemeinsam gebildet wird, kommen beispielsweise Methylendioxyreste, Äthylendioxyreste und Propylendioxy-
reste in Frage.
Dia Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise beispielsweise hergestellt werden durch
15 1) Umsetzung von Verbindungen der Formel
2)
(II)
in der R1, R2 und R3 die obengenannten Bedeutungen haben, mit einem reaktionsfähigen Bernsteinsäurederivat, z. B. Bernsteinsäureanhydrid, Bernsteinsäurehalbtäterhalbhalogenid, Bernsteinsäurehalbesterhalbnitril oder Bernsteinsäurehalbester, und gegebenenfalls Hydrolyse des erhaltenen Produkts,
Hydrierung von Verbindungen der Formel
COCH = CH-COOH
(HD
in der R1, R2 und R3 die obengenannten Bedeutungen haben, oder
3) Behandlung von Verbindungen der Formel
R1
R2-
A- COCH2CH
R5
(IV)
R6
55 4)
in der R1, R2 und R3 die obengenannten Bedeutungen haben und R5 und R6 gleich oder verschieden sind und für veresterte Carboxylgruppen oder Cyanogruppen stehen oder einer der Reste R5 und R6 ein WasserstofTatom und der andere eine Cyanogruppe ist, mit einer Säure oder Alkali.
Die Verbindungen der Formel I, in der R1 eine Hydroxylgruppe ist, d. h. Verbindungen der Formel
OH
COCH2CH2COUH
(V)
in der R8 und R9 gleich oder verschieden sind und für Alkoxyreste mit 1 bi > 4 C-Atomen oder Alkylthioreste mit 1 bis 4 C-Atomen stehen oder gemeinsam einen Alkylendioxyrest mit 1 bis 3 C-Atomen bilden, können beispielsweise hi.'gestellt werden, indem Verbindungen der Formel
COCH2CHjCOOH (VI)
in der R7 ein Alkoxyrest ist und R* und R'' die obengenannten Bedeutungen haben, der Ätherspaltreaktion unterworfen werden. in
Die veresterte Carboxylgruppe, tür die R' und R*1 steht, kann beispielsweise eine Alkoxycarbonylgruppe (z. B. Methoxycarbonyl und Athoxycarbonyl), eine Aralkoxycarbonylgruppe I/. B. Benzyloxycarbonyl und Phenyläthyloxycarbonyl) und Aryloxycarbonylgruppe (z. B. Phenoxycarbonyl und Tolyloxycarbonyl) sein.
Als Alkoxyreste, Pur die R , Rs und R11 stehen, und als Alkylthiorsste und Alkylendioxyreste, tür die R* i> und R9 stehen, kommen beispielsweise die gleichen Reste wie tür R', R" und R1 in Krage.
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I durch Umsetzung der Verbindungen der
V-f\rrr\pl Il rnit fif*n rpalrtirmefiihiopn H^rnclpincijurg/Ipf !Υ2ί£Π VilfÜert Γ*ΐΐΐ iiC Γ *\f' derrSilktionsilihi""" ^^"•■•■»••^
säurederivate. Als typische Verfahrensweisen sind zu nennen: :o
(1-A) Die Umsetzung der Verbindungen der Formel II mit Bernsteinsäureanhydrid führt unmittelbar /u den Verbindungen der Formel I.
(I-B) Die Umsetzung der Verbindungen der Formel Il mit Bernsteinsaurehalbester-halbhalogenidcn wie
yf-Methoxycarbopropionylchlorid und ^-Äthoxycarbopropinnylchlorid oder mit Bernslsinsaurehalb- 2} ester-halbnitrilen wie Methyl-jJ-cyanpropionat und Athyl-yi-cyanpropionat führt zu den der Verbindung der Formel I entsprechenden Estern, und durch Hydrolyse der Ester werden die Verbindungen der Formel I erhalten.
(I-C) Die Umsetzung der Verbindungen der Formel II mit einem Bernsteinsiiurehalbester. z. B. Monomethylsuccinat und Monoälhylsuccinat, in Gegenwart von Polypho^phorsäure oder Polyphosphorsüureestem jo führt zu den der Verbindung der Formel I entsprechenden Estern, deren Hydrolyse die Verbindungen der Formel I ergibt.
Die vorstehend genannten Reaktionen (1-A) oder U-B) werden vorteilhaft in einem geeigneten inerten Lösungsmittel durchgeführt. Geeignet als Lösungsmittel sind beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe und ihre Derivate, (Benzol, Toluol, Xylol undNitrobenzol), halogeniertealiphatische Kohlenwasserstoffe (z. B. Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Athylendichlorid und Äthylentetrachlorid), Äther (z. B. Äthyläther, Propyläther, Isopropyläther, Äthylenglykoldimethyläther und Äthylenglykoldiäthylather) und Schwefelkohlenstoff sowie Gemische von zwei oder mehreren der vorstehend genannten Lösungsmittel. Es ist zweckmäßig, die Reaktion unter wasserfreien Bedingungen in Gegenwart von Metallchloriden, z. B. wasserfreiem Aluminiumchlorid, Zinndichlorid, Zinkchlorid und Titantetrachlorid und Gemischen dieser Metallchloride durchzuführen. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen -700C bis 20O0C, zweckmäßig -100C bis 100°C. Durch Einführung von trockenem Chlorwasserstoff in das Reaktionsgemisch kann die gewünschte Reaktion beschleunigt werden.
Die vorstehend genannte Reaktion (1-C) wird zweckmäßig in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Bei dieser Reaktion können beliebige Phosphorsäure- oder Polyphosphorsäureester in Mengen, die im allgemeinen der 2- bis 20fachen, vorzugsweise der 5- bis lOfachen Menge der Verbindung der Formel II entsprechen, verwendet werden. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen 0 bis 25O°C, zweckmäßig 30 bis 1000C. Die übrigen Bedingungen können die gleichen sein wie bei der Reaktion (1-A) oder U-B).
