DE1088062B

DE1088062B - Verfahren zur Herstellung von Reserpin oder dessen Derivaten

Info

Publication number: DE1088062B
Application number: DER21092A
Authority: DE
Inventors: Robert Burns Woodward
Original assignee: Research Corp
Current assignee: Research Corp
Priority date: 1956-05-03
Filing date: 1957-05-03
Publication date: 1960-09-01

Description

Verfahren zur Herstellung von Reserpin oder dessen Derivaten Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Reserpin oder dessen Derivaten der allgemeinen Formel in der R eine niedermolekulare Alkyl- oder Benzylgruppe, Ac einen organischen Carbonsäurerest und n eine Zahl von 0 bis 4 bedeutet.
Das Verfahren der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, daßman das aus Chinon und Vinylacrylsäure nach Diels-Alder in bekannter Weise erhaltene Addukt Ia entweder mit Natriumborhydrid zu dem entsprechenden Alkohol Ha reduziert, diesen in Dioxan mit Perbenzoesäure in Benzol zum Epoxyd IIb oxydiert, dieses entweder mit Essigsäureanhydrid und N atriumacetat in das Lacton II d überführt, oder in Dioxan mit Diazomethan zum Ester II c verestert, den Ester II c oder das Lacton II d mit Aluminiumisopropylat und Isopropanol nach Meerwein-Ponndorf zum ungesättigten Lacton He reduziert, dieses mit N atriummethy lat in Methanol zum Methyläther 1I umsetzt, oder das Diels-Alder-Esteraddukt Ib mit Aluminiumisopropylat in Isopropanol zum Oxylacton IIf umsetzt, dieses mit Brom in. Methanol und anschließend mit Natriummethylat durch Entbromen in den Methyläther II umwandelt, diesen mit wäßrigem schwefelsaurem N-Bromsuccinimid in das Bromhydrin l II a überführt und anschließend mit Chromsäure in Eisessig zum Bromketon IIIb oxydiert, dieses mit Zinkstaub in Eisessig zum Ketol M c reduziert und in Dioxan mit Diazomethan zum Ketolmethylester IIId umsetzt und anschließend in Pyridin mit einem organischen Carbonsäureanhydrid, besonders Essigsäureanhydrid, in das Acylat M e überführt, diesen Ester mit Osmiumtetroxyd und Natriumchlorat zum Ketondiol IM umsetzt, dieses mit Perjodsäurehydrat (H J O4 - 2H2, 0) zur Aldehydsäure IVa ringöffnet, die freie Carboxylgruppe mit Diazomethan zum AldehydesterIVb verestert, diesen in Benzol mit einem gegebenenfalls im Phenylring durch niedermolekulare Alkoxy- oder Benzyloxygruppen, jedoch am Stickstoffatom unsubstituierten Tryptamin, besonders 6-Methoxytryptamin, zum Imin IVc kondensiert, dieses in Methanol mit Natriumborhydrid zum Amin IV d reduziert, dieses gegebenenfalls in Dioxan mit Diazomethan wieder methyliert und mit einem organischen Carbonsäureanhydrid wieder acyliert, wobei gleichzeitig Ringschluß zum Lactam IVe eintritt, das Lactam mit Phosphoroxychlorid zu der quaternären Ammoniumverbindung Va ringschließt, diese in Methanol mit Natriumborhydrid zum dl-O-Acetylisoreserpsäuremethylester oder dessen Derivaten Vb hydriert, diese mit Di-p-toluyl-l-weinsäure in den 1-0-Acetylisoreserpsäuremethylester oder dessen Derivate spaltet, diese mit wäßriger Kalilauge zur 1-Isoreserpsäure oder deren Derivate Vc verseift, diese mit N,N'-Dicyclohexylcarbodümid in, das Isoreserpsäurelacton oder dessen Derivate Vd überführt, diese mit einer gegebenenfalls methylsubstituierten Essigsäure in siedendem Xylol zum Reserpsäurelacton oder dessen Derivate Ve isomerisiert und diese in an sich bekannter Weise in den Reserpsäuremethylester oder dessen Derivate überführt und diese mit einem organischen Carborisäurehalogenid, besonders 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid, in an sich bekannter Weise in das Reserpin oder dessen Derivate umwandelt. Die Reaktionsfolge ist aus den Zeichnungen zu ersehen. Die Herstellung des Reserpins oder seiner Derivate erfolgt in 5 Stufen.
Stufe 1 besteht in der Herstellung der bicyclischen Schlüsseladdukte Ia und Ib, die als Ausgangsstoffe dienen. Das Säureaddukt I a bildet dieAusgangsverbindung für das eine Verfahren, während der Ester Ib bei dem anderen bedeutend kürzeren Verfahren als Ausgangsverbindung verwendet wird.
In der Stufe 2 wird das Schlüsselzwischenprodukt Il hergestellt, das alle fünf asymmetrischen Kohlenstoffatome des Ringes E des Reserpins enthält. Die Verbindung II wird nach zwei verschiedenen Verfahren hergestellt.
In der Stufe 3 wird das Zwischenprodukt II in die Verbindung III f übergeführt, die zu einer Verbindung aufspaltbar ist, die mit dem gegebenenfalls substituierten Tryptamin kondensiert werden kann.
