DE1088488B - Process for the production of new steroid compounds - Google Patents
Process for the production of new steroid compoundsInfo
- Publication number
- DE1088488B DE1088488B DEU5426A DEU0005426A DE1088488B DE 1088488 B DE1088488 B DE 1088488B DE U5426 A DEU5426 A DE U5426A DE U0005426 A DEU0005426 A DE U0005426A DE 1088488 B DE1088488 B DE 1088488B
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- acid
- peroxide
- oxidizing agent
- compounds
- oxide
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- -1 steroid compounds Chemical class 0.000 title claims description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 11
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 claims description 7
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 6
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 4
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N methyl pentane Natural products CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 6
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 6
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQMIGQNCOMNODD-UHFFFAOYSA-N diacetyl peroxide Chemical compound CC(=O)OOC(C)=O ZQMIGQNCOMNODD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000640 hydroxylating effect Effects 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000450 iodine oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- BDOLQESNFGCNSC-UHFFFAOYSA-N iodylbenzene Chemical compound O=I(=O)C1=CC=CC=C1 BDOLQESNFGCNSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFSVSXMRDKPOEW-UHFFFAOYSA-N oxidoiodine(.) Chemical class I[O] AFSVSXMRDKPOEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MEIFVWINIHKENC-UHFFFAOYSA-N (2-iodophenyl)-phenylmethanone Chemical compound IC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 MEIFVWINIHKENC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTUDGPVTCYNYLK-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylglutaric acid Chemical compound OC(=O)C(C)(C)CCC(O)=O BTUDGPVTCYNYLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWKKTHALZAYYAI-UHFFFAOYSA-N 2-iodobenzaldehyde Chemical compound IC1=CC=CC=C1C=O WWKKTHALZAYYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJTNYBYLBTVLRD-UHFFFAOYSA-N 2-iodobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1I ZJTNYBYLBTVLRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJNZAXGUTKBIHP-UHFFFAOYSA-N 2-iodobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1I CJNZAXGUTKBIHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFJVYLVTPMHYQP-UHFFFAOYSA-N 2-iodocyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound IC1=CC(=O)C=CC1=O FFJVYLVTPMHYQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORVCATCRRUXRCE-UHFFFAOYSA-N 2-iodooxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OI ORVCATCRRUXRCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MACKKLXZIWXVAW-UHFFFAOYSA-N CC(C(OC1=CC=CC=C1)=O)I=O Chemical compound CC(C(OC1=CC=CC=C1)=O)I=O MACKKLXZIWXVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPGRYOFKCNULNK-ACXQXYJUSA-N Deoxycorticosterone acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)COC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 VPGRYOFKCNULNK-ACXQXYJUSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000029422 Hypernatremia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- ZBIKORITPGTTGI-UHFFFAOYSA-N [acetyloxy(phenyl)-$l^{3}-iodanyl] acetate Chemical compound CC(=O)OI(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ZBIKORITPGTTGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-N chloric acid Chemical compound OCl(=O)=O XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940005991 chloric acid Drugs 0.000 description 1
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N cortisol 21-acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960004486 desoxycorticosterone acetate Drugs 0.000 description 1
- WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N diethyl oxalate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)OCC WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N ethenone Chemical compound C=C=O CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 229960001067 hydrocortisone acetate Drugs 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- YCYFLSYXIDCLPT-UHFFFAOYSA-N hydroxy-dioxo-diphenyl-lambda7-iodane Chemical compound C1(=CC=CC=C1)I(=O)(=O)(C1=CC=CC=C1)O YCYFLSYXIDCLPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYJVVHFRSFVEJM-UHFFFAOYSA-N iodosobenzene Chemical compound O=IC1=CC=CC=C1 JYJVVHFRSFVEJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J lead(2+);tetraacetate Chemical compound [Pb+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- XCOBTUNSZUJCDH-UHFFFAOYSA-B lithium magnesium sodium silicate Chemical compound [Li+].[Li+].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[Na+].[Na+].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].O1[Si](O2)([O-])O[Si]3([O-])O[Si]1([O-])O[Si]2([O-])O3.O1[Si](O2)([O-])O[Si]3([O-])O[Si]1([O-])O[Si]2([O-])O3.O1[Si](O2)([O-])O[Si]3([O-])O[Si]1([O-])O[Si]2([O-])O3.O1[Si](O2)([O-])O[Si]3([O-])O[Si]1([O-])O[Si]2([O-])O3.O1[Si](O2)([O-])O[Si]3([O-])O[Si]1([O-])O[Si]2([O-])O3.O1[Si](O2)([O-])O[Si]3([O-])O[Si]1([O-])O[Si]2([O-])O3 XCOBTUNSZUJCDH-UHFFFAOYSA-B 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L mercury diacetate Chemical compound CC(=O)O[Hg]OC(C)=O BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002395 mineralocorticoid Substances 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052762 osmium Inorganic materials 0.000 description 1
- SYQBFIAQOQZEGI-UHFFFAOYSA-N osmium atom Chemical compound [Os] SYQBFIAQOQZEGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Verfahren zur Herstellung von neuen Steroidverbindungen Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Steroidverbindungen der allgemeinen Formel in der R Wasserstoff oder den Acylrest einer Carbonsäure mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen und R' H, O H oder Ketosauerstoff bedeutet.Process for the production of new steroid compounds The invention relates to a process for the production of new steroid compounds of the general formula in which R is hydrogen or the acyl radical of a carboxylic acid having 1 to 12 carbon atoms and R 'is H, OH or keto oxygen.
