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DE1115246B - Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Steroidverbindungen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Steroidverbindungen

Info

Publication number
DE1115246B
DE1115246B DEU6441A DEU0006441A DE1115246B DE 1115246 B DE1115246 B DE 1115246B DE U6441 A DEU6441 A DE U6441A DE U0006441 A DEU0006441 A DE U0006441A DE 1115246 B DE1115246 B DE 1115246B
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
dione
pregnen
hydrogen
acetate
dioxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DEU6441A
Other languages
English (en)
Inventor
Alan Hart Nathan
John Alexander Hogg
William Paul Schneider
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pharmacia and Upjohn Co
Original Assignee
Upjohn Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Upjohn Co filed Critical Upjohn Co
Publication of DE1115246B publication Critical patent/DE1115246B/de
Pending legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J75/00—Processes for the preparation of steroids in general

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND DEUTSCHES MmL· PATENTAMT
kl. 12 ο 25/05
INTERNAT.KL. C 07 C
AUSLEGESCHRIFT 1115 246
U644irVb/12o
ANMELDETAG: 21. AUGUST 1959
BEKANNTMACHUNG DER ANMELDUNG UNDAUSGABEDER AUSLEGESCHRIFT: 19. OKTOBER 1961
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Steroidverbindungen mit einem Halogenatom in 2-Stellung des Steroidkerns. Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen haben die allgemeine Formel:
CH9OR"
Y
I 		C = O
OH
—
i
I
in der X = Fluor, Chlor, Brom oder Jod, Y = Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder Jod, R' = H, /S-OH oder Ketosauerstoff und R" = Wasserstoff oder den Acylrest einer Carbonsäure mit 1 bis 12 C-Atomen bedeutet. Sie werden nach folgendem Reaktionsschema erhalten:
Ac-O —CH
CH2-O-Ac
C=O
CH«L~~OH
CH,
IV
Verfahren zur Herstellung
von therapeutisch wirksamen
Steroidverbindungen
Anmelder:
The Upjohn Company, Kalamazoo, Mich. (V. St. A.)
Vertreter: Dr. W. Beil und A. Hoeppener,
Rechtsanwälte, Frankfurt/M.-Höchst, Antoniterstr.
Beanspruchte Priorität: V. St. v. Amerika vom 8. September 1958 (Nr. 759 400)
Alan Hart Nathan, John Alexander Hogg und William Paul Schneider,
Kalamazoo, Mich. (V. St. A.),
sind als Erfinder genannt worden
CH2-O —Ac
HO
109 709/425
CHp-0—Ac
OH
CH„ —O —Ac
CH.
C = O ■»L--OH
VIII
in dem Y' = Chlor, Brom oder Jod und Y" = Fluor, Chlor, Brom oder Jod darstellt, X die oben angegebene Bedeutung hat und Ac der Acylrest einer Carbonsäure mit 1 bis 12 C-Atomen ist.
Zur Herstellung des erfindungsgemäß eingesetzten Ausgangsstoffes wird 11-Ketoprogesteron nach dem Verfahren der USA.-Patentschrift 2 790 814 mit etwa 2 Moläquivalenten Natriummethylat und etwa 2 bis 10 Mol Diäthyloxalat in tert. Butylalkohol umgesetzt, anschließend mit etwa 3 Mol Chlor behandelt und schließlich mit einem geringen Überschuß an Natriummethylat und Methanol versetzt, worauf man den 2-Chlor-3,11 -diketo-4,17(20)- [cis]-pregnadien-21 -carbonsäuremethylester erhält. Bei Verwendung von 11/3-Oxyprogesteron entsteht die entsprechende 11/?- Oxyverbindung.Die 11-Keto-und 1 l/S-Oxyverbindungen werden dadurch in 2-Chlor-l l/3,21-dioxy-4,17(20)-[cis]-pregnadien übergeführt, daß man die 3-ständige Ketogruppe des in 11-Stellung eine Sauerstoffunktion enthaltenden 2-Chlor-3-keto-4,17(20)-[cis]-pregnadien-21-carbonsäurealkylesters schützt, z. B. durch Überführung in einen Enoläther oder eine Ketalgruppe und darauf mit Lithium-Aluminiumhydrid, Natrium-Aluminiumhydrid usw. reduziert, wobei die Carbonsäureestergruppe in eine Oxymethylgruppe und die, falls vorhandene, 11-ständige Ketogruppe in eine Η,ΟΗ-Gruppe übergeht. Durch Hydrolyse der Enoläther- oder Ketalgruppe in 3-Stellung wird dann das 2-Chlor-l ljS,21-dioxy-4,17(20)-[cis]-pregnadien-3-on erhalten. Acyliert man vor dieser Hydrolyse die 21-ständige Hydroxylgruppe, so erhält man das in 3-Stellung geschützte 2-Chlor-llj6-oxy-21-acyloxy-4,17(20)-[cis]-pregnadien-3-on, das man selektiv hydrolysieren und in 2-Chlor-l l/?-oxy-21-acyloxy-4,17(20)-[cis]-pregnadien-3-on umwandeln kann.