Die Reaktionen (1-B) und (1-C) führen zu den der Verbindung der Formel I entsprechenden Estern. Der Ester wird im Reaktionsgenisch oder nach Isolierung aus dem Reaktionsgemisch hydrolysiert. Die Hydrolyse wird unter sauren oder alkalischen Bedingungen durchgeführt. Im Falle von alkalischen Bedingungen wird die Hydrolyse zweckmäßig in Gegenwart von Wasser oder einem Gemisch von Wasser mit einem niederen Alkohol, z. B. Methanol und Äthanol, in Gegenwart einer alkalischen Substanz, z. B. Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, Natriumbicarbonat, Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat, bei einer Temperatur von etwa -IO bis 1500C durchgeführt. Im Falle von sauren Bedingungen wird die Hydrolyse zweckmäßig in Wasser oder einem Gemisch von Wasser mit einem niederen Alkohol wie Methanol und Äthanol, einem Äther wie Tetrahydrofuran und Dioxan oder einer organischen Säure wie Ameisensäure und Essigsäure in Gegenwart einer anorganischen Säure, z. B. Salzsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, bei einer Temperatur von etwa -10 bis 1500C durchgeführt. Bei der Reaktion (1-C) wird nach Beendigung der Kondensationsreaktion zwischen der Verbindung der Formel II und dem Bernsteinsäurehalbester die Polyphosphorsäure oder der Polyphosphorsäureester im Reaktionsgemisch durch Zusatz von Wasser hydrolysiert. Die Hydrolyse des Esters der Verbindung der Formel I läßt sich durch Zusatz eines wäßrigen organischen Lösungsmittels und durch Erhitzen des Reaktionsgemisches leicht durchführen.
Die vorstehend genannte Reaktion (2), d. h. die Hydrierung, kann in üblicher Weise durchgeführt werden. z. B. als katalytische Reduktion oder als Reduktion unter Verwendung einer Säure mit einem Metall wie Zink, Eisen oder Zinn oder eines Amalgams, z. B. Natriumamalgam. Die katalytische Reduktion wird im allgemeinen in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. einem niederen Alkohol (z. B. Methanol und Äthanol), einem Äther
(ζ. B. Dioxan, Tetrahydrofuran und Isopropyläther), Essigsaure, Äthylacetat oder Wasser oder den Gemischen von zwei oder mehreren dieser Lösungsmittel in Gegenwart eines Katalysators, z. B. Palladium, Platin, Rhodium und Nickel, durchgeführt.
Die Verbindungen der Formel III sind neue Verbindungen und können hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindungen der Formel II mit einem reaktionsfähigen Maleinsäurederivat, ζ. B. Maleinsäureanhydrid, in ähnlicher Weise wie die Reaktionen (1-A), (1-B) oder (1-C).
Die Behandlung der Verbindungen der Formel IV mit einer Säure oder Alkali unter ähnlichen Bedingungen wie die Hydrolyse der Ester in der Reaktion (1-B) oder (1-C) durchgerührt werden.
Γ'-ί Ätherspaltung der Verbindungen der Formel VI wird in Gegenwart einer anorganischen Säure, z. B. Jodwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Salzsäure; Gemischen von Kaliumjodid und Polyphosphorsäure, organischen Säuren, z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure und Gemischen einer organischen Säure mit Natriumjodid oder Kaliumjodid, durchgeführt. Außer der Säure kann ein geeignetes Lösungsmittel, z. B. Wasser, ein niederer Alkohol, ein Phenol, eine organische Säure, ein Äther, z. B. Dioxan und Tetrahydrofuran, verwendet werden. Die Reaktionstemperaturen liegen im allgemeinen zwischen 0 und 2000C, zweckmäßig zwischen 70 und 1600C.
Die Isolierung der gewünschten Verbindungen der Formel I aus den nach den vorstehend beschriebenen Verfahren erhaltenen Reaktionsgemischen kann nach beliebigen üblichen Methoden erfolgen. Beispielsweise kann die Wasserdampfdestillation, die Extraktion mit Lösungsmitteln oder alkalischen Lösungen, die Destillation oder Chromatographie vorteilhaft angewendet werden.
2« Die Verbindunger! der Forme! I können in Form von pharmazeutisch unbedenklichen Salzen, z. B. Metallsalzen, beispielsweise mit Natrium, Calcium, Magnesium und Lithium, als Ammoniumsalze oder Aminsalze hergestellt werden.
Die in der beschriebenen Weise hergestellten Verbindungen der Formel I haben eine starke spasmolytische ider erschlaffende Wirkung auf die glatte Muskulatur der Gallenblase, des Ductus choledochus, insbesondere des Sphinkter Oddi, sowie eine starke choleretische Wirkung und geringe Toxizität. Sie sind daher sehr vorteilhaft und geeignet als Mittel zur Behandlung der Cholerystopathie, insbesondere der Gallendyskinesie und Cholelithiasis, oder als Cholagoga.
Die Verbindungen der Forme) I können oral in Form von Tabletten, Granulat, Pulvern oder durch Injektion verabreicht werden. Die effektive Tagesdosis der Verbindung der Formel I beträgt gewöhnlich etwa 20 bis 3u 1000 mg, zweckmäßig 50 bis 300 mg bei intravenöser Verabreichung beim Erwachsenen. Natürlich sind auch höhere oder kleinere Dosen in Abhängigkeit von den Symptomen wirksam.
^n den folgenden Beispielen verhalten sich Gewichtsteile zu Raumteilen wie Gramm zu Kubikzentimeter.
Beispiel 1
35
Zu einem Gemisch von 7,5 Gew.-Teilen 1,2,4-Triäthoxybenzol,40 Raumteilen Tetrachloräthan und 7,5 Gew.-Teilen Bermteinsäurechlorid werden 23 Gew.-Teile wasserfreies Aluminiumchlorid gegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde bei 25°C und weitere 2 Stunden bei 6O0C gerührt. Nach Zugabe von 50 Gew.-Teilen Eis und 50 Raumteilen konzentrierter Salzsäure wird das Reaktionsgemisch der Wasserdampfdestillation unterworfen. Nach Abkühlung werden die aus der verbleibenden Flüssigkeit abgeschiedenen Kristalle abfiltriert und aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert, wobei 2,5 Gew.-Teile 3-(2',4',5'-Triäthoxybenzoyl)-propionsäure in Form von farblosen N;ideln vom Schmelzpunkt 150 bis 151°C erhalten werden.