Die neuen erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen sind pharmakologisch wirksam und besitzen als freie Alkohole sowie in veresterter Form, z. B. als 21-Acetat, glucocorticoide und entzündungswidrige Wirkung. Besonders wirksam sind neben dem 21-Acetat solche 21-Acylate, deren Acylgruppe einer Alkyldicarbonsäure, wie der Dimethylglutarsäure und der Bernsteinsäure, entstammt. Das 2,6-Dimethylhydrocortisonacetat besitzt weit mehr als die zehnfache glucocorticoideWirkung des Hydrocortisons. Die mineralcorticoide Wirksamkeit der erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen ist dagegen sehr gering. Bei manchen Verbindungen wird sie überhaupt nicht beobachtet.The new compounds which can be prepared according to the invention are pharmacological effective and have as free alcohols and in esterified form, z. B. as 21-acetate, glucocorticoid and anti-inflammatory effects. Are particularly effective next to that 21-acetate those 21-acylates whose acyl group is an alkyldicarboxylic acid, such as the Dimethylglutaric acid and succinic acid. The 2,6-dimethylhydrocortisone acetate has far more than ten times the glucocorticoid effect of hydrocortisone. the mineral-corticoid effectiveness of the compounds that can be prepared according to the invention on the other hand very low. With some compounds it is not observed at all.
Darüber hinaus zeigt das 2,6-Dimethylhydrocortisonacetat eine beträchtliche diuretische Wirkung. Demgegenüber verursacht das 2-Methylhydrocortisonacetat, das dem Hydrocortisonacetat bezüglich seiner glucocorticoiden Wirkung zwar überlegen ist, eine zwei- bis dreimal so hohe Salzretention wie das Desoxycorticosteronacetat, was insbesondere bei der Behandlung von Entzündungszuständen, wie Arthritis, äußerst nachteilig ist.In addition, the 2,6-dimethylhydrocortisone acetate shows a considerable diuretic effect. In contrast, 2-methylhydrocortisone acetate causes the Although superior to hydrocortisone acetate in terms of its glucocorticoid effect is, a salt retention two to three times as high as the deoxycorticosterone acetate, which is particularly extreme in the treatment of inflammatory conditions such as arthritis is disadvantageous.