Verwendet man im Verfahren der obengenannten USA.-Patentschrift an Stelle von Chlor Fluor oder Jodheptafluorid bzw. Brom, so erhält man die entsprechenden 2-Fluor- bzw. 2-Bromverbindungen. Die 2-Fluorverbindungen können auch durch Umsetzung der 2-Chlorsteroide mit einem Metallfluorid erhalten werden. Die 2-Jodverbindungen werden durch Umsetzung von 2-Chlor-l l/?,21-dioxy-4,17(20)-pregnadien-3-on bzw. Aceton erhalten.
Eine alternative Verfahrensweise zur Herstellung von 2-Fluor-ll/?,21-dioxy-4,17(20)- [cis]-pregnadien-3-onführt nach Hogg und Mitarbeiter in J. Am. Chem. Soc, 77, S. 4436 (1955), ausgehend vom 11^,21-Dioxy-4,17(20)-[cis]-pregnadien-3-on oder dessen 21-Estern, über das 2-Alkoxyoxalyl-ll/3,21-dioxy-4,17(20)-[cis]-pregnadien-3-on und das 2-Fluor-2-aIkoxyoxalyl-1 l/?,21-dioxy-4,17(20)-[cis]-pregnadien-3-on bzw. deren Ester.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das 2-Halogen-ll/S,21-dioxy-4,17(20)-[cis]-pregnadien-3-on in an sich bekannter Weise mit Osmiumtetroxyd und einem Oxydationsmittel, wie Wasserstoffperoxyd, einer Persäure, einem Alkylperoxyd, einem Aminoxydperoxyd, wie N-Methylmorpholinoxydperoxyd, einem Aryljodoxyd, wie Phenyljodosoacetat, z. B. nach einem der in den USA.-Patentschriften 2 769 825 und 2 769 823 oder in J. Am. Chem. Soc, 77, S. 4436 (1955), beschriebenen Verfahren oxydativ zum 2-Halogen-ll/?,17«,21-trioxy-4-pregnen-3,20-dion-21-acylathydroxyHert. Gegebenenfalls kann man anschließend die Acyloxygruppe in 21-Stellung in eine freie Hydroxylgruppe überführen und die 11-ständige Hydroxylgruppe mit Chromsäure oder einem N-Halogenamid oder -imid zur Ketogruppe oxydieren.