Beispiele 2 bis 4
Auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
Beispiel Verbindimg Schmelzpunkt,
-° Nr. °C
2 3-(2'-Äthoxy-4',5'-dimethoxybenzoyl)-propionsäure 156-158
3 3-(2'-n-Butoxy-4',5'-dimethoxybenzoyl)-propionsäure 156-157
4 3-(2',4',6'-Tri-n-butoxybenzoyl)-propionsäure 117-118
Beispiel 5
Zu einem Gemisch von 9,0 Gew.-Teilen 3,4-Diäthoxytoluol, 6,0 Gew.-Teilen Bernsteinsäureanhydrid und 100 Raumteilen Tetrachlorkohlenstoff werden 27 Gew.-Teile wasserfreies Aluminiumchlorid gegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde bei 25°C gerührt und 2 Stunden am Rückflußkühler leicht erhitzt. Nach Abkühlen werden 70 Gew.-Teile Eis und 70 Raumteile konzentrierte Salzsäure zum Gemisch gegeben. Nach Zusatz von Methylendichlorid wird das gesamte Gemisch geschüttelt. Die Schicht des organischen Lösungsmittels wird abgetrennt und mit einer wäßrigen 2 N-Natriumcarbonatlösung extrahiert. Die wäßrige Lösung wird mit verdünnter Salzsäure auf pH 2,5 eingestellt, wobei 3-(2'-MethyI-4',5'-diäthoxybenzoyl)-propionsäure in Form von Kristallen erhalten wird. Durch Umkristallisation der Kristalle werden 10,0 Gew.-Teile farblose Plättchen vom Schmelzpunkt 116 bis 117°C erhalten.
Beispiele 6 bis 14 Auf die im Beispiel 5 beschriebene Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
B^Upicl Verbindung Schmelzpunkt.
Γ Nr. 0C
'.: 6 3-(2',4'-Dimethoxy-5'-chlorbenzoyl)-propionsäure 185-187
7 3-(2'-n-Propyl-4',5'-dimethoxybenzoyl)-propionsäure 95- 96
8 3-(2'-n-Propyl-4'-methoxy-5'-äthoxybenzoyl)-propionsiiure 93 i 9 3-(2'-n-Propyl-4'-methoxy-5'-n-propoxybenzoyD- 70
propionsäure
10 3-(2'-n-Propyl-4'-methoxy-5'-n-butoxybenzoyD- 85- 86 is
: propionsäure
,; 11 3-(2',4'-Diäthoxy-5'-chlorbenzoyl)-propionsäure 172-173
14 3-(2'-Methoxy-4'-chlor-5'-methoxybenzoyl)-propionsäure 186-188
;■·■ Beispiel 15
,§ Zu einem Gemisch von 13,6 Gew.-Teilen l-Äthoxy-3,4-dimethoxybenzol, 12 Gew.-Teilen jS-Athoxycarbo-
Ia propionylchlorid und 65 Raumteilen Benzol werden innerhalb von 25 Minuten 18 Gew.-Teile wasserfreies
fc Zinndichlorid gegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde bei 25°C gerührt, auf 5°C gekühlt und mit 130 Raum-
\\ teilen 20%iger Salzsäure unter Rühren versetzt. Nach Zugabe von 250 Raumteilen Methylenchlorid wird das
j" Gemisch geschüttelt. Die Methylenchloridschicht wird abgetrennt und mit einer 5%igen wäßrigen Natriumbi-
j< carbonatlösung zweimal extrahiert und dann zweimal mit Wasser gewaschen. Nach der Trocknung mit wasser-
% freiem Calciumchlorid wird das Lösungsmittel abdestilliert.
ύ Zum Rückstand werden 120 Raumteile Methanol und 95 Raumteile methanolisches 1 N-Kaliumhydroxyd .to
.?' gegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde bei 600C gerührt. Nach Entfernung des Methanols durch Destillation
j; unter vermindertem Druck werden zum Rückstand 150 Raumteile Wasser und 100 Raumteile Methylenchlorid
> gegeben. Das Gemisch wird geschüttelt. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt und mit konzentrierter Salzsäure
v- auf pH 2,5 eingestellt, wobei 14 Gew.-Teile 3-(2'-Äthoxy-4',5'-dimethoxybenzoyl)-propionsäure in Form von
!■ blaßgelben Kristallen vom Schmelzpunkt 156 bis 158°C erhalten werden.
£ Beispiele 16 bis 23
iy Auf die im Beispiel 15 beschriebene Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
ji
:; Beispiel Verbindung Schmelzpunkt,
}i Nr. 0C
16 3-(2',4',5'-triäthoxybenzoyI)-propionsäure 150-151
17 3-(2'-n-Butoxy-4',5'dimethoxybenzoyl)-propionsäure 156-157
18 3-(2'-Methoxy-4',5'-methylendioxybenzoyl)-propionsäure 140-141
19 3-(2'-n-Propyl-4',5'-methylendioxybenzoyl)-propionsäure 138-139
20 3-(2'-n-Propyl-4'-methoxy-5'-n-butoxybenzoy])- 85- 86 propionsäure
21 3-(2'-Äthoxy-4'-methyl-5'-methylthiobenzoyl)- 117-118 propionsäure
22 3-(2'-Methoxy-4'-chlor-5'-methoxybenzoyl)-propionsäure 186-188
55 Beispiel 24
In 30 Raumteilen getrocknetem Äthyläther werden 3,0 Gew.-Teile 1,2,4-Triäthoxybenzol und 3,0 Gew.-Teile Methyl^S-cyanpropionat gelöst. Zur Lösung werden 2,0 Gew.-Teile wasserfreies Zinkchlorid und 2,0 Gew.-Teile wasserfreies Aluminiumchlorid gegeben. Durch das Gemisch wird 30 Minuten Chlorwasserstoffgas geleitet. Das Gemisch wird 15 Stunden bei 15°C stehengelassen, worauf 100 Raumteile Äthyläther zugesetzt werden. Nach der Entfernung der oberen Schicht wird der Rückstand mit 100 Raumteilen 20%iger Salzsäure gemischt und 30 Minuten am Rückflußkühler erhitzt, wobei sich blaßgelbe Kristalle abscheiden. Nach der Abkühlung werden die Kristalle abfiltriert (Ausbeute 4,3 Teile').