Das neue 2;6a-Dimethyl-11(3,17a,21-trioxy-4-pregnen-3,20-dion und seine 21 -Ester und 11-Ketoanaloge können in therapeutische Zubereitungen verarbeitet werden, z. B. in beständige oder leicht resuspendierbare, injizierbare Suspensionen, die sich zur Behandlung rheumatischer Erkrankungen des tierischen Organismus eignen. Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen können auch oral oder lokal verabreicht werden, z. B. in Form von Salben, Cremes, Lotionen u. dgl. zur Behandlung von Entzündungen der Haut, Augen, Ohren u. dgl.The new 2; 6a-dimethyl-11 (3,17a, 21-trioxy-4-pregnen-3,20-dione and its 21-esters and 11-keto analogs can be processed into therapeutic preparations be e.g. B. in permanent or easily resuspendable, injectable suspensions, which are suitable for the treatment of rheumatic diseases of the animal organism. The compounds which can be prepared according to the invention can also be administered orally or locally be e.g. B. in the form of ointments, creams, lotions and the like. For the treatment of inflammation the skin, eyes, ears, etc.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgendes Formelschema wiedergegeben werden, in dem R und R' die oben angegebene Bedeutung haben: Erfindungsgemäß wird ein in 11-Stellung Sauerstoff enthaltendes 2,6a-Dimethyl-17a,21-dioxy-4-pregnen-3,20-dion der Formel II durch oxydative Hydroxylierung eines in 11-Stellung Sauerstoff enthaltenden 2,6a-Dimethyl-21-oxy-4,17(20)-pregnadien-3-ons-21-acylates (I) mit Osmiumtetroxyd und einem Oxydationsmittel hergestellt. Befindet sich in 11-Stellung des Ausgangssteroids eine Hydroxylgruppe, so kann diese nach der oxydativen Hydroxylierung mit Chromsäure zu einer Ketogruppe oxydiert werden. Die 21-ständige Acylatgruppe kann mit wäßrigem Natriumbicarbonat in Methanol verseift werden.The process according to the invention can be represented by the following equation, in which R and R 'have the meaning given above: According to the invention, a 2,6a-dimethyl-17a, 21-dioxy-4-pregnen-3,20-dione of the formula II containing oxygen in the 11-position is obtained by oxidative hydroxylation of a 2,6a-dimethyl-21 containing oxygen in the 11-position -oxy-4,17 (20) -pregnadien-3-ons-21-acylates (I) with osmium tetroxide and an oxidizing agent. If there is a hydroxyl group in the 11-position of the starting steroid, this can be oxidized to a keto group after the oxidative hydroxylation with chromic acid. The 21-position acylate group can be saponified with aqueous sodium bicarbonate in methanol.
Die für das erfindungsgemäße Verfahren verwendeten Ausgangsstoffe können aus 6a-Methyl-llß,21-dioxy-4,17(20)-pregnadien-3-on oder dessen 21-Acylaten (Spero und Mitarb., Journ. Am. Chem. Soc., Bd. 78,1956, S.6213) durch Glyoxalierung der 2-Stellung mit z. B. Diäthyloxalat und Natriummethylat in tert. Butanol, Kondensation des erhaltenen Natriumenolats des 2-Äthoxyoxalyl-6a-methyl-1lß,21-dioxy-4,17(20)-pregnadien-3-ons mit Methylj odid in Aceton in Gegenwart von Kaliumcarbonat und Entfernung der Glyoxalylgruppe des so erhaltenen 2-Äthoxyoxalyl-2,6a-dimethyl-11ß,21-dioxy-4,17(20)-pregnadien-3-ones mit Natriummethylat in Methanol erhalten werden.The starting materials used for the process according to the invention can from 6α-methyl-11β, 21-dioxy-4,17 (20) -pregnadien-3-one or its 21-acylates (Spero et al., Journ. Am. Chem. Soc., Vol. 78, 1956, p.6213) by glyoxalation the 2-position with z. B. diethyloxalate and sodium methylate in tert. Butanol, condensation of the obtained sodium enolate of 2-ethoxyoxalyl-6a-methyl-1lß, 21-dioxy-4,17 (20) -pregnadien-3-one with methyl iodide in acetone in the presence of potassium carbonate and removal of the glyoxalyl group of the 2-ethoxyoxalyl-2,6a-dimethyl-11β, 21-dioxy-4,17 (20) -pregnadiene-3-ones obtained in this way can be obtained with sodium methylate in methanol.