5 6
Zur gewünschtenfalls nachfolgenden Einführung Wasserstoffen gelöst und über eine Säule aus 35 g Maeines Fluoratomes in 9«-Stellung wird das 2-Halogen- gnesiumsilikat chromatographiert. Das gewünschte ll/SjTa^l-trioxy-^pregnen-S^O-dion^l-acylat, bei- Produkt wurde mit einem Gemisch aus 15 und 20% speilsweise mit Schwefelsäure und vorzugsweise mit Aceton in Hexanen eluiert. Man erhiel 0,351 g2-Fluoreiner unterhalogenigen Säure, gefolgt von wasserfreiem 5 ll^na^l-trioxy^-pregnen-S^O-dion^l-acetat, die Schwefeldioxyd zum entsprechenden 2-Halogen-17«, nach dem Umkristallisieren aus einem Äthylacetat-21-dioxy-4,9(ll)-pregnadien-3,20-dion-21-acylat dehy- Hexan-Gemisch bei 194 bis 199° C schmolzen; dratisiert. Die Zugabe von unterchloriger, unter- [x\D = +172° (CHCl3); Xmax = 243 ηιμ; aM 14875. bromiger oder unterjodiger Säure zu dieser Verbindung ergibt das entsprechende 2,9oc-Dihalogen- io Analyse für C23H31O6F: llftna^l-trioxy^-pregnen-S^O-dion^l-acylat, das Berechnet... C 65,38, H 7,40, F 4,50; durch Behandlung mit einer Base, z. B. wasserfreiem gefunden ... C 65,68, H 7,85, F 3,97. Kaliumacetat, die entsprechende Epoxyverbindung
liefert. Durch Hydrolyse unter Ausschluß von Luftsauer-
Die Umsetzung des Epoxyds mit Fluorwasserstoff 15 stoff erhält man aus ihn 2-Fluor-l l/S,17«,21-trioxy- oder Fluorwasserstoff freisetzenden Mitteln führt zum 4-pregnen-3,20-dion vom Schmelzpunkt 212 bis 221 ° C. 2,9«-Difluor-ll/3,17a,21-trioxy-4-pregnen-3,20-dion-21-acylat, dessen 11-ständige Hydroxylgruppe nachfolgend oxydiert und dessen 21-ständigeAcyloxygruppe b) 2-Fluor-17«,21-dioxy-4-pregnen-3,ll,20-trionhydrolysiert werden kann. 20 21-acetat
Die neuen, in 2-Stellung ein Halogenatom enthaltenden Steroidverbindungen gemäß der Erfindung Eine Lösung von 0,35 g Natriumbichromat-Dibesitzen ausgezeichnete physiologische Wirksamkeit hydrat und 0,8 cm3 konzentrierter Schwefelsäure in und unterscheiden sich bezüglich ihrer Wirkung auf 5 cm3 Wasser wurde auf Zimmertemperatur gekühlt den Mineral- und Wasserstoffwechsel vorteilhaft von 25 und dann mit einer Lösung von 0,5 g2-Fluor-l Ιβ,Πα-, den natürlich vorkommenden Nebennierenrinden- 21-trioxy-4-pregnen-3,20-dion-21-acetat in 15 cm3 Mehormonen, wie Hydrocortison oder Cortison. Infolge thylenchlorid gemischt. Das Gemisch wurde 4 Stunden ihrer beachtlichen entzündungswidrigen Wirkung und gerührt und darauf mit Methylenchlorid extrahiert, der Tatsache, daß sie im Vergleich zu den in 2-Stellung Die Extrakte wurden nacheinander mit wäßrigem nicht halogenierten Steroidverbindungen eine geringere 30 Natriumsulfit, wäßrigem Natriumbicarbonat und Salz- und Wasserretention verursachen, sind sie schließlich mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat besonders geeignet zur Behandlung von Entzündungen, getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Der die in Verbindung mit chronischen Blutstauungen auf kristalline Rückstand wurde aus Äthanol umkristal-Grund von Herzfehlern sowie mit Leberschrumpfung, lisiert. Man erhielt feine weiße Nadeln von 2-Fluor-Nierensyndromen, Eklampsie und Präeklampsie auf- 35 17«,21-dioxy-4-pregnen-3,ll,20-trion-21-acetat mit treten. einem Schmelzpunkt von 219 bis 233° C. Nach noch-
Sie können in Form von Polyäthylenglykol 4000 maliger Umkristallisation betrug der Schmelzpunkt"
oder 6000, Laktose und/oder Sacharose als Träger 229 bis 244° C. enthaltenden Tabletten oral angewendet werden. Zur
örtlichen Anwendung eignen sie sich als Salben, 40 Analyse für C23H28FO6:
Lösungen, Gelees, Cremes, Zäpfchen, Bougies, wäßrige Berechnet ... C 65,70, H 6,95, F 4,52;
Suspensionen u. dgl. Auch parenteral sind sie an- gefunden ... C 66,05, H 6,93, F 3,43. wendbar. Gegebenenfalls können den verschiedenen
Applikationsformen die Wirkung der erfindungs- Es kann nachfolgend in der für die HjS-Oxyverbin-
gemäß erhältlichen Verbindungen verstärkende oder 45 dung angegebenen Weise hydrolysiert werden, ergänzende Stoffe zugesetzt werden, z. B. Antibiotika
oder Sulfonamide. c) 2-Fluor-17«,21-dioxy-4,9 (1 l)-pregnadien-
Beispiel 1 3,20-dion-21-acetat
a) 2-Fluor-l 1/3,17«,21-trioxy-4-pregnen- 5o Zu einer Lösung von 530 mg 2-Fluor-l l/5,17«,21-tri-
3,20-dion-21-acetat oxy-4-pregnen-3,20-dion-21-acetat in 5 cm' Pyridin
wurden unter Stickstoff 225 mg N-Bromacetamid
Eine Lösung von 0,503 g 2-Fluor-l lß,21-dioxy- gegeben. Man ließ 30 Minuten bei Zimmertemperatur 4,17i20)-[cis]-pregnadien-3-on-21-acetatin6,5 cm3tert. unter Stickstoff stehen, kühlte das Reaktionsgemisch Butylalkohol, 0,65 cm3 Pyridin und 2 cm3 55 auf 10 bis 15° C und leitete unter Schütteln Schwefel-Methylenchlorid wurde nach dem Verfahren dioxydgas über die Oberfläche, bis die Lösung ander USA.-Patentschrift 2 769 823 mit 1,58 mg Os- gesäuertesJod-Stärke-Papiernichtmehrfärbte.Während miumtetroxyd und 600 mg N-Methylmorpholinoxyd- der Schwefeldioxydzuleitung erwärmte sich das Reperoxyd in tert. Butylalkohol gemischt und dann aktionsgemisch. Die Temperatur wurde durch Kühlen 17 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. 0,1 g FiI- 60 von außen und durch Variation der Schwefeldioxydtrierhilfe und 2 cm3 1 %ige wäßrige Natriumhydro- zufuhr unter 30° C gehalten. Dann ließ man die sulfitlösung wurden zugegeben, darauf wurde das Lösung 15 Minuten bei Zimmertemperatur stehen Gemisch filtriert, mit Wasser verdünnt und mit Äther und goß das Reaktionsgemisch in 30 cm3 Eiswasser, extrahiert. Die Ätherlösung wurde mit Wasser sowie Der ausfallende gummiartige Niederschlag wurde mit verdünnter Salzsäure und einer wäßrigen Natrium- 65 mit 50 cm3 Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde chloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat ge- mit 5°/oiger Salzsäurelösung und Wasser gewaschen, trocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Das über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das zurückgebliebene Öl (0,48 g) wurde in Hexankohlen- Lösungsmittel abgedampft, worauf man 2-Fluor-
17«,21-dioxy-4,9 (1 l)-pregnadien-3,20-dion-21-acetat vom Schmelzpunkt 242 bis 243,5° C erhielt.
d) 2-Fluor-9«-brom-l l/?,17a,21-trioxy-4-pregnen-
3,20-dion-21-acetat
Zu einer Lösung von 332 mg 2-Fluor-17«,21-dioxy-4,9(ll)-pregnadien-3,20-dion-21-acetat in 5 cm3 Methylenchlorid und 9,9 cm3 tert. Butylalkohol wurde eine Lösung von 0,83 cm3 72%iger Perchlorsäure in 5,8 cm3 Wasser und anschließend eine Lösung von 142 mg N-Bromacetamid in 2,5 cm3 tert. Butylalkohol gegeben. Nach 15minutigem Rühren wurde noch eine Lösung von 142 mg Natriumsulfit in 7 cm3 Wasser gegeben. Das Gemisch wurde unter verringertem Druck bei etwa 60° C auf ein Volumen von etwa 25 cm3 eingeengt. Dann wurde im Eisbad gekühlt und unter Rühren 35 cm3 Wasser zugesetzt. Nach 20minutigem Rühren wurde der abgeschiedene feste Stoff abfiltriert. Die erhaltenen Kristalle wurden mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhielt 2-Fluor-9«-brom-l l/?,17a,21-trioxy-4-pregnen-3,20-dion-21-acetat vom Schmelzpunkt 142° C (Zersetzung).
