DE1047199B - Verfahren zur Herstellung eines 17ª‡,21-Dioxy- oder 17ª‡-Oxy-21-acyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dions - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung eines 17a,21-Dtoxy- oder 1'7a-Oxy-21 -acyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dions Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von d- 11-Desoxyhydrocortison, d 1-Hydrocortison und d 1-Cortison sowie deren 21-Estern durch oxydative Hydroxylierung von 11-Oxy,21-acyloxy-1,4,17(20-pregnatrien-3-onen nach folgendem Reaktionsschema in welchem R Wasserstoff, einen fl-ständigen Oxy- oder Ketosauerstoff, Ac den Acylrest einer organischen Carbongruppesäu.re mit vorzugsweise 1 bis einschließlich 8Kohlenstoffatomen und R' Wasserstoff oder das gleiche wie Ac bedeutet.
• 41-Cortison und dessen 21-Ester besitzen eine modifizierte Nebennierenrindenhormonwirksamkeit, wobei die Wirksamkeit der 21-Ester, z. B. hinsichtlich verlängerter Wirksamkeit, verstärkter Wirksamkeit bei bestimmter Verabreichung, größerer Öl- und/oder Wasserlöslichkeit, verbessertem Geschmack, größerer Stabilität, niedrigerem Schmelzpunkt usw. etwas anderes ist. Diese Verbindungen haben starke entzündungswidrige Wirkung und stellen wertvolle Mittel zur Behandlung der Arthritis rheumatica dar. Außerdem besitzen sie Eigenschaften, die Cortison und dessen Ester gewöhnlich nicht aufweisen, z. B. androgene Wirksamkeit.
• Die Wirkung der erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen ist in manchen Fällen 10mal so groß wie die eines Rheumamittels, das keine bedeutende Salz zurückhaltende Wirkung besitzt. Außerdem weicht die Wirkungsbreite der erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen in überraschender Weise von der des Cortisons und dessen Estern ab. Ebenso unterscheidet sich auch der Wirkungsgrad des natürlichen Hormons von dem der 41-Verbindung. Ferner sind die erfindungsgemäß herstellbaren neuen Verbindungen häufig zur Behandlung von rheumatischen und anderen Gelenkentzündungen geeignet, bei denen die therapeutische Behandlung mit Cortison oder Cortisonacetat keine Besserung bewirkt. Die neuen AI-Verbindungen, insbesondere 41-Cortison, d l-Hydrocortison, d l-Cortisonacetat und d 1-Hydrocortisonacetat, eignen sich ferner zur Behandlung von Menschen und wertvollen Haustieren, die z. B. an Entzündungen der Haut, Nase, Ohren und Augen leiden, die durch Bakterien- oder Pilzinfektionen, Kontaktdermatitis und schlechtes physiologisches Anpassungsvermögen verursacht wurden. Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen werden insbesondere in Form pharmazeutischer Zubereitungen und Mischungen, wie von Salben, Lotionen, Fetten, Cremes, wäßrigen Suspensionen usw., die für den äußerlichen Gebrauch bestimmt sind, verwendet.
• Die Verbindungen gemäß der Erfindung, d. h. 41-11-Desoxyhydrocortison, 41-Hydrocortison, 41-Cortison und deren 21-Ester, z. B. das 21-Formiat, -Acetat, -Propionat, -Butyrat, -Cyclopentylpropionat, -Dimethylacetat, -Trimethylacetat, -Phenylacetat, -Phenylpropionat, -Succinat, -Benzoat- u: dgl., lassen sich durch Umsetzung eines 21-Acyloxy-1,4,17(20)-pregnatrien-3-ons (I) mit Wasserstoffsuperoxyd oder einer Substanz, die Wasserstoffperoxyd zu entwickeln. vermag und einer kleinen Menge Osmiumtetröxyd herstellen. Die 21-Acyl oxy-1,4,17(20)-pregnatrien-3-öne werden- aus den nach dem- Verfahren des deutschen Patents 1005 065 hergestellten 3-Keto-1,4,17(20)-pregnatrien 21-carboxysteroiden durch Schützen der Ketogruppe durch - Bildung eines Enoläthers, eines cyclischen Ketals oder vorzugsweise eines Pyrrolidylenamins, Reduktion der 21ständigen Carboxylgruppe mit Lithium-Aluminium-Hydrid, Lithium-Bor-Hydrid od. dgl., Hydrolyse der Enamin- oder sonstigen in 3-Stellung befindlichen Gruppe, vorzugsweise mit Säure und Acylierung der 21ständigen Oxygruppe erhalten. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen (II) sind selbst aktiv und können auf bekanntem Wege in physiologisch wirksame Nebennierenrindenhormone umgewandelt werden, z. B. durch Hydrierung der Doppelbindungen, Bromierung der 4-Stellung und anschließende Halogenwasserstoff-Abspaltung. Das gemäß der Erfindung erhältliche d 1-11-Desoxyhydrocortison kann durch Einführung von Sauerstoff in 11-Stellung, z. B. auf mikrobiologischem Wege auch in dl-Hydrocortison und dl-Cortison übergeführt werden.