In der Stufe 4 wird der eine Ring des bicyclischen Zwischenproduktes IIIf gespalten und die erhaltene Verbindung mit dem gegebenenfalls substituierten Tryptamin kondensiert. Die Stufe 4 kann in einem Arbeitsgang ohne Abtrennung der Zwischenprodukte durchgeführt werden.
In der Stufe 5 wird der Ring C des Reserpingerüstes geschlossen. Bei der Anlagerung eines Wasserstoffatoms an das Kohlenstoffatom C3, entsteht zunächst eine Verbindung, die das Isoreserpingerüst hat. Das Wasserstoffatom am Kohlenstoffatom in 3-Stellung des Isoreserpsäurelactons wird isomerisiert, wobei das Reserpsäurelacton entsteht. Die Umwandlung des Reserpsäurelactons zum Reserpin oder dessen Derivaten erfolgt in. an sich bekannter Weise (vgl. L. Dorfman und Mitarbeiter, Helvetica Chimica Acta, Bd.37, 1954, S.59 bis 75). Außer diesen letzten Reaktionsstufen sind sämtliche Stufen des Verfahrens neu.
Das folgende Beispiel erläutert das Verfahren der Erfindung. , Stufe 1 Cis-5,8-Dioxo-1,4,5,8,9,10-hexahydronaphthalin-1-carbonsäure (Addukt l a) und cis-5,8-Dioxo-1,4,5,8,9,10-hexahydronaphthalin-l-carbonsäuremethylester (Esteraddukt Ib) a) Vinylacrylsäure. Die Kondensation von Malonsäure mit Acrolein wird wie folgt durchgeführt: 2000 g Malonsäure werden unter starkem Rühren zu 4,51 technischem Pyridin, das 0,5l)/, Wasser enthält, gegeben. Nach etwa 40 Minuten ist der größte Teil der Malonsäure gelöst. Die Mischung wird dann in einem Eis-Salz-Bad auf 10'C gekühlt, und zu dieser Mischung werden 1333 g Acroiein mit einer solchen Geschwindigkeit gegeben, daß die Temperatur 12'C nicht übersteigt. Die Zugabe erfordert etwa 11/2 Stunden. Das Rühren der Mischung wird anschließend 3 Stunden bei 0'C und dann 5 Stunden bei 35 bis 40'C fortgesetzt. Die Reaktionsmischung ist bei 0' C sehr viskos, und sie wird bei etwa 35 bis 40'C einigermaßen beweglich- Nach Beendigung des Rührens werden drei Ansätze vereinigt und zu der Mischung langsam 131. einer 50volumprozentigen wäßrigen Schwefelsäurelösung von - 5'C unter Rühren und mit einer solchen Geschwindigkeit gegeben, daß die Temperatur 15 bis 20'C nicht übersteigt. Die Mischung, die gegenüber Kongopapier sauer ist, wird durch Diatomeenerde, bekannt unter der Handelsbezeichnung »CeliteK, filtriert. Das klare gelbe Filtrat wird dreimal mit je 26,51 und dreimal mit je 11,351 Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und auf 11,351 eingeengt. Zu der erhaltenen Lösung werden 22,711 Benzol hinzugefügt, und die Mischung wird bis zu einem Volumen von 11,351 azeotrop destilliert. Die erhaltene Vinylacrylsäurelösung in Benzol wird unmittelbar für die Umsetzung mit Chinon verwendet. Für die Herstellung der Vinylacrylsäure wird im Rahmen dieser Erfindung kein Schutz begehrt.
b) Addukt Ia. Zu der Vinylacrylsäurelösung in Benzol werden 7,571 Benzol und 3,5 kg umkristallisiertes Chinon gegeben, das mit einem Gemisch aus Heptan und Octan in. der Vorrichtung nach Soxhlet extrahiert wurde, außerdem wurden die großen Chinonkristalle vor dem Zusetzen gemahlen. Die Mischung wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann, bei etwa 45 bis 50'C filtriert. Der Filterrückstand besteht aus 2,3 kg grauem, rohem Addukt. Die Benzohnutterlaugen werden unter normalem Druck auf etwa 5,171 eingeengt und abermals heiß filtriert. Dabei erhält man nochmals 700 g schwarzes Addukt. Das Filtrat wird verworfen. Die zwei erhaltenen Teilmengen des rohen Adduktes, 3 kg, werden unter Rückfluß erhitzt und in einer Mischung aus 301 Aceton und 301 Methanol gelöst. Der klaren dunkelroten Lösung werden 450 g Holzkohle, bekannt unter der Handelsbezeichnung »Noritu, zugegeben, und die Mischung wird dann. 10 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Sodann wird sie heiß unter Druck durch ein vorher mit »Celite« ausgekleidetes Filter filtriert. Die zu filtrierende Mischung wird dauernd auf etwa 50'C gehalten. Das Filtrat wird auf 10 bis 15'C gekühlt, und unter Rühren werden allmählich 701 Pentan zugegeben. Das Addukt kristallisiert schnell in, nahezu farblosen kleinen Prismen aus. Die Mischung wird bei 10 bis 15'C 3 Stunden gerührt und anschließend filtriert. Der Filterrückstand wird mit einer Mischung aus Aceton und- Pentan im Verhältnis 1 : 2 gewaschen, bis er an der Luft nicht mehr schwarz wird. Der Rückstand wird dann mit Pentan gewaschen und an der Luft getrocknet. Die Ausbeute beträgt 2 kg, F. = 215 bis 225'C.
c) Addukt I b. 1 Mol des Addukts I a wird in Äthylenglykohnonomethyläther gelöst und mit 1 Mol Diazomethan in Äther umgesetzt. Man erhält eine 40°/jge Ausbeute des Esters Ib.