e) 2-Fluor-9/S,llß-oxido-17«,21-dioxy-4-pregnen-
3,20-dion-21-acetat *5
Zu einer Lösung von 406 mg 2-Fluor-9«-brom-1 Iß, 17«,21 -trioxy-4-pregnen-3,20-dion-21 -acetat in 15 cm3 Aceton wurden 406 mg Kaliumacetat gegeben, und die entstandene Suspension wurde 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde auf dem Dampfbad auf ein Volumen von 5 cm3 eingeengt, und danach wurden 10 cm3 Wasser zugegeben. Das ausgefällte Produkt wurde abfiltriert und aus Aceton umkristallisiert. Man erhielt 2-Fluor-9ß,llß-oxido-17«,21-dioxy-4-pregnen-3,20-dion-21-acetat vom Schmelzpunkt 208 bis 211°C.
f) 2,9-Difluor-ll/5,17«,21-trioxy-4-pregnen-
3,20-dion-21-acetat
Zu einer Lösung von 230 mg 2-Fluor-9/3,lljS-oxido-17«,21-dioxy-4-pregnen-3,20-dion-21-acetat in 5 cm3 Methylenchlorid wurde 1,2 cm3 48%ige wäßrige Fluorwasserstofflösung gegeben. Das 2-Phasen-System wurde 20 Minuten gerührt, dann mit 15 cm3 Methylenchlorid verdünnt und vorsichtig in 40 cm3 Wasser gegossen, das 4 g Natriumbicarbonat enthielt. Man schüttelte gut, um den überschüssigen Fluorwasserstoff zu neutralisieren, trennte dann das Methylenchlorid ab und extrahierte die wäßrige Phase mit frischem Methylenchlorid. Die vereinigten Methylenchloridlösungen wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, mit 25 cm3 Äther verdünnt und über 20 g Magnesiumsilikat chromatographiert. Die chromatographische Säule wurde mit Hexangemischen eluiert, die steigende Anteile Aceton enthielten. Es wurde praktisch reines 2,9« - Difluor -1 \β,\Ίκ,2\ - trioxy-4-pregnen-3,20-dion-21 -acetat gewonnen. F. = 214 bis 217° C; λ££ = 239 πιμ; ε = 15550.
Es kann durch Chromsäureoxydation in Essigsäure in 2,9«-Difluor-17«,21-dioxy-4-pregnen-3,l 1,20-trionacetat und/oder durch Hydrolyse mit Kaliumcarbonat unter Ausschluß von Sauerstoff in Methanol in 2,9 a-Difluor-17«,21-dioxy-4-pregnen-3,ll,20-trion bzw. 2,9«- Difluor-lljS,17«,21-trioxy-4-pregnen-3,20-dion übergeführt werden. Die freien 21-Alkohole ergeben mit geeigneten Acylierungsmitteln andere erwünschte 21-Ester niederer aliphatischen cycloaliphatischer oder aromatischer Säuren, die gegebenenfalls substituiert sein können.