• Bei der erfindungsgemäßen oxydativen Hydroxylierung können Wasserstoffsuperoxyd oder Substanzen als Oxydationsmittel verwendet werden, die Wasserstoffsuperoxyd entwickeln, z. B. Diallkylperoxyde, organische Persäuren oder Perchlorsäure. Vorzugsweise verwendet man Wasserstoffsuperoxyd als Oxydationsmittel.
• Zur Durchführung der oxydativen Hydroxylierung löst man das Ausgangssteroid vorteilhaft in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. tertiärem Butylalkohol, Diäthyläther, Tetrahydrofuran od. dgl., und mischt anschließend das Osmiumtetroxyd und das Oxydationsmittel zu. Das Osmiumtetroxyd wird vorteilhaft nach Zusatz des Oxydationsmittels zugesetzt; diese Art der Zugabe ist jedoch nicht unbedingt erforderlich. Ebenso setzt man das Osrniumtetroxyd und das Oxydationsmittel vorzugsweise im Lösungsmittel, das als Reaktionsmedium verwendet wird, zu.
• Die Menge des zur Reaktion verwendeten Osmiumtetroxyds kann weitgehend variiert werden, z. B. von etwa 0,2 bis 0,001 Moläquivalent. Vorteilhaft verwendet man jedoch nicht mehr als 0,05 Moläquivalente.
• Die zur Herstellung eines 17-Oxy 20-keto-21-acyloxysteroids theoretisch erforderliche Menge Oxydationsmittel beträgt 2 Oxydationsäquivalente pro Mol gebildeten Osmiatesters. Es wurde jedoch gefunden, daß zur Erzielung einer vollständigen Reaktion gewöhnlich mehr als die theoretische Menge Oxydationsmittel benötigt wird. Zur Erzielung optimaler Ergebnisse ist es daher gewöhnlich erforderlich, einen Überschuß an Oxydationsmittel zu verwenden. Der Verlauf der oxydativen Hydroxylierung kann leicht durch Titration des in gleichen Proben noch vorhandenen Oxydationsmittels bestimmt werden.
• Die Reaktionstemperatur für die oxydative Hydroxylierung liegt gewöhnlich zwischen etwa 15 und etwa 30°C; es können jedoch auch höhere oder niedrigere Temperaturen, z. B. zwischen etwa -10 und etwa 70°C, angewandt werden. An Stelle der obenerwähnten Lösungsmittel kann jedes inerte Lösungsmittel verwendet werden, das die Reaktionsteilnehmer zu lösen vermag. Geeignete Lösungsmittel sind Diäthyläther, Dioxan, Isopropylalkohol, Tetrahydrofuran, tert. Butylalkohol, tert. Amylalkohol, Äthanol und Methanol.