Die in dieser Weise erhaltenen Kristalle werden mit 30 Raumteilen Methanol und 50 Raumteilen methanolischem 1 N-Kaliumhydroxid gemischt. Das Gemisch wird 40 Minuten erhitzt. Nach der Entfernung des Lösungsmittels wird die zurückbleibende Flüssigkeit in 70 Raumteilen Wasser gelöst und mit konzentrierter
Salzsäure neutralisiert, wobei 3,0 Gew.-Teile 3-(2',4',5'-Triäthoxybenzoyl)-propionsäure in Form von Kristallen vom Schmelzpunkt 150 bis 1510C erhalten werden.
Beispiel 25
Auf die im Beispiel 24 beschriebene Weise wird 3-(2',4',5'-tri-n-butoxybenzoyl)-propionsäur; in Form von farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 117 Dis 118°C hergestellt.
Beispiel 26
Ein Gemisch von 12 Gew.-Teilen 3,4-Diäthoxytoluol, 10 Gew.-Teilen Bernsteinsäuremonoäthylester und
100 Gew.-Teilen Polyphosphorsäure wird 1 Stunde bei 500C gehalten. Dem Gemisch werden 200 Raumteile
Eiswasser zugesetzt, worauf es mit Äthyläther extrahiert wird. Durch Abdestillieren des Lösungsmittels werden 15 Gew.-Teile Äthyl-3-(2'-methyl-4',5'-diäthoxybenzoyl)-propionat als Kristalle vom Schmelzpunkt 81 bis 82°C erhalten.
Dift Kristplle werden zu einem Gemisch von 70 Raumtcilen Methanol und 70 Raumteilen methanolischem I N-Kaliumhydfoxid gegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde auf 500C erhitzt. Nach der Entfernung des Methanols wird die verbleibende Flüssigkeit in Wasser gelöst und mit konzentrierter Salzsäure neutralisiert, wobei 3-(2'-Methyl-4',5'-diäthoxybenzoyl)-propionsäure in Form von Kristallen erhalten wird. Durch Umkristallisa- :o tion aus wäßrigem Methanol werden 12 Gew.-Teile farblose Plättchen vom Schmelzpunkt 116 bis 1!7°C erhalten.
Beispiele 27 bis 32
Auf die im Beispiel 26 beschriebene Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt: 25
Beispiel Verbindung Schmelzpunkt,
Nr. 0C
28 3-(2'-f. PropyM'-methoxy-S'-n-propoxybenzoyl)- 70 propionsäure
29 3-(2',4',5'-Tri-n-butoxybenzoyl)-propionsäure 117-118
30 3-(2'-Methoxy-4',5'-methylendioxybenzoyl)-propiorsäure 140-141 31 3-(2'-n-Butoxy-4',5'-dimethoxybenzoyl)-propionsäure 156-157
32 3-(2',5'-Diäthoxy-4'-methylbenzoyl)-propionsäure 128-129
Beispie! 33
Zu einer 50%igen (Gew./Vol.) Chloroformlösung von Polynhosphorsäureester werden 5 Gew.-Teile 1,2,4-Triäthoxybenzol und 3 Gew.-Teile des Bernsteinsäuremethylhalbesters gegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde auf 500C erhitzt und mit 50 Raumteilen Eiswasser und 30 Raumteilen Chloroform gemischt. Das Gemisch wird 40 Minuten bei 260C gerührt.
Die Chloroformschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmitte' wird abdestilliert. Zum Rückstand werden 30 Raumteile Methanol und 30 Raumteiie methanolisches 1 N-Kaiiumhydroxid gegeben. Das Gemisch wird 40 Minuten bei 500C gerührt, worauf das Lösungsmittel abdestilliert wird. Der Rückstand wird in 100 Raumteilen Wasser gelöst und mit 30 Raumteilen Diäthyläther gewaschen. Das Gemisch wird mit konzentrierter Salzsäure auf pH 2,5 eingestellt, wcbei 3-(2',4',5'-Triäthoxybenzoyl)-propionsäure in Form von Kristallen erhalten wird. Durch Um!:ristallisation der Kristalle aus wäßrigem Aceton werden 4,1 Gew.-Teile farblose Plättchen vom Schmelzpunkt 150 bis 151°C erhalten.
Beispiel 34
Ausgangsmaterial
Zu einem Gemisch von 2,1 Gew.-Teilen 1,2,4-Triäthoxybenzol, 1,2 Gew.-Teilen Maleinsäureanhydrid und 30 Raumteilen Tetrachlorkohlenstoff werden 5,2 Gew.-Teile wasserfreies Aluminiumchlorid gegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde gerührt und eine weitere Stunde auf 500C erhitzt. Nach der Abkühlung werden konzentrierte Salzsäure und Eis dem Gemisch zugesetzt. Das Gemisch wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridschicht wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach der Entfernung des Lösungsmittels durch Destillation wird 3-(3',4',5'-Triäthoxybenzoyl)-trans-acrylsäure in Form von Kristallen erhalten. Durch Umkristallisation aus einem Gemisch von Äthanol und Benzol werden gelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 192 bis 194°C erhalten.
6- Erfindung
Ein Gemisch von 1,0 Gew.-Teil 3-(2',4',5'-Triäthoxybenzoyl)-trans-acrylsäure, 50 Raumteilen Methanol und 0,2 Gew.-Teilen 5%iger Paliadiurnkohle wird ! Stunde der katalytischer. Reduktion bei 25°C und Normaldruck unterworfen. Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand aus wäßrigem Äthanol
umkristallisiert, wobei 0,85 Gew.-Teile 3-{2',4',5'-Triäthoxybenzoyl)-propionsäure als blaßgelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 150 bis 15I°C erhalten werden.
Beispiele 35 bis 38
Auf die im Beispiel 34 beschriebene Weise werden die nachstehend genannten, als Ausgangsmaterialien verwendeten 3-Benzoylacrylsäuren, die am Benzoylrest dreifach substituiert sind, und die gewünschten 3-Benzoylpropionsäuren, die am Benzoylrest dreifach substituiert sind, hergestellt.