Beispiel 2
a) 2-Chlor-l l^,17«,21-trioxy-4-pregnen-3,20-dion-21-acetat
Zu einer Lösung von.267 mg 2-Chlor-lljS,21-dioxy-4,17(20)-[cis]-pregnadien-3-on-21-acetatin 13 cm3tert. Butylalkohol wurden 0,127 cm3 Pyridin und anschließend eine Lösung von 245 mg N-Methylmorpholinoxydperoxyd in 1 cm3 tert. Butylalkohol und 2,4mg OsO4 in 0,5 cm3 tert. Butylalkohol gegeben. Das N-Methylmorpholinoxydperoxyd wurde durch Umsetzung von N-Methylmorpholin mit 2 Moläquivalenten wasserfreiem Wasserstoffperoxyd in tert. Butylalkohol hergestellt. Das Gemisch wurde 18 Stunden auf einer Temperatur von etwa 25° C gehalten und dannmit0,5 cm3 einer wäßrigen 0,5 n-Na2S2O4-Lösung und etwas Filtrierhilfe gemischt. Die Lösung wurde filtriert und der größte Teil des tert. Butylalkohols unter vermindertem Druck bei Zimmertemperatur abdestilliert. Der Rückstand wurde mit 10 cm3 Wasser verdünnt, die in kleinen Anteilen zugegeben wurden. Der Steroidniederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. Er ergab 2-Chlor-lljS,17«,21-trioxy-4-pregnen-3,20-dion-21-acetat vom Schmelzpunkt 175 bis 178° C. Das oben beschriebene Verfahren kann auch an anderen Estern des 2-Chlor-ll/?,21-dioxy-4,17(20)-[cis]-pregnadien-3-ons sowie an den freien 21-Alkoholen durchgeführt werden. Anschließend kann die 1 Inständige Hydroxylgruppe oxydiert und die 21-ständige Acyloxygruppe in der nachfolgend angegebenen Weise hydrolysiert werden.
b) 2-Chlor-lljS,17a,21-trioxy-4-pregnen-3,20-dion
Eine Lösung von 438 mg 2-Chlorhydrocortisonacetat in 4 cm3 Methanol wurde durch Einleiten von Stickstoff von Sauerstoff befreit, ebenso eine Lösung von 404 mg Kaliumbicarbonat in 4 cm3 Wasser. Die beiden Lösungen wurden bei einer Temperatur von 18 bis 20° C unter Stickstoff gemischt und 5 Stunden bei Zimmertemperatur unter Ausschluß von Sauerstoff gerührt. Danach wurde die Lösung mit Eisessig neutralisiert. Die neutrale Lösung wurde unter vermindertem Druck bei Zimmertemperatur eingeengt und dann in einem Kühlschrank 16 Stunden auf niedriger Temperatur gehalten. Das ausgefallene 2-Chlorhydrocortison wurde abfiltriert und getrocknet.

Claims (2)

  1. PATENTANSPRÜCHE: 1. Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Steroidverbindungen der allgemeinen Formel
    CH2OR"
    in der X = Fluor, Chlor, Brom oder Jod, Y = Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder Jod, R' = H, /S-OH oder Ketosauerstoff und R"
    10
    =Wasserstoff oder den Acylrest einer Carbonsäure ist, mit Osmiumtetroxyd und einem Oxydations-
    mit 1 bis 12 C-Atomen bedeutet, dadurch gekenn- mittel oxydativ hydroxyliert, gegebenenfalls das
    zeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine erhaltene 2-Halogen-lljS,17a,21-trioxy-4-pregnen-
    Verbindung der allgemeinen Formel 3,20-dion-21-acylatin9(ll)-Stellungdehydratisiert5
    das erhaltene 4,9(11)-Pregnadienderivat mit einer
    Ac — O — CH2x^ /H unterhalogenigen Säure behandelt, aus der er
    haltenen 9«-Halogen-ll/S-oxyverbindung Halogenwasserstoff abspaltet, die erhaltene 9/3,11/S-Oxidoverbindung mit Fluorwasserstoff oder einer Fluorwasserstoff freisetzenden Verbindung behandelt, gegebenenfalls die 11/J-ständige Hydroxylgruppe oxydiert und gegebenenfalls die 21-ständige Acyloxygruppe hydrolysiert.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsstoff 2-Fluor-ll/S, 21 -dioxy-4,17 (20)- [cis]-pregnadien-3-on-21 -acetat
    in der X die angegebene Bedeutung hat und Ac der und als Oxydationsmittel ein Aminoxydperoxyd
    Acylrest einer Carbonsäure mit 1 bis 12 C-Atomen oder ein Aryljodoxyd verwendet.
    © 109 709/425 10.61
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