Der Methylester der Vinylacrylsäure wird durch Erhitzen der rohen Säure mit Methanol unter Rückfluß in Gegenwart von Schwefelsäure erhalten. Der Ester destilliert bei 57 bis 58'C bei einem Quecksilberdruck von 1,25 mm. Die Umsetzung dieses Esters mit Chinon erfolgt in ähnlicher Weise wie die der Vinylacrylsäure mit Chinon.
Stufe 2 Sie kann nach zwei Arten durchgeführt werden. Das Verfahren a umfaßt vier Arbeitsweisen: a) Die Reduktion des Adduktes Ia zur cis-S-Hydroxy-8-oxo-1,4, 5,8,9,10-hexahydronaphthalin-1-carbonsäure (Alkohol IIa) mit Natriumborhydrid.
b) Die Umwandlung von Ha zur cis-2,3-Oxido-5-hydroxy-8 -oxo -1,2,3,4,5,8,9,10-octahydronaphthalin-1-carbonsäure (Epoxyd IIb) mit Perbenzoesäure.
c) Die Umwandlung von IIb entweder zum cis-2,3-Oxido-5-hydroxy-8-oxö-1,2,3,4,5,8,9,10-octahydronaphthalin-l-carbonsäuremethylester (Ester II c) mit Diazomethan oder zum cis-2,3-Oxido-5-hydroxy-8-oxo-1,2,3,4,5,8,9,10-octahydronaphthalin-l-carbonsäurelacton (Lacton II d) mit Essigsäureanhydrid und Natriumacetat.
d) Die Umwandlung von IIc oder IId mit Aluminiumisopropylat in Isopropanol zum 1,8-Lacton der cis-3,5-Oxido-8-hydroxy-3,4, 5,8,9,10-hexahydronaphthalin-1-carbonsäure (ungesättigtes Lacton He). Durch Zusatz von Natriummethylat in Methanol zu IIe wird das Schlüsselzwischenprodukt, das 1,8-Lacton der cis-2-Methoxy - 3,5 - oxido - 8 - hydroxy-1,2,3,4, 5,8,9,10-octahydronaphthalin-l-carbonsäure (Methyläther II) erhalten.
a) 100 g des Adduktes I a werden zu 750 cm3 Wasser, die sich in einem 51 fassenden Gefäß befinden, gegeben, das von außen mit Eis gekühlt wird. Eine Lösung von 42 g Natriumbicarbonat in 750 cm3 Wasser wird dann vorsichtig unter starkem Rühren der Mischung zugesetzt. Es wird außerdem etwas Athylacetat zugegeben, damit die Mischung nicht zu stark schäumt. Wenn nahezu das gesamte Addukt gelöst ist, wird eine Lösung von 16 g Natriumborhydrid in einer kleinen Menge Wasser zugesetzt und wieder etwas Äthylacetat zugegeben, um die Schaumbildung zu vermindern. Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten gerührt. Dann werden 1,5 bis 21 Äthylacetat zugefügt, und die Mischung wird stark gerührt. Dann wird eine 20°/aige wäßrige Schwefelsäure zugefügt bis die Mischung gegen Kongopapier sauer reagiert. Die beiden Schichten werden getrennt, und die wäßrige Schicht wird sechsmal mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Athylacetatextrakte werden einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Konzentrieren der Lösung kristallisiert der entsprechende Alkohol II a in schönen Prismen aus, der Schmelzpunkt liegt etwa zwischen 170 und 180°C. Es werden insgesamt etwa 70 g des Alkohols erhalten.
Zur Reinigung wird der Alkohol II a am besten in der kleinstmöglichen Menge Methanol gelöst, eine gleich große -Menge Wasser zugegeben und dann das Methanol im Vakuum entfernt. Der Alkohol Ha. kristallisiert beim Stehenlassen der wäßrigen Lösung bei Raumtemperatur in farblosen Prismen aus, F. = 179 bis 180°C.
b) Oxydation von Ha. 35,0 g (0,168 Mol) des Alkohols Ha werden durch Erwärmen in 300 cm3 Dioxan gelöst, und es werden der Lösung 320 cm3 einer 0,605 molaren Perbenzoesäurelösung in Benzol (0,194 Mol) zugesetzt. Die erhaltene Mischung wird bei Raumtemperatur 25 Stunden stehengelassen. Das Lösungsmittel wird dann im Vakuum bis zur Trockene entfernt und der Rückstand mit Äthylacetat versetzt, wodurch der Rückstand kristallisiert. Der feste Stoff wird mit Athylacetat und Äther fein verrieben und filtriert und ergibt 26 g eines farblosen Epoxyds mit dem Schmelzpunkt von 156 bis 160°C. Die Mutterlaugen werden eingeengt und ergeben weitere 4,0 g des Epoxydes mit dem Schmelzpunkt von 150 bis 156°C. Die Gesamtausbeute an rohem 80°/Qigem Epoxyd beträgt 30 g. Nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat erhält man das Epoxyd IIb als farblose Prismen mit dem Schmelzpunkt von 159,5 bis 160,5°C.