Zur Herstellung der als Ausgangsstoffe für die erfindungsgemäße oxydative Hydroxylierung verwendeten in 11-Stellung Sauerstoff enthaltenden 2,6a-Dimethyl-21-acyloxy-4,17(20)-pregnadien-3-one verestert man die entsprechende 21-Hydroxyverbindung in bekannter Weise, z. B. mit einem entsprechenden Säureanhydrid oder Säurechlorid, vorzugsweise in Gegenwart von Pyridin, einem Alkylpyridin oder einem anderen N-cycloaromatischen tertiären Amin, oder mit der freien Säure, z. B. Ameisensäure oder einer schwächeren Säure in Gegenwart eines Veresterungskatalysators, z. B. p-Toluolsulfonsäure oder Schwefelsäure oder mit einem Ester durch Umesterung oder durch Umsetzung mit dem Keten der entsprechenden Säure.To produce the starting materials for the oxidative according to the invention Hydroxylation used 2,6a-dimethyl-21-acyloxy-4,17 (20) -pregnadien-3-ones containing oxygen in the 11-position the corresponding 21-hydroxy compound is esterified in a known manner, for. B. with a corresponding acid anhydride or acid chloride, preferably in the presence of pyridine, an alkyl pyridine or another N-cycloaromatic tertiary Amine, or with the free acid, e.g. B. formic acid or a weaker acid in the presence of an esterification catalyst, e.g. B. p-toluenesulfonic acid or sulfuric acid or with an ester by transesterification or by reaction with the ketene of the corresponding Acid.
Da die 11ß-ständige Oxygruppe verhältnismäßig labil ist, werden Reaktionsbedingungen, die keine Dehydratisierung oder sonstige Veränderung der 11ß-ständigen Oxygruppe bewirken, bevorzugt. Besonders vorteilhaft als Acylierungsmittel ist z. B. Essigsäureanhydrid, das vorzugsweise in Gegenwart von Pyridin verwendet wird.Since the 11ß-position oxy group is relatively unstable, reaction conditions which do not dehydrate or otherwise alter the 11ß-oxy group effect, preferred. A particularly advantageous acylating agent is, for. B. acetic anhydride, which is preferably used in the presence of pyridine.
Als Hydroxylierungsmittel dient Osmiumtetroxyd, das in katalytischen Mengen angewendet wird und sich an die Doppelbindung anlagert.Osmium tetroxide serves as the hydroxylating agent, which in catalytic Amounts is applied and attaches to the double bond.
Als Oxydationsmittel kommen solche in Betracht, die ein Sauerstoffatom zur Umsetzung beitragen, wie Wasserstoffperoxyd, Alkylperoxyde, Persäuren, Chlorsäure, Perjodsäure, Acetylperoxyd, Benzoylperoxyd, tertiäre .Aminoxydperoxyde, Aryljodoxyde, Bleitetraacetat oder Quecksilberdiacetat usw. Bevorzugt werden Wasserstoffperoxyd, Aminoxydperoxyde oder Aryljodoxyde.Suitable oxidizing agents are those which contain an oxygen atom contribute to the implementation, such as hydrogen peroxide, alkyl peroxides, peracids, chloric acid, Periodic acid, acetyl peroxide, benzoyl peroxide, tertiary amine oxide peroxides, aryl iodoxides, Lead tetraacetate or mercury diacetate etc. Preferred are hydrogen peroxide, Amine oxide peroxides or aryl iodooxides.
Die Aminoxydperoxyde werden durch Umsetzung gewisser tertiärer Amine mit 2 Moläquivalenten Wasserstoffperoxyd oder durch Umsetzung eines tertiären Aminoxyds mit 1 Moläquivalent Wasserstoffperoxyd hergestellt.The amine oxide peroxides are made by reacting certain tertiary amines with 2 molar equivalents of hydrogen peroxide or by reacting a tertiary amine oxide made with 1 molar equivalent of hydrogen peroxide.
Erfindungsgemäß werden vorzugsweise nichtaromatische Aminoxydperoxyde, wie N-Alkylcycloalkylaminoxydperoxyde, z. B. N--Mkyhnorpholinoxydperoxyd, N-Alkylpyrrolidinoxydperoxyde, und N-Alkylpiperidinoxydperoxyde; Trialkylaminoxydperoxyde, z. B. Trimethylaminoxydperoxyd, Triäthylaminoxydperoxyd, Methyldiäthylaminoxydperoxyd, Äthyldimethylaminoxydperoxyde; Alkanolaminoxydperoxyde, z. B. Dimethyläthanolaminoxydperoxyd, Pyrrolidyläthanoloxydperoxyd, Piperidyläthanoloxydperoxyd usw., verwendet. Von den genannten Aminoxydperoxyden eignen sich insbesondere Triäthylaminoxydperoxyd und N-Methylmorpholinoxydperoxyd.According to the invention, preferably non-aromatic amine oxide peroxides, such as N-alkylcycloalkylamine oxide peroxides, e.g. B. N-Mkyhnorpholinoxydperoxyd, N-Alkylpyrrolidinoxydperoxyd, and N-alkylpiperidine oxide peroxides; Trialkylamine oxide peroxides, e.g. B. trimethylamine oxide peroxide, Triethylamine oxide peroxide, methyl diethylamine oxide peroxide, ethyldimethylamine oxide peroxide; Alkanolamine oxide peroxides, e.g. B. dimethylethanolamine oxide peroxide, pyrrolidylethanol oxide peroxide, Piperidylethanol oxide peroxide, etc., is used. Of the amine oxide peroxides mentioned Triethylamine oxide peroxide and N-methylmorpholine oxide peroxide are particularly suitable.