• Die nachstehenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. Beispiel 1 11ß,17a,21-Trioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion (d 1-17a-Oxycorticosteron) Einer Suspension aus 0,124 g (0,00033 Mol) 11ß-Oxy 21-acetoxy=1,4,17(20)-pregnatrien-3-on in 2 ccm tert. Butylalkohol setzte man unter Rühren 0,26 ccm einer 2,6molaren Lösung von Wasserstoffsuperoxyd in tert. Butylalkohol und 0,30 ccm einer Lösung von 1,00 g Osmiumtetroxyd in 100 ccm tert. Butylalkohol zu. Während der nächsten 30 Stunden wurden dem Reaktionsgemisch weitere 0,50 ccm der oben beschriebenen Osmiumtetroxydlösung zugesetzt. Nach 4 Stunden wurde das Reaktionsgemisch dunkel und homogen. Das Reaktionsgemisch wurde gerührt und weitere 84 Stunden bei Raumtemperatur belassen. Anschließend setzte man Wasser und Methylenchlorid zu. Das ganze wurde zur Entfernung der organischen Lösungsmittel bei vermindertem Druck destilliert, das Produkt mit Methylenchlorid aus dem Rückstand extrahiert und anschließend das Extraktionsmittel durch Abdampfen entfernt. Der Rückstand wurde nach dem Auflösen in einer Mischung aus 5 ccm Methanol und 1 ccm einer Lösung aus 0,30 g Natriumsulfit in 5 ccm Wasser 30 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt. Das 11ß,17a,21-Trioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion wurde durch Extraktion mit Methylenchlorid abgetrennt und das Methylenchlorid anschließend durch Destillation im Vakuum entfernt. Der Rückstand bestand aus llß,17a,21-Trioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion (dl-17a-Oxycorticosteron) 11ß,17a-Dioxy-21-acetoxy-1,4-pregnadien-3,20-dion sowie Ilß,17a,20,21-Tetraoxy-1,4-pregnadien-3-on. Dasreine llß,17a,21-Trioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion schmilzt bei 232 bis 236,5°C; [a] ö=100° (in Dioxan).
• Die Ausbeute an llß,17a,21-Trioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion wird verbessert, wenn man dem verwendeten Reaktionsgemisch etwa 2 bis 7 Moläquivalent Pyridin (bezogen auf das Ausgangssteroid) zusetzt.
• DurchVeresterung der21-Oxygruppedes 11ß,17a,21-Trioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion, z. B. durch Umsetzung mit einem entsprechenden Säureanhydrid, Säurechlorid oder -bromid, mit Säure in Gegenwart eines Veresterungskatalysators durchUmsetzungusw.erhält man l lß,17a-Dioxy-21-acyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dione.
• Beispiel 2 1 lß,17a-Dioxy-21-acetoxy-1,4-pregnadien-3,20-dion Arbeitet man genau wie im Beispiel 1, zersetzt das Reaktionsgemisch jedoch innerhalb von 30 Minuten bei Raumtemperatur mit wäßrigem Natriumsulfit, so erhält man llß,17a-Dioxy-21-acetoxy-1,4-pregnadien-3,20-dion. Beispiel 3 17a,21-Dioxy-1,4-pregnadien-3,11,20-trion (d 1-Cortison) Einer Suspension von 0,124 g (0,00033 Mol) 21-Acetoxy-1,4,17(20)-pregnatrien-3,11-dion in 2 ccm tert. ButylalkoholsetztemanunterRühren0,26 ccmeiner2,6molaren Lösung von Wasserstoffsuperoxyd in tert. Butylalkohol und 0,30 ccm einer Lösung von 1,00 g Osmiumtetroxyd in 100 ccm tert. Butylalkohol zu, während der nächsten 30 Stunden wurden dem Reaktionsgemisch weitere 0,50 ccm der oben beschriebenen Osmiumtetroxydlösung zugesetzt. Nach 4 Stunden färbte sich das Reaktionsgemisch dunkel und wurde homogen. Das Reaktionsgemisch wurde gerührt und weitere 84 Stunden bei Raumtemperatur belassen; danach setzte man Wasser und Methylencldorid zu. Das Ganze wurde zur Entfernung der organischen Lösungsmittel bei vermindertem Druck destilliert und das Produkt aus dem Rückstand mit Methylenchlorid extrahiert. Anschließend wurde das Extraktionsmittel durch Verdampfen entfernt. Der Rückstand wurde nach dem Auflösen in einem Gemisch aus 5 ccm Methanol und 1 ccm einer Lösung aus 0,30 g Natriumsulfit in 5 ccm Wasser 30 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt. Das 17a,21-Dioxy-1,4-pregnadien-3,11,20-trion wurde durch Extraktion mit Methylenchlorid abgetrennt. Das Methylenchlorid wurde anschließend im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand bestand aus 17a,21-Dioxy-1,4-pregnadien-3,11,20-trion (41-Cortison), 17a-Oxy-21-acetoxy-1,4-pregnadien-3,11,20-trion sowie 17a,20,21-Trioxy-1,4-pregnadien-3,11-dion. Das 17a-Oxy-21-acetoxy-1,4-pregnadien-3,11,20-trion schmolz bei 229 bis 229,5°C, besaß eine spezifische Drehung [a] D von -f- 169° in Dioxan und eine Extinktion E 24o von 15425.