c) 20 g des Epoxyds IIb werden in 200 cm3 warmem Dioxan gelöst. Die Lösung wird auf 5'C gekühlt und dann 1 Mol Diazomethan, gelöst in Äther, zugefügt. Die Lösungsmittel werden sofort, zunächst unter atmosphärischem, später unter vermindertem Druck, bis auf 50 cm3 abdestilliert. Nachdem der größte Teil des Äthers verdampft ist, wird die Temperatur der Mischung unter 30°C gehalten. Der konzentrierten Dioxanlösung wird dann Äther zugesetzt, worauf die Kristallisation sofort einsetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden auf O' C gehalten und anschließend filtriert. Man erhält 19 g reinen Ester IIc, F. = 130 bis 131°C. Ein weiteres Gramm des Esters kann aus der Mutterlauge gewonnen werden. Die Gesamtausbeute beträgt 20 g, entsprechend 95 °/o der Theorie.
Eine Mischung aus 15,38 g Epoxyd Hb, 3,1 g Natriumacetat, 15,5 cm3 Essigsäureanhydrid und 300 cm3 Benzol wird 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgefäß wird gekühlt und der Mischung 300 cm3 Äthyiacetat und etwas gehacktes Eis zugefügt und das erhaltene Gemisch mit 5°/oigem Natriumbicarbonat gewaschen. Die beiden entstandenen Schichten werden filtriert, um die polymerisierten Verbindungen, die die Trennung der beiden Schichten behindern, zu entfernen. Die Bicarbonatschicht wird zweimal mit Äthylacetat und dann mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden über Natriumsulfat getrocknet. Nach der Beseitigung des Lösungsmittels erhält man ein Öl, das langsam erstarrt. Dieses Produkt wird mit Athylacetat fein verrieben und filtriert. Die Ausbeute beträgt 5,78 g Lacton II d entsprechend 410/, der Theorie; F. = 172 bis 177°C. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton erhält man das Lacton in der Form von farblosen Prismen; F. = 177 bis 177,5 C.
d) Einer Mischung aus 23 g des Esters II c und 30 g Aluminiumisopropylat werden 400 cm3 wasserfreies Isopropanol zugegeben. Die Reaktionsmischung wird gerührt und langsam über eine sogenannte »Vigreuxsäule« destilliert. Nach etwa 5 Stunden ist das gesamte entstandene Aceton abdestilliert. Das Isopropanol wird in dem Maße ersetzt, in dem es abdestilliert wird. Wenn die Reduktionbeendet ist, wird die Mischung unter mäßigem Rückfluß weitere 2 Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel wird dann im Vakuum bis zur Trockene abdestilliert. Der schaumige Rückstand wird in. 375 cm3 Äthylacetat gelöst und die Lösung auf O' C gekühlt. Dieser Lösung wird eine Lösung von 410 g Kaliumnatriumtartrat und 31 g Natriumbicarbonat in 625 cm3 Wasser zugegeben. Die Mischung wird geschüttelt, und die beiden entstandenen Schichten werden getrennt. Die wäßrige Schicht wird dreimal mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Athylacetatextrakte werden zweimal mit Natriumbicarbonat unter Zusatz von Eis und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung extrahiert. Die Natriumbicarbonatauszüge werden mit Äthylacetat gewaschen, und dieser Äthylacetatextrakt wird mit den vorher erhaltenen Athylacetatextrakten vereinigt. Diese vereinigten Äthylacetatlösungen werden über Natriumsulfat getrocknet und dann das Lösungsmittel vollständig entfernt. Die Ausbeute an kristallinem, braunem, ungesättigtem LactonIIe beträgt 21 g. Diese Verbindung wird in der kleinstmöglichen Menge Methylendichlorid gelöst. Die Lösung wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Eine bestimmte Menge an unlöslichem Stoff scheidet sich ab, der abfiltriert und mit Methylendichlorid gewaschen wird. Man erhält 3 g eines Nebenproduktes, F. = 175 bis 176°C. Das Filtrat wird bis zur Trockene eingeengt und unter hohem Vakuum getrocknet. Der Rückstand wird in 400 cm:' wasserfreiem Methanol gelöst, zur Lösung werden 120 cm3 einer Natriummethylatlösung, die durch Lösen von 1 g Natrium in, 500 cm3 wasserfreiem Methanol hergestellt wird, zugegeben. Das Gemisch, das sich braun färbt, wird 11/2 Stunden bei Raumtemperatur gehalten und dann mit Eisessig neutralisiert. Die Lösungsmittel werden im Vakuum abdestilliert. Der kristalline Rückstand wird in Methylendichlorid gelöst und diese Lösung zweimal mit einer geringen Menge Wasser und einmal mit einer gesättigten Natriumchlöridlösung ausgeschüttelt und dann über Natriumsulfat getrocknet und auf ein kleines Volumen eingeengt. Diese Lösung wird durch eine kurze Säule aus neutralem Aluminiumoxyd (Wirksamkeit 2 bis 3) filtriert. Aus dem Filtrat werden beim Kristallisieren 7,6 g reiner Methyläther II erhalten. Die Mutterlaugen werden nochmals in der gleichen Weise mit Natriummethylat behandelt, und man erhält nochmals 700 mg des Methyläthers II, F. etwa 100°C. Die Gesamtausbeute beträgt 8,3 g, entsprechend 39°/o der Theorie.