Beispiel Ausgangsverbindung
Schmelzpunkt, Katalysator 0C
Gewünschte Verbindung
Schmelzpunkt,
°C
10
35 3-(2'-Methyl-4',5'-diäth- 126-127,5 Pd-C oxybenzoylHrans-
pcrylsäure
36 3-{2',4'-Diäthoxy-5'-chIor- 198 benzoylMrans-acrylsäure
37 3-(2'-n-PropyW-methoxy- 91- 93 5'-n-butoxybenzoyl)-trans-acrylsäure
38 3-{2'-n-PropyM'-methoxy- 103-106 5-n-butoxybenzoyl)-cis-acrvlsäure
3-<2'-Methyl-4',5'-diäth- 116-117
oxybenzoyl)-propionsäure
Na-Amalgam 3-(2',4'-Diäthoxy-5'-chlor- 172-173
benzoyl)-propionsäure
3-(2'-n-Propyl-4'-methoxy- 85- 86
5'-n-butoxybenzoyl)-propionsäure
3-(2'-n-Propyl-4'-methoxy- 85- 86
5'-n-butoxybenzoyl)-propionsäure
Pd-C
Pd-C
Beispiel 39
Zu einem Gemisch von 0,56 Gew.-Teilen Diäthylmalonat, 0,2 Gew.-Teilen 50%igem Natriumhydrid und 8,0 Raumteilen getrocknetem Tetrahydrofuran wird nach und nach l,0Gew.-Teil 2',4',5'-Triäthoxyphenacrylchlorid bei 25°C gegeben. Das Gemisch wird 10 Stunden gerührt. Nach Zusatz von 8 Raumteilen Äthylacetat und 50 Gew.-Teilen Eiswasser wird das Gemisch geschüttelt. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert, wobei Äthyl-3-(2',4',5'-triäthoxybenzoyl)-2-äthoxycarbopropionat in Form von blaßgelben Plättchen vom Schmelzpunkt 97 bis 98°C erhalten wird.
Ein Gemisch von 1,5 Gew.-Teilen Äthyl-3-2',4',5'-triäthoxybenzoyl)-2-äthoxycarbopropionat, 30 Raumteilen Dioxan und 30 Raumteilen 30%iger Schwefelsäure wird 2 Stunden auf 1200C erhitzt. Das Gemisch wird mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, wobei 1,1 Gew.-Teile 3-(2',4',5'-Triäthoxybenzoyl)-propionsäure erhalten werden. Durch Umkristallisation aus wäßrigem Methanol werden blaßgelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 150 bis 151°C erhalten.
Beispiel 40
Auf die im Beispiel 39 beschriebene Weise werden 2,0 Gew.-Teilen 2',4',5'-Triäthoxyphenacylchlorid mit 0,9 Gew.-Teilen Äthylcyanacetat und 0,34 Gew.-Teilen 50%igem Natriumhydrid umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Benzol eluiert wird. Hierbei werden 0,62 Gew.-Teile 3-(2',4',5'-Triäthoxybenzoyl)-2-äthoxycarbopropionitriI in Form von Kristallen erhalten. Die Umkristallisation aus Methanol ergibt farblose Plättchen vom Schmelzpunkt 109 bis 1100C.
1 Gew.-Teil 3-(2',4',5'-Triäthoxybenzoyl)-2-äthoxycarbopropionitril wird mit 14 Raumteilen 4 N-Salzsäure und 40 Raumteilen Essigsäure 2 Stunden bei 100 bis UO0C behandelt. Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches auf die im Beispiel 39 beschriebene Weise ergibt 0,65 Gew.-Teile 3-(2',4',5'-Triäthoxybenzoyl)-propionsäure vom Schmelzpunkt 150 bis 151°C.
Beispiel 41
Zu dem Gemisch von 5,0 Gew.-Teilen 3-Methoxy-4-n-butoxy-n-propylbenzol, 4,0 Gew.-Teilen jß-Chlorpropionylchlorid und 20 Raumteilen getrocknetem Benzol wird tropfenweise eine Lösung von 9,0 Gew.-Teilen Zinn(lV)-chlorid in 5 Raumteilen Tetrachlorkohlenstoff gegeben, während die Temperatur unter 200C gehalten wird. Nach 2stündigem Rühren werden etwa 200 Raumteile Eiswasser zum Gemisch gegeben. Nach Zugabe von 200 Raumteilen Benzol wird das Gemisch geschüttelt. Die Benzolschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand aus Petroläther kristallisiert, wobei (u-ChIor-(2'-n-propyl-4'-methoxy-5'-n-butoxy)-propiophenon in Form von farblosen Prismen vom Schmelzpunkt 42 bis 43°C erhalten wird.
Zu 30 Raumteilen Dimethylsulfoxid werden 6,0 Gew.-Teile <y-Chlor-2'-n-propyl-4'-methoxy-5'-n-butoxy)-propiophencii gegeben. Nach Zusatz von 1,0 Gew.-Teil Natriumcyanid wird das Gemisch 2 Stunden bei 800C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Eiswasser gemischt und mit Benzol extrahiert. Die Benzolschicht wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand aus wäßrigem Äthanol kristallisiert, wobei 3-(2'-n-Propy!-4'-methoxy-5'-n-butoxybenzoyl)-propionitril in Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 760C erhalten wird.
20
30
40
50
65
Ein Gemisch von 1 Gew.-Teil 3-(2'-n-Propyl-4'-methoxy-5'-n-butoxybenzoyl)-propionitril, 2 Raumteilen konzentrierter Salzsäure, 5 Raumteilen Wasser und 5 Raumteilen Essigsäure wird 1,5 Stunden bei 80 bis 900C gerührt Das Rezktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert Der Extrakt wird gewaschen, getrocknet und eingedampft Der Rückstand wird mit η-Hexan gemischt und gekühlt, wobei 0,8 Gew.-Teile 3-{2'-n-Propyl-4'-methoxy-5'-n-butoxybenzoyI)-propionsäure in Form von Kristallen erhalten werden. Die Umkristallisation aus einem Gemisch von Methylenchlorid und η-Hexan ergibt blaßgelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 85 bis 86°C.