Zu den organischen mehrwertigen Jodoxyden, die für die erfindungsgemäße oxydative Hadroxylierung verwendet werden können, gehören die Jodoso-, Jodyl- und Jodoxyverbindungen und deren Salze. Der hier verwendete Ausdruck Jodoxyde« bezieht sich nicht auf Jodoniumverbindungen, da die Oxygruppe der Jodoniumverbindungen ionisch und somit nicht unmittelbar an das Jodatom gebunden ist. Bei den Jodosoverbindungen befindet sich am Jodatom 1 Sauerstoffatom, bei den jodoxyverbindungen sind es deren 2 Sauerstoffatome.The organic polyvalent iodine oxides that are used for the inventive Oxidative hadroxylation that can be used include the iodoso, iodyl and Iodoxy compounds and their salts. The term iodine oxides used here refers to does not rely on iodonium compounds, since the oxy group of the iodonium compounds is ionic and is therefore not directly bound to the iodine atom. With the iodoso compounds there is 1 oxygen atom on the iodine atom, with the iodoxy compounds it is theirs 2 oxygen atoms.
Beispiele für Aryljodoxyde sind Jodosobenzol, Phenyljodosoacetat, Diphenyljodylhydroxyd und -acetat, Phenyljodosopropionat, Jodoxybenzol, die ringalkylierten Jodoso- und Jodoxybenzole, die Oxyde von Jodnaphthylen, Jodbenzochinon und Jodanthrochinon, Jodbenzoesäure, Jodbenzolsulfosäure, Jodbenzaldehyd, Jodbenzophenon, Jodsalicylsäure usw.Examples of aryl iodoxides are iodosobenzene, phenyl iodosoacetate, Diphenyl iodyl hydroxide and acetate, phenyl iodosopropionate, iodoxybenzene, the ring alkylated Iodoso- and iodoxybenzenes, the oxides of iodonaphthylene, iodobenzoquinone and iodanthroquinone, Iodobenzoic acid, iodobenzenesulfonic acid, iodobenzaldehyde, iodobenzophenone, iodosalicylic acid etc.
Zur Durchführung der oxydativen Hydroxylierung wird das als Ausgangsmaterial verwendete Steroid mit Vorteil in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. tert. Butylalkohol, Diäthyläther, Tetrahydrofuran od. dgl. gelöst und das Osmiumtetroxyd sowie das Oxydationsmittel damit gemischt. Es ist vorteilhaft, aber nicht unbedingt erforderlich, das Osmiumtetroxyd nach dem Oxydationsmittel zuzusetzen. Ebenfalls vorteilhaft ist es, das Osmiumtetroxyd und das als Oxydationsmittel verwendete Peroxyd als Lösungen im gleichen Lösungsmittel, wie es als Medium für die Umsetzung verwendet wird, zuzusetzen.To carry out the oxidative hydroxylation, this is used as the starting material used steroid with advantage in an inert organic solvent, e.g. B. tert. Butyl alcohol, diethyl ether, tetrahydrofuran or the like. Dissolved and the osmium tetroxide and the oxidizing agent mixed with it. It's beneficial, but not essential necessary to add the osmium tetroxide after the oxidizing agent. Likewise It is advantageous to use the osmium tetroxide and the peroxide used as an oxidizing agent as solutions in the same solvent as used as the medium for the reaction will add.
Die Menge des bei der Umsetzung als Hydroxylierungsmittel verwendeten Osmiumtetroxyds kann stark variieren; sie kann beispielsweise zwischen 0,2 und 0,001 Moläquivalent liegen. Vorteilhaft werden jedoch nicht mehr als 0,05 Moläquivalente verwendet.The amount of hydroxylating agent used in the reaction Osmium tetroxyds can vary widely; it can, for example, be between 0.2 and 0.001 Molar equivalents. However, not more than 0.05 molar equivalents are advantageous used.