In einen Dreihalskolben, der mit einem Rührwerk und einer kurzen sogenannten »Vigreuxsäule« versehen ist, werden 10 g des Lactons II d, 29,6 gAluminiurnisopropylat und 166 cm3 wasserfreies Isopropanol gegeben. Das Gemisch wird so weit erhitzt, daß das Aceton in dem Maße, wie es sich bildet, abdestilliert. Nach 23/4 Stunden zeigt das Destillat mit 2,4-Dinitrophenylhydrazin eine negative Reaktion, das Destillat enthält also kein Aceton mehr. Das Reaktionsgemisch wird dann bis zur Trockene im Vakuum eingedampft und der Rückstand in 150 cm3 Äthylacetat gelöst. Dieses Gemisch wird mit 300 cm3 einer gesättigten sogenannten »Rochellesalzlösung<c, die 66 g Kaliumnatriumtartrat und 5 g Natriumbicarbonat in. 100 cm3 Wasser enthält, gerührt. Die wäßrige Lösung wird dreimal mit Äthylacetat extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten werden über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels erhält man ein Öl. Dieses Öl kann mit Methylendichlorid durch entaktiviertes Aluminiumoxyd filtriert werden, das Methylendichlorid wird dann im Vakuum abdestilliert und der Rückstand aus einem Gemisch aus Äthylacetat und Äther kristallisiert, wodurch das ungesättigte Lacton He als farblose Prismen, F. = 124 bis 126°C, gewonnen wird. Die Ausbeute beträgt 430/, der Theorie.
Das Öl. wird in 260 cm3 wasserfreiem Methanol, das 280 mg N atriummethylat enthält, gelöst, und die Lösung wird 90 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Eisessig angesäuert, anschließend werden die Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in Methylendichlorid aufgenommen, die Lösung mit Wasser gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Die Methylendichlorid-Lösung wird auf etwa 60 cm3 eingeengt und mit Methylendichlorid durch eine kurze Säule aus Aluminiumoxyd (Wirksamkeit 2 bis 3) filtriert, um unlösliche Verbindungen abzuscheiden. Das Filtrat, etwa 200 cm3, wird im Vakuum eingeengt, und man erhält ein. Öl, das langsam erstarrt. Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus 5 cm3 Äthylacetat und 5 cm3 Äther erhält man 4,98 g als farblose Nadeln des Methyläthers II, F. = 95 bis 96°C. Die Ausbeute beträgt 42,50/0 der Theorie. Nach dem weiteren Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Äthylacetat und Äther hat der Methyläther II einen Schmelzpunkt von 103 bis 104°C.
Das Verfahren ß umfaßt zwei Arbeitsweisen.
a) Reduktion. des Esteradduktes Ib zum 1,8-Lacton der ' cis - 5,8 - Dihydroxy -1,4,5,8,9,10 - hexahydronaphthalin-1-carbonsäure (Oxylacton IIf).
b) Umwandlung des Oxylactons II f zum 1,8-Lacton der cis-2-Methoxy-3,5-oxido-8-hydroxy-1,2,3,4,5,8,9,10-octahydronaphthalin-l-carbonsäure (II) durch Umsetzung mit Brom in Methanol und anschließend mit Natriummethylat.
a) 5 g des Esteradduktes Ib und 6 g Aluminiumisopropylat werden 80 cm3 wasserfreiem Isopropanol zugesetzt, und das Gemisch wird über eine »Vigreuxsäulet< langsam unter Rühren destilliert, bis kein. Aceton mehr frei wird. Die Umsetzung wird in Gegenwart von Stickstoff und unter -wasserfreien Bedingungen durchgeführt. Wenn das gesamte entstandene Aceton nach etwa 40 Minuten abdestilliert ist, wird das Gemisch unter mäßigem Rückfiuß weitere 11/2 Stunden erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch bis zur Trockene eingedampft und der Rückstand in 80 cm3 Äthylacetat aufgenommen. Die milchige Lösung wird auf O' C gekühlt und einer Lösung von 83 g Natriumkaliumtartrat und 6,3 g Natriumbicarbonat in 125 cm3 Wasser zugesetzt. Die Mischung wird geschüttelt, und dann werden die beiden Schichten getrennt. Die wäßrige Schicht wird dreimal mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatextrakte werden einmal mit Natriumbicarbonat unter Zusatz von Eis extrahiert, einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockene eingedampft. Der rohe kristalline Rückstand, das Oxylacton Il f, wird aus einem Gemisch, aus Aceton und Äther umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt 3,7 g, F. = 120 bis 122°C.