Beispiel 42
Ein Gemisch von 2 Gew.-Teilen 3-t2',4',5'-Triäthoxybenzoyl)-propionsäuie, 12 Gew.-Teilen Kaliumiodid und 60 Raumteilen Ameisensäure wird 3 Stunden am Rückflußkühler erhitzt, worauf das Lösungsmittel abdestilliert wird. Der Rückstand wird mit 50 Raumteilen Wasser gemischt, und das Gemisch wird einige Zeit gerührt, worauf die unlösliche Substanz abfiltriert wird. Die Substanz wird mit Wasser gewaschen und aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert wobei 1,2 Gew.-Teile 3-(2'-Hydroxy-4',5'-diäthoxybenzoyl)-propionsäure in Form von farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 142 bis 144°C erhalten werden.
Beispiele 43 bis 45
Auf die im Beispiel 42 beschriebene Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
Beispiel Verbindung Nr.
Schmelzpunkt, 0C
43 3-(2'-Hydroxy-4',5'-dimethoxybenzoyl)-propionsäure 162-163
44 3-(2'-Hydroxy-4',5'-methylendioxybenzoyl)-propionsäure 180-182
45 3-(2'-Hydroxy-4',5'-n-butoxybenzoyl)-propionsäure 127
Beispiel 46
In 50 Raumteilen Äthylacetat werden 9 Gew.-Teile 2-Methyl-4,5-diäthoxyacetophenon und 12 Gew.-Teile Xupfer(II)-bromid gelöst. Die Lösung wird 30 Minuten am Rückflußkühler erhitzt. Nach Entfernung der weißen anorganischen Substanz durch Filtration wird das Filtrat mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel abdestilliert wird. Der Rückstand wird mit Petroläther umkristallisiert, wobei 8,6 Gew.-Teüe 2'-Methyi-4"',5'-diäthoxyphenacylbromid in Form von farbSosen Kristallen erhalten werden.
Zu einem Gemisch von 15 Raumteilen trockenem Tetrahydrofuran, 0,6 Gew.-Teilen Diäthylmalonat und 0,22 Gew.-Teilen Natriumhydrid werden 0,7 Gew.-Teile 2'-Methyl-4',5'-diäthoxyphenacyIbromid gegeben. Das Gemisch wird 12 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen, mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel abdestilliert wird. Hierbei werden 0,68 Gew.-Teile Äthyl-3-(2'-methyl-4',5'-diäthoxybenzoyl)-2-äthoxycarbopropionat als ölige Substanz erhalten. Die Verbindung zeigt im Infrarotspektrum und NMR-Spektrum die folgenden Werte:
IR-Absorption:
V^T cm"1 1750-1715 (Ester), 1665 (Keton).
NMR-Spektrum (60 Hz, in CDCIj, <5, ppm):
1,1-1,6 (12H1TrJpIeU1-CH2-CH1J), 2,42 (3H,SinguIett, aromatisches 0^,3,35(2H1DUbIeC1-COCH2-), 3,6-4,4 (9H, Quartett und Multiple«, -CH2-CH3 und -CH(COOC2Hj)2), 6,62 (1H, Singule«, Ci-H), 7,28 (IH, Singulett, Q-H).
In ähnlicher Weise wie im Beispiel 39 wird 3-(2'-Methyl-4',5'-diäthoxybenzoyl)-propionsäure aus Äthyl-3-(2'-methyl-4',5'-diäthoxybenzoyl)-2-äthoxycarbopropionat hergestellt.
Beispiele 47 bis 49
Auf die im Beispiel 41 beschriebene Weise werden die folgenden als Ausgangsmaterialien verwendeten 3-Benzoylpropionitrile mit dreifach substituiertem Benzoylrest und die folgenden gewünschten 3-Benzoylpropionsäuren mit dreifach substituiertem Benzoylrest hergestellt;
Beispiel Ausgangsverbindung
Schmelzpunkt, Gewünschte Verbindung
Schmelzpunkt, °C
propionitril
117-118 3-(2',4',5'-Truithoxybcnzoyl)-
propionsäure
150-151
10
Fortsetzung
Beispiel Nr.
Ausgangsverbindung Schmelzpunkt, Gewünschte Verbindung
Schmelzpunkt, 0C
48 3-{2',4'-Diäthoxy-5'-chlor- 141-142 benzqyl)-propionitril
49 3-(2'-Äthoxy-4'-methyl- 99-100 5'-methylthiobenzoyl)-propionitril
3-(2',4'-Diäthoxy-5'-chloro- 172-173
benzoyl)-propionsäure
3-{2'-Äthoxy-4'-methyl- 117-118
5'-methylthio)-propionsäure
Beispiel 50
Wirkung auf Oddi's Sphincter
Methode A
Bastard-Hunde beiderlei Geschlechts mit einem Körpergewicht von 5,8 bis 12,0 kg wurden wenigstens mehr als 18 Stunden nüchtern gehalten, bevor sie durch eine intravenöse Injektion von 30 mg/kg PentobarbitrJ-natrium anästhetisiert wurden. Die konstante Tiefe der Anästhesie wurde durch subkutane Injektion von 10 mg/kg desselben Anästhetikums alle 2 oder 3 Stunden aufrechterhalten. Durch Fixieren der Tiere in Rückenlage auftisr Halteplatte wurden nach der chirurgischen Intubation der Trachealkanüle eine Laparatomie in Längsrichtung auf der Mittellinie von Schwertfortsatz des Brustbeins zum Nabel und ein Einschnitt in die Bauchwand in Querrichtung bilateral entlang des kostalen Bogens vorgenommen, um die Gallenblase, den Ausführungsgang der Liber (Ductus choledochus) und den Zwölffingerdarm (Duodenum) freizulegen.
