DE1088488B - Verfahren zur Herstellung von neuen Steroidverbindungen - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von neuen Steroidverbindungen Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Steroidverbindungen der allgemeinen Formel in der R Wasserstoff oder den Acylrest einer Carbonsäure mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen und R' H, O H oder Ketosauerstoff bedeutet.
• Die neuen erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen sind pharmakologisch wirksam und besitzen als freie Alkohole sowie in veresterter Form, z. B. als 21-Acetat, glucocorticoide und entzündungswidrige Wirkung. Besonders wirksam sind neben dem 21-Acetat solche 21-Acylate, deren Acylgruppe einer Alkyldicarbonsäure, wie der Dimethylglutarsäure und der Bernsteinsäure, entstammt. Das 2,6-Dimethylhydrocortisonacetat besitzt weit mehr als die zehnfache glucocorticoideWirkung des Hydrocortisons. Die mineralcorticoide Wirksamkeit der erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen ist dagegen sehr gering. Bei manchen Verbindungen wird sie überhaupt nicht beobachtet.
• Darüber hinaus zeigt das 2,6-Dimethylhydrocortisonacetat eine beträchtliche diuretische Wirkung. Demgegenüber verursacht das 2-Methylhydrocortisonacetat, das dem Hydrocortisonacetat bezüglich seiner glucocorticoiden Wirkung zwar überlegen ist, eine zwei- bis dreimal so hohe Salzretention wie das Desoxycorticosteronacetat, was insbesondere bei der Behandlung von Entzündungszuständen, wie Arthritis, äußerst nachteilig ist.
• Das neue 2;6a-Dimethyl-11(3,17a,21-trioxy-4-pregnen-3,20-dion und seine 21 -Ester und 11-Ketoanaloge können in therapeutische Zubereitungen verarbeitet werden, z. B. in beständige oder leicht resuspendierbare, injizierbare Suspensionen, die sich zur Behandlung rheumatischer Erkrankungen des tierischen Organismus eignen. Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen können auch oral oder lokal verabreicht werden, z. B. in Form von Salben, Cremes, Lotionen u. dgl. zur Behandlung von Entzündungen der Haut, Augen, Ohren u. dgl.
• Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgendes Formelschema wiedergegeben werden, in dem R und R' die oben angegebene Bedeutung haben: Erfindungsgemäß wird ein in 11-Stellung Sauerstoff enthaltendes 2,6a-Dimethyl-17a,21-dioxy-4-pregnen-3,20-dion der Formel II durch oxydative Hydroxylierung eines in 11-Stellung Sauerstoff enthaltenden 2,6a-Dimethyl-21-oxy-4,17(20)-pregnadien-3-ons-21-acylates (I) mit Osmiumtetroxyd und einem Oxydationsmittel hergestellt. Befindet sich in 11-Stellung des Ausgangssteroids eine Hydroxylgruppe, so kann diese nach der oxydativen Hydroxylierung mit Chromsäure zu einer Ketogruppe oxydiert werden. Die 21-ständige Acylatgruppe kann mit wäßrigem Natriumbicarbonat in Methanol verseift werden.
• Die für das erfindungsgemäße Verfahren verwendeten Ausgangsstoffe können aus 6a-Methyl-llß,21-dioxy-4,17(20)-pregnadien-3-on oder dessen 21-Acylaten (Spero und Mitarb., Journ. Am. Chem. Soc., Bd. 78,1956, S.6213) durch Glyoxalierung der 2-Stellung mit z. B. Diäthyloxalat und Natriummethylat in tert. Butanol, Kondensation des erhaltenen Natriumenolats des 2-Äthoxyoxalyl-6a-methyl-1lß,21-dioxy-4,17(20)-pregnadien-3-ons mit Methylj odid in Aceton in Gegenwart von Kaliumcarbonat und Entfernung der Glyoxalylgruppe des so erhaltenen 2-Äthoxyoxalyl-2,6a-dimethyl-11ß,21-dioxy-4,17(20)-pregnadien-3-ones mit Natriummethylat in Methanol erhalten werden.
• Zur Herstellung der als Ausgangsstoffe für die erfindungsgemäße oxydative Hydroxylierung verwendeten in 11-Stellung Sauerstoff enthaltenden 2,6a-Dimethyl-21-acyloxy-4,17(20)-pregnadien-3-one verestert man die entsprechende 21-Hydroxyverbindung in bekannter Weise, z. B. mit einem entsprechenden Säureanhydrid oder Säurechlorid, vorzugsweise in Gegenwart von Pyridin, einem Alkylpyridin oder einem anderen N-cycloaromatischen tertiären Amin, oder mit der freien Säure, z. B. Ameisensäure oder einer schwächeren Säure in Gegenwart eines Veresterungskatalysators, z. B. p-Toluolsulfonsäure oder Schwefelsäure oder mit einem Ester durch Umesterung oder durch Umsetzung mit dem Keten der entsprechenden Säure.
• Da die 11ß-ständige Oxygruppe verhältnismäßig labil ist, werden Reaktionsbedingungen, die keine Dehydratisierung oder sonstige Veränderung der 11ß-ständigen Oxygruppe bewirken, bevorzugt. Besonders vorteilhaft als Acylierungsmittel ist z. B. Essigsäureanhydrid, das vorzugsweise in Gegenwart von Pyridin verwendet wird.
• Als Hydroxylierungsmittel dient Osmiumtetroxyd, das in katalytischen Mengen angewendet wird und sich an die Doppelbindung anlagert.
• Als Oxydationsmittel kommen solche in Betracht, die ein Sauerstoffatom zur Umsetzung beitragen, wie Wasserstoffperoxyd, Alkylperoxyde, Persäuren, Chlorsäure, Perjodsäure, Acetylperoxyd, Benzoylperoxyd, tertiäre .Aminoxydperoxyde, Aryljodoxyde, Bleitetraacetat oder Quecksilberdiacetat usw. Bevorzugt werden Wasserstoffperoxyd, Aminoxydperoxyde oder Aryljodoxyde.
• Die Aminoxydperoxyde werden durch Umsetzung gewisser tertiärer Amine mit 2 Moläquivalenten Wasserstoffperoxyd oder durch Umsetzung eines tertiären Aminoxyds mit 1 Moläquivalent Wasserstoffperoxyd hergestellt.