b) 500 mg Oxylacton IIf werden in 5 cm3 wasserfreiem Methanol gelöst, und dann wird 1 Mol Brom (417 mg in 10 cm3 wasserfreiem Methanol) zugefügt und das Gemisch 15 Minuten bei Raumtemperatur gehalten. Dann werden 50 cm3 einer Natriummethylatlösung, die aus 500 mg Natrium in 220 cm3 wasserfreiem Methanol erhalten wurde, dem Bromierungsgemisch zugefügt. Die Lösung, die bei dem Zusatz des Natriummethylates farblos wird, nimmt wieder eine dunkelgelbe Färbung an, wenn sie 11/2 Stunden unter Stickstoff bei Raumtemperatur stehengelassen wird. Das Gemisch wird dann mit Eisessig neutralisiert und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in Methylendichlorid gelöst und diese Lösung anschließend einmal mit Wasser, einmal mit einer Eis enthaltenden N atriumbicarbonatlösung, einmal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung extrahiert. Die Methylendichloridlösung wird dann über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum auf ein kleines Volumen eingedampft. Diese Lösung wird durch eine kurze Säule von neutralem Aluminiumoxyd (Wirksamkeit 2 bis 3) filtriert. DerMethyläther II kristallisiert nach dem Verdampfen des Lösungsmittels aus. Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Aceton und Petroläther erhält man 240 mg Methyläther II, F. = 98 bis 101°C. Der reine Methyläther hat einen scharfen Schmelzpunkt bei 105°C.
Stufe 3 a) 1,8-Lacton der cis-2-Methoxy-3,5-oxido-6-brom-7,8-dihydroxy-decahydronaphthalin-l-carbonsäure (Bromhydrin IIIa) und 1,8-Lacton der cis-2-Methoxy-3,5-oxido-6-brom-7-oxo-8-hydroxydecahydronaphthalin-l-carbonsäure (Bromketon IIIb) 7 g Methyläther II werden in 63 cm3 Wasser und 12,6 cm3 1 n-Schwefelsäure unter Erwärmen auf 80'C und unter Rühren gelöst. Dieser Lösung werden innerhalb von 10 Minuten 5,85 g N-Bromsuccinimid zugefügt, wobei das Gemisch auf 60 bis 70°C gehalten wird. Wenn das gesamte N-Bromsuccinimid zugefügt ist, wird das Reaktionsgemisch 30 Minuten auf 80 bis 90°C gehalten, bis die Kaliumjodid-Stärke-Probe negativ ist. Der Mischung wird eine kleine Menge Natriumsulfit zugesetzt, um das überschüssige N-Bromsuccinimid zu zersetzen. Die wäßrige Lösung wird dann 4 Stunden mit Methylendichlorid extrahiert. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft, und man erhält 12,92 g Bromhydrin III a als gelbes Öl.
Das Bromhydrin III a kann vom Succinimid durch mehrmaliges Umkristallisieren aus Aceton getrennt werden, wodurch das Bromhydrin III a, F. = 150 bis 151'C, erhalten wird.
Das Bromhydrin und Succinimid enthaltende Öl, 12,92 g, wird in 53 cm3 heißem Eisessig gelöst. Der auf Raumtemperatur gekühlten. Lösung werden 5,3 g Chromsäure, gelöst in. 2,7 cm3 Essigsäure, zugesetzt. Die Lösung wird dabei warm, und das Bromketon beginnt -nach 2 Minuten zu kristallisieren. Das Reaktionsgemisch wird 10 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann. wird die Lösung filtriert, und die Kristalle werden mit Essigsäure und Äther gewaschen. Die Ausbeute an Bromketon IIIb beträgt 6g, entsprechend 60"/, der Theorie, leicht gelbe Prismen.
Die rohen Kristalle werden in einer Vorrichtung nach Soxhlet mit Aceton extrahiert. Das reine Bromketon III b kristallisiert unmittelbar aus Aceton aus, F. = 165 bis 167°C.
b) Herstellung von cis 2-Methoxy-3-hydroxy-7-oxo-1,2,3,4,7,8,9,10-octahydron aphthalin-l-carbonsäure (Ketol HIC) 1,875 g Bromketon IIIb werden in 500 cm3 heißem Eisessig gelöst und der auf 17°C gekühlten Lösung 7,5 g Zinkstaub, der vorher auf O' C gekühlt wurde, zugesetzt. Die Mischung wird dann 90 Sekunden stark gerührt und dann sofort durch »Celite« filtriert, wobei das Gefäß mit Aceton ausgespült wird. Das Filtrat wird im Vakuum bis zur Trockne eingedampft, der Rückstand in 25 cm3 Wasser gelöst und mit festem Natriumbicarbonat alkalisch gemacht. Diese alkalische Lösung wird 3 Stunden mit Äther extrahiert, wodurch 34 mg einer neutralen Fraktion entfernt werden. Die wäßrige Lösung wird dann. bis zum Kongorot-Umschlagspunkt angesäuert, mit Natriumchlorid gesättigt und 14 Stunden mit Äther extrahiert, wodurch aus der siedenden ätherischen Lösung 1,03 g farblose Prismen, ultraviolettes Spektrum A."" = 227 m#t; s = 9750, ausgefällt werden. Die Kristalle werden abfiltriert, und das Filtrat wird zur Trockne eingedampft, wobei ein Schaum erhalten wird, der bei der Behandlung mit Aceton kristallisiert, wodurch weitere 92 mg des Ketols III c erhalten werden. Die Gesamtausbeute an Ketol III c beträgt 1,12 g, entsprechend 79 °/o der Theorie.
c) Cis-2-Methoxy-3-hydroxy-7-oxo-1,2,3,4,7,8,9,10-octa hydronaphthalin-l-carbonsäuremethylester (Ketolmethylester III d) 3,7 g des Ketols III c werden in 150 cm3 wasserfreiem Dioxan gelöst. Der auf 10°C gekühlten Lösung werden langsam 40 cm3 einer Diazomethanlösung in Äther (1,910/, Diazomethan in wasserfreiem Äther, die in der üblichen Weise aus Nitrosomethylharnstoff hergestellt und einmal mit Äther destilliert wurde) zugesetzt. Die Lösung wird dann bei 40°C im Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende Öl wird in 10 cm3 Aceton gelöst, und diese Lösung filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum bis zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus einer Mischung aus Aceton und Äther kristallisiert, wobei man 3,76 g, entsprechend 96 °/o der Theorie, leicht gelbe Kristalle des Ketolmethylesters III d, F. = 134 bis 136'C erhält.