Die Menge an Oxydationsmittel, die theoretisch zur Herstellung eines 17-Oxy-20-keto-21-acyloxysteroids erforderlich ist, beträgt 2 Oxydationsäquivalente pro Mol des bei der Umsetzung gebildeten Osmiats. Es wurde jedoch gefunden, daß beim erfindungsgemäßen Verfahren normalerweise mehr als die theoretische Menge an Oxydationsmittel erforderlich ist, um eine vollständige Umsetzung zu erzielen. Um bei dem erfindungsgemäßen Verfahren optimale Ergebnisse zu erreichen, ist es daher normalerweise notwendig, das Oxydationsmittel in größerer als der theoretischen Menge zu verwenden. Beispielsweise werden gewöhnlich optimale Ergebnisse erzielt, wenn man etwa 2,2 bis etwa 2,75 Äquivalente Aminoxydperoxyd oder Aryljodoxyd, berechnet auf das als Ausgangsmaterial verwendete Steroid, verwendet. Der Ablauf der oxydativen Hydroxylierung kann leicht durch Titration gleich großer Proben des restlichen Oxydationsmittels bestimmt werden. Normalerweise ist die Gegenwart kleiner Mengen Wasser im Reaktionsgemisch nicht schädlich. Zur Sicherstellung optimaler Ausbeuten an gewünschtem Produkt kann bei Verwendung von Wasserstoffperoxyd oder einem Aminoxydperoxyd die Umsetzung unter im wesentlichen wasserfreien Bedingungen, z. B. in trockenem tert. Butylalkohol oder einem ähnlichen Lösungsmittel, durchgeführt werden.The amount of oxidizing agent theoretically required to produce a 17-oxy-20-keto-21-acyloxysteroids is 2 oxidation equivalents per mole of the osmate formed in the reaction. However, it has been found that in the process according to the invention normally more than the theoretical amount of Oxidizing agent is required to achieve full implementation. Around It is therefore necessary to achieve optimal results in the method according to the invention normally necessary the oxidizer in greater than the theoretical Amount to use. For example, optimal results are usually obtained when calculating from about 2.2 to about 2.75 equivalents of amine oxide peroxide or aryl hydroxide on the steroid used as the starting material. The process of oxidative Hydroxylation can be easily done by titrating equally sized samples of the remaining oxidant to be determined. Usually there will be small amounts of water present in the reaction mixture not harmful. To ensure optimal yields of the desired product can when using hydrogen peroxide or an amine oxide peroxide, the reaction takes place below substantially anhydrous conditions, e.g. B. in dry tert. Butyl alcohol or a similar solvent.
Die Umsetzungstemperatur für die oxydative Hydroxylierung liegt normalerweise zwischen 15 und etwa 30°C, obgleich höhere oder niedrigere Temperaturen gleichfalls zur Anwendung kommen können, z. B. - 10 bis + 70°C. An Stelle der obengenannten Lösungsmittel kann jedes inerte Lösungsmittel, das für die Reaktionsteilnehmer geeignet ist, verwendet werden, z. B. Diäthyläther, Dioxan, Isopropylalkohol, Tetrahydrofuran, tert. Butylalkohol, tert. Amylalkohol, Äthanol und Methanol.The reaction temperature for the oxidative hydroxylation is normally between 15 and about 30 ° C, although higher or lower temperatures likewise can be used, e.g. B. -10 to + 70 ° C. Instead of the above Solvent can be any inert solvent suitable for the reactants is to be used, e.g. B. diethyl ether, Dioxane, isopropyl alcohol, Tetrahydrofuran, tert. Butyl alcohol, tert. Amyl alcohol, ethanol and methanol.