• Die Ausbeute an 17a,21-Dioxy -1,4-pregnadien-3,11,20-trion wird verbessert, wenn man dem Reaktionsgemisch etwa 2 bis 7 Moläquivalente Pyridin (bezogen auf das Ausgangssteroid), zusetzt.
• Durch Veresterung der 21-Oxygruppe des 17a,21-Dioxy-1,4-pregnadien-3,11,20-trions, z. B. durch Umsetzung mit einem entsprechenden Säureanhydrid, Säurechlorid oder -bromid, mit Säure in Gegenwart eines Veresterungskatalysators, durch Umesterung usw. erhält man 17a-Oxy-21-acyloxy-1,4-pregnadien-3,11,20-trione.
• Beispiel 4 17a-Oxy-21-acetoxy-1,4-pregnadien-3,11,20-trion Arbeitet man genau wie im Beispiel 1, zersetzt das Reaktionsgemisch jedoch innerhalb von 30 Minuten bei Raumtemperatur mit wäßrigem Natriumsulfit, so erhält man 17a-Oxy-21-acetoxy-1,4-pregnadien-3,11,20-trion.
• Durch Hydrierung von 17a-Oxy-21-acetoxy-1,4-pregnadien-3,11,20-trion oder 11ß,17a-Dioxy-21-acetoxy-1,4-pregnadien-3,20-dion mit Palladium auf Zinkcarbonat in Methanol erhält man 17a-Oxy-21-acetoxypregnan-3,11,20-trion bzw. 11ß,17a-Dioxy-21-acetoxypregnan-3,20-dion, die durch Bromierung mit Brom in Eisessig und Pyridin in 4-Brom-17a-oxy-21-acetoxypregnan-3,11,20-trion bzw. 4-Brom-11ß,17a-dioxy-21-acetoxypregnan-3,20-dion übergeführt werden. Die Halogenwasserstoffabspaltung mit Pyridin, Collidin oder Semicarbazid und anschließende Zersetzung des Semicarbazon führt in üblicher Weise zum 17a-Oxy-21-acetoxy-4-pregnan-3,11,20-trion bzw. 11ß,17a-Dioxy-21-acetoxy-4-pregnen-3,20-dion.

Claims (3)

1. PATENTANSPRÜCHE: 1. Verfahren zur Herstellung eines 17a,21-Dioxy-oder 17a-Oxy-21-acyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dions, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 21-Acyloxy-1,4,17(20)-pregnatrien-3-on der folgenden Formel: in der R Wasserstoff, eine ß-ständige Oxy- oder Ketogruppe und Ac das Acylradikal einer organischen Carbonsäure mit 1 bis einschließlich 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit Wasserstoffperoxyd oder einer Substanz, die Wasserstoffperoxyd zu entwickeln vermag und Osmiumtetroxyd zu einem 17a,21-Dioxy-oder 17a-Oxy-21-acyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion der folgenden Formel umsetzt, in welcher R Wasserstoff, eine ß-ständige Oxyj, oder Ketogruppe und Ac Wasserstoff oder das Acylradikal einer organischen Carbonsäure mit 1 bis einschließlich 12 C-Atomen bedeutet.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangssteroid 11ß-Oxy-21-acetoxy-1,4,17(20)-pregnatrien-3-on verwendet.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man weniger als 0,05 Moläquivalente Osmiumtetroxyd, bezogen auf das Ausgangssteroid, verwendet.