Nach viermaligem Umkristallisieren aus einer Mischung aus Aceton und Äther erhält man reinen Ketolmethylester, F. = 139 bis 140°C, ultraviolettes Spektrum: ,Zmax = 225 mit,; s = 11000.
d) Herstellung des cis-2-Methoxy-3-acetoxy-7-oxo-1,2,3,4,7,8,9,10-octahydronaphthalin-1-carbonsäuremethylesters (Acylat III_e) 3,40 g des Ketolmethylesters III d werden in 18,5 cm3 wasserfreiem Pyridin und 15 cm3 Essigsäureanhydrid gelöst. Diese Mischung wird 2 Stunden auf 80 bis 90°C in einer Stickstoffumgebung erhitzt. Die Lösung wird dann auf Raumtemperatur gekühlt und filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus einer Mischung aus Aceton und Äther kristallisiert, wobei man 3,65 g, entsprechend 92 °/o der Theorie, Acetat III e als farblose Prismen, F. = 135 bis 136°C, erhält.
Beim weiteren Umkristallisieren aus einer Mischung aus Aceton und Äther erhält man reines Acetat mit einem F. von 137 bis 138°C, ultraviolettes Spektrum: @,max = 226; s = 11500. e) Cis-2-Methoxy-3-acetoxy-5,6-dihydroxy-7-oxodecahydronaphthalin-l-carbonsäuremethylester (Ketondiol III f) Einer Lösung von 463 mg Osmiumtetroxyd in 50 cm3 Wasser werden bei Raumtemperatur 500 mg Acetat III e zugesetzt. Die erhaltene Lösung färbt sich schnell dunkelblau, und sie wird 8 Stunden bei Raumtemperatur in einer Stickstoffumgebung stehengelassen. Die Lösung wird dann in einen Scheidetrichter gebracht, in den 25 cm3 Tetrachlorkohlenstoff und 4,15 g Natriumchlorat gegeben worden sind. Die Mischung wird heftig geschüttelt,worauf die blaue Färbung rasch verschwindet. Die wäßrige Schicht wird viermal mit Tetrachlorkohlenstoff extrahiert, um das gesamte Osmiumoxyd zu entfernen. Die wäßrige Lösung wird mit Natriumchlorid gesättigt und dann 8 Stunden mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird auf ein kleines Volumen eingeengt, Benzol zugesetzt und die so erhaltene Lösung bis zur Trockene eingedampft, wobei man 568 mg rohes Ketondiol erhält. Beim Umkristallisieren aus Aceton erhält man 255 mg, entsprechend 460/, der Theorie, farblose Nadeln, F. = 169 bis 172°C. Durch weiteres Umkristallisieren aus einer Mischung aus Aceton und Äther erhält man das Ketondiol IIIf als farblose Nadeln mit dem F. = 174 bis 175°C.
Die Acylgruppe (Ac) in den Verbindungen III e und IIIf kann der Rest einer beliebigen organischen Carbonsäure, z. B. einer niedermolekularen Fettsäure, wie Essig- oder Propionsäure, oder einer Arylcarbonsäure, wie Benzoe- oder 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure (die Acylgruppe des Reserpins), sein.
Stufe 4 Oxydation des Ketondiols IIIf mit Perjodsäure zur 2-Carbmethoxy-3-methoxy-4-acetoxy-6-formylhexahydrophenylessigsäure (Aldehydsäure IVa) 800 mg Ketondiol III f, F. = 169 bis 172°C, werden mit einer Lösung von 2,30g Perj odsäurehydrat '(H J O4 2H20) in 126 cm3 Wasser erhitzt und 20 Minnten bei Raumtemperatur in einer Stickstoffumgebung stehengelassen. Die farblose wäßrige Lösung wird dann fünfmal mit 50 cm3 Äthylacetat geschüttelt. Die organischen Schichten werden vereinigt, diese werden dreimal mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und mit einer großen Menge Natriumsulfat getrocknet. Die Äthylacetatlösung wird in einer Stickstoffumgebung unter vermindertem Druck bei 40°C bis zur Trockene eingeengt, wobei ein. farbloser öliger Rückstand der Aldehydsäure IV a zurückbleibt.