Durch einen kleinen Einschnitt in dem Ausführungsgang der Leber an einer Stelle 3 bis 4 cm stromaufwärts von seiner Mündung in die Zwölffingerdarmwand wurde ein Polyethylenschlauch in Richtung auf den Zwölffingerdarm hin eingesetzt, der als Einlaß für die Perfusion diente. Um eine Ansammking des aus der Öffnung des Ausführungsganges der Leber ausfließenden Perfusats in dem duodenalen Lumen zu vermeiden, wurde ein Vinylschlauch mit einem Durchmesser von 10 mm in das Lumen eingesetzt und mit Hilfe eines Fadens in einer solchen Position befestigt, daß das eine Ende des Schläuche 1,0 cm in caudaler Richtung zu der Öffnung des Gallengangs angeordnet war. Auf diese Weise wurde der distale Ausführungsgang der Leber mittels einer Infusionspumpe mit auf 37°C angewärmter physiologischer Kochsalzlösung mit einer konstanten Strömungsgeschwindigkeit yon 1 bis 2 ml/rein bespült, die bei einzelnen Experimenten, variiert wurde. Ein Druck-Umformer zur Aufzeichnung des Perfusionsdrucks mittels eines Mehrfachschreibers wurde zwischen Pumpe und Einlaß angebracht.
Dann wurden die in Tabelle 1 aufgeführten Test-Verbindungen, je nach ihren physiochemischen Eigenschaften, in wäßriger NaOH, in wäßrigem NaHCO3, Ethanol oder Propylenglycoi gelöst. Der pH-Wert der Lösung wurde durch Zusatz von HCl auf etwa 7,0 eingestellt. Die durch intravenöse Injektion von 10 mg/kg der Test-Verbindungen bewirkte Relaxation oder Kontraktion des Oddi's Sphincter in dem Tier wurde beobachtet und als Abfall bzw. Anstieg des Perfusionsdrucks aufgezeichnet.
Ergebnisse:
1. Wirkungen substituierter Benzoylpropionsäuren der Formel [A] auf den Oddi's Sphincter:
Tabelle 1
COCH2CH2COOH
[A] 50
Gruppe Nr. Test-Verbindung
R"
Wirkung auf den
Oddi's Sphincter bei Hunden
(IO mg/kg i.v.)
Bewertung*) Dauer (min)
I 1 n-CjH,0 n-C3H7O n-CjH7O I 2 30
2 C2H5O C2H5O C2H5O I 3 > 30
3 C2H5O CH3O CH3O I 2 10
4 OH C3H5O C2H5O I 3 30
5 CH3 C2H5O C2H5O i 2 30
11
Fortsetzung
Gruppe Nr. Test-Verbindung
R"
Wirkung auf den Oddi's Sphincter bei Hunden
(10 mg/kg i.v.)
Bewertung*) Dauer (min)
III
IV
6 n-C3H7 CHjO C2H5O
7 CH3O Cl CH3O
8 CH3O CH3O Cl
9 C2H5O CH3 CH3S
10 CH3 CH3O CH3O
11 n-C3H7 CH3O CH3O
12 U-C2HjO C2H5O CH3
13 C2HsO CH3 C2H5O
14 C2H5O C2H5O C2H5
15 CH3O CH3O CH3O
16 CH3O CH3O
17 CH3O CH3O
18 C2H5O C2H5O
19 CH3O CH3O
20 C2H5O C7H5O
21 CH3O CH3O
22 C2H5O C2H5O
CH3O
I 2
I 2
1 2
1 2
O
I 1
T 1
O
O
O
O
T 1
O
T 2
T 3
T 1
30 30 30 30
20 10
3 1
Verbindungen der Gruppe I mit R10 = R" = H entsprechen Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß der Erfindung, Verbindungen der Gruppen II his V sind Vergleichsverbindungen, die nicht unter die vorliegende Erfindung fallen. *) Die Bewertung erfolgte auf der nachstehend angegebenen Grundlage:
I 3 starke Relaxation, f 1 schwache Kontraktion,
I 2 schwache Relaxation, J 2 mäßige Kontraktion,
J. 1 schwache Relaxation, | 3 starke Kontraktion. O keine Wirkung
2. Wirkungen von an der Seitenkette modifizierten Verbindungen der Formel [B]:
[B]
Gruppe Nr. Test-Verbindung
R1
Wirkung auf den Oddi's Sphincter bei Hunden
(10mg/kg i.v.)
Bewertung*) Dauer (min)
23 C2H5O C2H5O C2H5O COCH2CH2COOc2H5 I 1 - - T 2 5
24 C2H5O C2H5O C2H5O COCH2CH(Ch3)COOH O
25 C2H3O C2H5O C2H5O COCh2CH2CH2COOH T 3 10
*) Die Bewertung erlolgte in gleicher Weise wie in Tabelle
12
Beispiel 51
Wirkung auf den Innendruck im Gallengang
Methode B
Mit Pentobarbitalnatrium in ähnlicher Weise wie bei der Methode A anästhetisierte Bastard-Hunde wurden laparatomiert. Dann wurde ein kleiner Polyethylenschlauch in den Ductus cysticus eingesetzt und mit einem Druck-Umformer zur Aufzeichnung der Änderungen des Innendrucks im Gallengang mittels eines Mehrfachschreibers verbunden.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 zusammengefaßt.
Im Unterschied zu der Methode A zur Abschätzung der Wirkungen auf den Oddi's Sphincter ist diese Methode B für die Bewertung der klinischen Brauchbarkeit der Test-Verbindungen praktisch besser einsetzbar.
Tabelle 3
15
Test-Verbindung n*) Maximaler Dauer***)
Druck-Abfall")
(%) (min)
3-(2',4',5'-Trimethoxybenzoyl)propionsäure 3 Kontraktion 18,3
(5 mg/kg) (114,2)
3-(2',4',5'-Triethoxybenzoyl)propionsäure 3 58,3 9,0
(5 mg/kg)
Vergleich: Cholecystokinin 3 44,8 8,7
Anmerkungen:
*) Zahl der Bestimmungen.
**) Der Innendruck im Gallengang vor der Untersuchung jeder Test-Verbindung wurde als 100 angesetzt. Der Absolut-Wert des Innendrucks im Gallengang wurde in 9 Bestimmungen
näherungsweise zu 13,0 mbar± 0,94 mbar (13,2 ± 0,96 cm H:O) ermittelt. **■*) Zeitspanne (in Minuten), bis der abgefallene Innendruck im Gallengang wieder auf den Ausgangswert zurückgekehrt war.