• Erfindungsgemäß werden vorzugsweise nichtaromatische Aminoxydperoxyde, wie N-Alkylcycloalkylaminoxydperoxyde, z. B. N--Mkyhnorpholinoxydperoxyd, N-Alkylpyrrolidinoxydperoxyde, und N-Alkylpiperidinoxydperoxyde; Trialkylaminoxydperoxyde, z. B. Trimethylaminoxydperoxyd, Triäthylaminoxydperoxyd, Methyldiäthylaminoxydperoxyd, Äthyldimethylaminoxydperoxyde; Alkanolaminoxydperoxyde, z. B. Dimethyläthanolaminoxydperoxyd, Pyrrolidyläthanoloxydperoxyd, Piperidyläthanoloxydperoxyd usw., verwendet. Von den genannten Aminoxydperoxyden eignen sich insbesondere Triäthylaminoxydperoxyd und N-Methylmorpholinoxydperoxyd.
• Zu den organischen mehrwertigen Jodoxyden, die für die erfindungsgemäße oxydative Hadroxylierung verwendet werden können, gehören die Jodoso-, Jodyl- und Jodoxyverbindungen und deren Salze. Der hier verwendete Ausdruck Jodoxyde« bezieht sich nicht auf Jodoniumverbindungen, da die Oxygruppe der Jodoniumverbindungen ionisch und somit nicht unmittelbar an das Jodatom gebunden ist. Bei den Jodosoverbindungen befindet sich am Jodatom 1 Sauerstoffatom, bei den jodoxyverbindungen sind es deren 2 Sauerstoffatome.
• Beispiele für Aryljodoxyde sind Jodosobenzol, Phenyljodosoacetat, Diphenyljodylhydroxyd und -acetat, Phenyljodosopropionat, Jodoxybenzol, die ringalkylierten Jodoso- und Jodoxybenzole, die Oxyde von Jodnaphthylen, Jodbenzochinon und Jodanthrochinon, Jodbenzoesäure, Jodbenzolsulfosäure, Jodbenzaldehyd, Jodbenzophenon, Jodsalicylsäure usw.
• Zur Durchführung der oxydativen Hydroxylierung wird das als Ausgangsmaterial verwendete Steroid mit Vorteil in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. tert. Butylalkohol, Diäthyläther, Tetrahydrofuran od. dgl. gelöst und das Osmiumtetroxyd sowie das Oxydationsmittel damit gemischt. Es ist vorteilhaft, aber nicht unbedingt erforderlich, das Osmiumtetroxyd nach dem Oxydationsmittel zuzusetzen. Ebenfalls vorteilhaft ist es, das Osmiumtetroxyd und das als Oxydationsmittel verwendete Peroxyd als Lösungen im gleichen Lösungsmittel, wie es als Medium für die Umsetzung verwendet wird, zuzusetzen.
• Die Menge des bei der Umsetzung als Hydroxylierungsmittel verwendeten Osmiumtetroxyds kann stark variieren; sie kann beispielsweise zwischen 0,2 und 0,001 Moläquivalent liegen. Vorteilhaft werden jedoch nicht mehr als 0,05 Moläquivalente verwendet.
• Die Menge an Oxydationsmittel, die theoretisch zur Herstellung eines 17-Oxy-20-keto-21-acyloxysteroids erforderlich ist, beträgt 2 Oxydationsäquivalente pro Mol des bei der Umsetzung gebildeten Osmiats. Es wurde jedoch gefunden, daß beim erfindungsgemäßen Verfahren normalerweise mehr als die theoretische Menge an Oxydationsmittel erforderlich ist, um eine vollständige Umsetzung zu erzielen. Um bei dem erfindungsgemäßen Verfahren optimale Ergebnisse zu erreichen, ist es daher normalerweise notwendig, das Oxydationsmittel in größerer als der theoretischen Menge zu verwenden. Beispielsweise werden gewöhnlich optimale Ergebnisse erzielt, wenn man etwa 2,2 bis etwa 2,75 Äquivalente Aminoxydperoxyd oder Aryljodoxyd, berechnet auf das als Ausgangsmaterial verwendete Steroid, verwendet. Der Ablauf der oxydativen Hydroxylierung kann leicht durch Titration gleich großer Proben des restlichen Oxydationsmittels bestimmt werden. Normalerweise ist die Gegenwart kleiner Mengen Wasser im Reaktionsgemisch nicht schädlich. Zur Sicherstellung optimaler Ausbeuten an gewünschtem Produkt kann bei Verwendung von Wasserstoffperoxyd oder einem Aminoxydperoxyd die Umsetzung unter im wesentlichen wasserfreien Bedingungen, z. B. in trockenem tert. Butylalkohol oder einem ähnlichen Lösungsmittel, durchgeführt werden.
• Die Umsetzungstemperatur für die oxydative Hydroxylierung liegt normalerweise zwischen 15 und etwa 30°C, obgleich höhere oder niedrigere Temperaturen gleichfalls zur Anwendung kommen können, z. B. - 10 bis + 70°C. An Stelle der obengenannten Lösungsmittel kann jedes inerte Lösungsmittel, das für die Reaktionsteilnehmer geeignet ist, verwendet werden, z. B. Diäthyläther, Dioxan, Isopropylalkohol, Tetrahydrofuran, tert. Butylalkohol, tert. Amylalkohol, Äthanol und Methanol.
• Das folgende Beispiel erläutert das erfindungsgemäße Verfahren 2,6a-Dimethylhydrocortisonacetat Aus einer Lösung von 0,423 g 2,6a-Dimethyl-llß-oxy-21-acetoxy-4,17(20)-pregnadien-3-on in 20 ccm tert. Butanol, 2,5 ccm Pyridin, 1,7 ccm N-Methylmorpholinoxydperoxyd und 2 mg Osmiumtetroxyd wurde eine Mischung hergestellt. Die Reaktionsmischung wurde bei etwa 22°C 18 Stunden gerührt und anschließend unter vermindertem Druck auf die Hälfte ihres Volumens eingeengt. Darauf wurde sie mit 20 ccm destilliertem Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde nacheinander mit kalter, verdünnter Salzsäure, kaltem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen, dann getrocknet und zu einem Öl eingedampft (0,44 g). Das Öl wurde in 40 ccm Methylenchlorid gelöst und auf eine Säule aus synthetischem Magnesiumsilikat aufgebracht. Die Säule wurde mit 30-ccm-Fraktionen Hexankohlenwasserstoffen -j- Aceton wie folgt entwickelt:

  Fraktion Nr. 1 Lösungsmittel

  1 bis 5 Hexankohlenwasserstoffe + 501, Aceton

  6 bis 10 Hexankohlenwasserstoffe + 7,5 °/o Aceton

  11 bis 15 Hexankohlenwasserstoffe -f- 10 % Aceton

  16 bis 20 Hexankohlenwasserstoffe -@- 150/, Aceton

  21 bis 25 Hexankohlenwasserstoffe @- 20 °/o Aceton

  Die Fraktionen 10 bis 16 (79 mg) wurden vereinigt und zweimal aus Äthylacetat-Hexan umkristallisiert. Man erhielt 33 mg reines 2,6a-Dimethylhydrocortisonacetat mit einem Schmelzpunkt von 187 bis 193°C. Das Infrarotspektrum bestätigte die angenommene Strukturformel.

Claims (3)

1. PATENTANSPRÜCHE: 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Steroidverbindungen der allgemeinen Formel in der R Wasserstoff oder den Acylrest einer Carbonsäure mir 1 bis 12 C-Atomen und R' H. O H oder Ketosauerstoff bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man das entsprechende, in 17(20)-Stellung ungesättigte 2,6-Dimethylsteroid-21-acylat, in an sich bekannter Weise mit Osmiumtetroxyd und einem Oxydationsmittel behandelt und anschließend gegebenenfalls die 21-ständige Acyloxygruppe in ebenfalls bekannter Weise verseift.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Oxydationsmittel ein Aryljodoxyd oder ein Aminoxydperoxyd verwendet.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangssteroid 2,6a-Dimethyl-11ß,21-dioxy-4,17(20)-pregnadien-3-on-21-acetat verwendet.