Das folgende Beispiel erläutert das erfindungsgemäße Verfahren 2,6a-Dimethylhydrocortisonacetat
Aus einer Lösung von 0,423 g 2,6a-Dimethyl-llß-oxy-21-acetoxy-4,17(20)-pregnadien-3-on
in 20 ccm tert. Butanol, 2,5 ccm Pyridin, 1,7 ccm N-Methylmorpholinoxydperoxyd und
2 mg Osmiumtetroxyd wurde eine Mischung hergestellt. Die Reaktionsmischung wurde
bei etwa 22°C 18 Stunden gerührt und anschließend unter vermindertem Druck auf die
Hälfte ihres Volumens eingeengt. Darauf wurde sie mit 20 ccm destilliertem Wasser
verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde nacheinander mit
kalter, verdünnter Salzsäure, kaltem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen, dann
getrocknet und zu einem Öl eingedampft (0,44 g). Das Öl wurde in 40 ccm Methylenchlorid
gelöst und auf eine Säule aus synthetischem Magnesiumsilikat aufgebracht. Die Säule
wurde mit 30-ccm-Fraktionen Hexankohlenwasserstoffen -j- Aceton wie folgt entwickelt:
Claims (3)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US1088488XA | 1957-07-01 | 1957-07-01 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1088488B true DE1088488B (en) | 1960-09-08 |
Family
ID=22324410
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DEU5426A Pending DE1088488B (en) | 1957-07-01 | 1958-06-25 | Process for the production of new steroid compounds |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE1088488B (en) |
-
1958
- 1958-06-25 DE DEU5426A patent/DE1088488B/en active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE1088488B (en) | Process for the production of new steroid compounds | |
| DE2603545C3 (en) | New 16 a -Methyl-17 a - bromo-prednisolone- and prednisone derivatives and processes for their preparation | |
| DE2448662C2 (en) | 6α-Fluoro-16α-methyl-1,4,8-pregnatriene-3,20-dione derivatives, processes for their preparation and pharmaceuticals containing them | |
| DE957661C (en) | Process for the preparation of 17-oxy-20-keto-21acyl-oxypregnanes | |
| DE2150270C3 (en) | Pregnanic acid derivatives and process for their preparation | |
| DE2204360C2 (en) | New pregnanic acid derivatives, processes for their production and pharmaceutical preparations containing them | |
| DE2365102C2 (en) | New pregnanic acid derivatives | |
| DE1131213B (en) | Process for the production of new pregnane compounds | |
| AT362888B (en) | METHOD FOR PRODUCING NEW ESTERS OF ANDROSTADIEN-17-CARBONIC ACIDS | |
| DE960009C (en) | Process for the preparation of 17 ª ‡ -oxy-20-ketopregnanes | |
| DE960200C (en) | Process for the preparation of 4-pregnen-16 ª ‡ -ol-3, 20-diones | |
| CH625254A5 (en) | ||
| DE1768673C (en) | 6 alpha, 9 alpha-difluoroprednisolone-17,21-diester | |
| DE2055221A1 (en) | 17-acyloxy-3-keto-pregn-4-enes prepn - by acylating 17-hydroxy steroids in presence ofstannic chloride | |
| DE969546C (en) | Process for the preparation of allopregnan-3ª ‰, 17ª ‡ -diol-11, 20-dione | |
| DE1518915C (en) | 17 alpha alkanoyloxy 9 alpha fluor 11 oxy or 11 beta hydroxy 16 beta methyl pregna 1,4 diene 3,20 diones and processes for their production | |
| DE1115246B (en) | Process for the preparation of therapeutically active steroid compounds | |
| DE1593518C3 (en) | Process for the preparation of a 17 alpha-ester of the pregnane series | |
| DE1118779B (en) | Process for the production of 6ª ‰ - and 6ª ‡ -chlorosteroids of the pregnane series | |
| DE1060395B (en) | Process for the preparation of 7-low alkyl-11ª ‰, 17ª ‡, 21-trioxy-4-pregnen-3, 20-dione, 7-low alkyl-17ª ‡, 21-dioxy-4-pregnen-3, 11, 20 -trions and their 21-esters | |
| DE1025874B (en) | Process for the preparation of 2-lower-alkyl-4-pregnen- and 2-lower-alkyl-1, 4-pregnadiene-11ª ‰, 17ª ‡, 21-triol-3, 20-diones and their 21-acylates | |
| DE1193041B (en) | Process for making delta 7, delta 7.9, (11), delta 7.9, (11), 16, delta 7, delta 8 or delta 8.16 steroids | |
| DE1047199B (en) | Process for the preparation of a 17 ‡, 21-dioxy or 17 ‡ -oxy-21-acyloxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione | |
| DE2644556B2 (en) | Process for the preparation of 17 a-monoesters of 17 a, 21-dihydroxysteroids | |
| DE1164402B (en) | Procedure for introducing an oxygen function into steroids |