Beispiel 52
Prüfung auf Toxizität
1. Akute Toxizität von 3-(2',4',5'-Triethoxybenzoyl)propionsäure
3-(2',4',5'-Triethoxy-benzoyl)propionsäure, suspendiert in 5%iger Gummiarabicum-Lösung, wurde oral an 4ü Mäuse (männlich, IRC-JCL-Stamm, 5 Wochen alt. Gewicht 18 ± 2 g) verabreicht. Jede aus sechs derart behandelten Mäusen bestehende Gruppe wurde 7 Tage beobachtet, wobei folgende Ergebnisse erhalten wurden:
LD50 (mg/kg): 2960 (mit 95% Vertrauensgrenzen von 2630 bis 3980).
45 2. Vorläufige Prüfungen auf Toxizität
Aus fünf männlichen Sprague-Dawlex-Ratten (4-Wochen alt, Gewicht 94 ± 2 g) bestehende Gruppen wurden eingesetzt. Eine Dosis von 600 mg der nachstehend aufgeführten Test-Verbindungen, geiöst in wäßrig-alkalischer Lösung (pH 8,0), wurden jeder Gruppe einmal täglich 5 Tage lang verabreicht. Dabei starb keines der Tiere in diesem Zeitraum.
(1) 3-{2'-Methyl-4',5'-diethoxybenzoyl)propionsäure;
(2) 3-(2'-n-PropyI-4'-methoxy-5'-ethoxybenzoyl)propionsä"ure;
(3) 3-(2',4'-Dimethoxy-5'-chlorobenzoyI)propionsäure;
(4) 3-(2',5'-Dimethoxy-4'-chlorobenzoy0propicnsäure;
(5) 3-(2'-Hydroxy-4',5'-diethoxybepzoyI)propionsäure.
Vergleichsbeispiel
Einfluß von »Menbuton« auf den Oddi's Sphincter
Der relaxierende Einfluß von v>Menbuton« auf den Oddi's Sphincter wurde nach dem Verfahren bestimmt, das in Beispiel 50 beschrieben ist.
Als Vergleichstiera wurden männliche Kunde (Bastarde) verwendet, deren Körpergewicht 9,7 kg betrug.
In der nachfolgenden Tabelle (Tabelle 4) ist die Stärke bzw. Dauer des Einflusses angegeben. Die Nomenklatur entspricht der im Beispiel 50.
Tabelle
Testverbindung Einfluß auf Oddi's Sphincter*)
Stärke**) Dauer (min)
Menbuton
COCh2CH2CH2COOH
ίο I
C Xs * ~'
3-(4-Methoxy-l-naphthoyl)propionsäure
[Fp. 172-1730C]
Bemerkungen: ).
*) Einsatzmenge 10 mg/kg i. v. (Hund). **) Nomenklatur wie im Beispiel
Wie sich aus einem Vergleich der Tabelle 4 mit Tabelle 1 im Beispiel 50 ergibt, weisen die Verbindungen Nr. 1 bis 9 einen stärkeren und länger anhaltenden relaxierenden Einfluß auf den Oddi's Sphincter auf als »Menbuton«.
f)
14

Claims (4)

Patentansprüche:
1. 3-Benzoylpropionsäuren, deren Benzoylrest dreifach substituiert ist, der allgemeinen Formel R1
COCH2CH2COOH
in der R1 ein Alkylrest mit 1 bis 4 C-atomen, ein Alkoxyrest mit 1 bis 4 C-Atomen oder eine Hydroxylgruppe ist, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und für Alkylreste mit 1 bis 4 C-Atomen, Alkoxyreste mit 1 bis C-Atomen, Hydroxylgruppen, Halogenatome oder Alkylthiogruppen mit 1 bis 4 C-Atomen stehen oder gemeinsam einen Alkylendioxyrest mit 1 bis 3 C-Atomen bilden, mit der Maßgabe, daß
a) in den Fällen, in denen R1 ein Alkoxyrest ist, die Reste R2 und R3 für einen Alkoxyrest oder wenigstens einer der Reste eine Alkylthiogruppe stehen, oder R2 und R3 gemeinsam einen Alkylendioxyrest bilden oder einer der Reste R2 und R3 ein Alkoxyrest und der andere ein Chloratom ist,
b) in Fällen, in denen R' eine Alkyl- oder eine Hydroxylgruppe ist, R2 und R3, die gleich oder verschieden sind, für eine Alkoxygruppe oder eine Alkylthiogruppe stehen oder gemeinsam einen Alkylendioxyrest bilden,
c) in Fällen, in denen R2 und R3 Methoxyreste sind, R1 ein Alkoxyrest mit 2 bis 4 C-Atomen oder eine Hydroxylgruppe ist, und
d) in Fällen, in denen R2 ein Methylrest und R3 ein Methoxyrest ist, R1 eine Hydroxylgruppe ist
und pharmazeutisch unbedenkliche Salze dieser Verbindungen.
2. 3-(2'-Ethoxy-4',5'-dimethoxybenzoyl)-propionsäure.
3. 3-(2',4',5'-Triethoxybenzoyl)-propionsäure.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
a) Verbindungen der Formel
R1
b)
c)
in der R1, R2 und R3 die oben genannten Bedeutungen haben, mit einem reaktionsfähigen Bernsteinsäurederivat umsetzt und das erhaltene Produkt gegebenenfalls hydrolysiert, Verbindungen der Formel
COCH = CH-COOH
in der R', R2 und R} die oben genannten Bedeutungen haben, hydriert oder Verbindungen der Formel
R6
in der R1, R2 und R' die oben genannten Bedeutungen haben und R5 und R\ die gleich oder verschieden sind, für veresterte Carboxylgruppen oder Cyangruppen stehen oder einer der Reste Rs und R* ein Wasserstoffatom und der andere eine Cyangruppe ist, mit einer Säure oder Alkali behandelt, oder
d) zur Herstellung von Verbindungen der Formel
OH
COCH2CH2COOH
in der R8 und R9 gleich oder verschieden sind und für Alkoxyreste mit 1 bis 4 C-Atomen oder Alkylthio-
gruppen mit I bis 4 C-Atomen stehen oder gemeinsam einen Alkylendioxyrest mit 1 bis 3 C-Atomen
bilden,
Verbindungen der Formel
DE2244324A 1971-09-13 1972-09-09 3-Benzoylpropionsäuren mit dreifach substituiertem Benzylrest, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel Expired DE2244324C2 (de)

Applications Claiming Priority (4)

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