Veresterung der Aldehydsäure IV a mit Diazomethan zum 2-Carbmethoxy-3-methoxy-4-acetoxy-6-formylhexahydrophenylessigsäuremethylester (Aldehydester IVb) Der ölige Rückstand der Aldehydsäure IV a wird in 80 cm3 Äther aufgenommen und bei O' C mit einem Überschuß einer Lösung von Diazomethan in Äther behandelt. Die gelbe Lösung wird 3 Minuten bei 0° C stehengelassen und dann in einer Stickstoffumgebung im Vakuum bei 30°C bis zur Trockene eingedampft, wobei 796 mg des Aldehydesters IVb als leicht gelbes Öl zurückbleibt. Kondensation des Aldehydesters IVb mit 6-Methoxytryptamin zur Schiffschen Base IV c Das erhaltene Öl wird in. 5 cm3 Benzol aufgenommen und bei Raumtemperatur mit einer übersättigten Lösung von 490 mg 6-Methoxytryptamin, F. = 142°C, in 32 cm3 Benzol (die heiße Lösung wird schnell auf 20°C gekühlt und vor Beginn des Kristallisierens des 6-Methoxytryptamins verwendet) bei Raumtemperatur versetzt. Die wolkige Lösung wird 3 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen und dann in einer Stickstoffumgebung bei 50°C im Vakuum eingedampft, wobei ein gelblicher öliger Rückstand des Imins IVc erhalten wird.
Reduktion des Imins IV e mit Natriumborhydrid zum ß-[6'-Methoxyindolyl-(3')]-äthyl-[2-carbmethoxymethyl-3-carbmethoxy-4-methoxy-5-acetoxyhexahydrobenzyl]-amin (IVd) Der Rückstand des Imins IV c wird in 25 cm3 Methanol aufgenommen und mit 250 mg festem Natriumborhydrid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 6 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen und dann 4 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Das Gemisch wird dann im Vakuum auf ein Volumen von etwa 5 cm3 eingeengt. Zur Entfernung überschüssigen Natriumborhydrids wird die Mischung mit einigen Tropfen Essigsäure und anschließend mit 100 cm3 Äthylacetat versetzt. Die Mischung wird viermal mit kleinen Mengen 2n-Salzsäure geschüttelt. Die Äthylacetatschicht wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, mit einer großen Menge Natriumsulfat getrocknet und dann im Vakuum bis zur Trockene eingeengt. Man erhält einen gelblichen, öligen Rückstand.
Der Rückstand wird zur Wiedereinführung der bei der Reduktion mit Natriumborhydrid abgespaltenen Methylgruppe in 10 cm3 Dioxan gelöst und bei 10°C mit einem Überschuß einer Lösung von Diazomethan in Äther versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen und dann im Vakuum bis zur Trockene eingeengt. Um das Wasser zu entfernen, wird die Mischung zweimal mit Benzol erhitzt und auf ein kleines Volumen eingeengt. Der ölige Rückstand wird im Vakuum getrocknet. Man erhält 1,14 g eines leicht gelblichen nicht kristallinen Rückstands.
Acetylierung des Reduktionsproduktes und Ringschluß zum Lactam des ß-[6'-Methoxyindolyl-(3')]-äthyl-[2-carbmethoxymethyl-3-carbmethoxy-4-methoxy-5-acetoxyhexahydrobenzyl]-amins (Lactam IV e) Der erhaltene Rückstand, 1,14 g, wird mit 15 cm3 wasserfreiem Pyridin und 10 cm3 Essigsäureanhydrid erhitzt und 12 Stunden bei 30°C stehengelassen, wobei gleichzeitig Ringschluß und Acetylierung erfolgt. Die Lösung wird dann im Vakuum bis zur Trockene eingeengt, und der Rückstand in Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wird mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung, mit 2n-Salzsäure und gesättigter Natriumchloridlösung geschüttelt und über Natriumsulfat getrocknet. Dann wird die Lösung auf ein kleines Volumen eingeengt, mit Äther erhitzt. Aus der ätherischen Lösung kristallisieren 923 mg farblose kleine Prismen des Lactams IV e, F. = 237 bis 238°C, aus. Das reine Lactam schmilzt bei 239 bis 240°C; die Gesamtausbeute beträgt 810/, der Theorie.
Die Wiederveresterung der Carboxylgruppe der Verbindung IVd vor dem Schließen des Ringes D kann gegebenenfalls weggelassen werden.
Die Kondensation des Aldehydesters IVb mit 6-Methoxytryptamin wurde als Beispiel gezeigt, weil hierbei die Methoxygruppe in den Ring A, wie beim natürlichen Reserpin, eingeführt wird.
An Stelle von 6-Methoxytryptamin können auch Tryptamin oder im Phenylring durch niedermolekulare Alkoxy- und Benzyloxygruppen substituierte Tryptamine mit einem unsubstituierten Wasserstoffatom am Stickstoffatom verwendet werden, um verschiedene Reserpinabkömmlinge zu erhalten. Stufe 5 a) Ringschluß des Lactams IV e mit Phosphoroxychlorid zum quaternären Salz des 18ß-Acetoxy-11,17a-dimethoxy-16ß-carbmethoxy-3,4-dehydro-ZOa-yohimbans (quaternäre Ammoniumverbindung Va) Man läßt 796 mg trockenes Lactam IVe, F. --- 237 bis 238°C, 2 Stunden in 20 cm3 frisch destilliertem Phosphoroxychlorid, Siedepunkt 107°C, in Gegenwart von Stickstoff mäßig sieden. Die Lösung färbt sich zunächst grün, wird dann gelb und schließlich dunkelorange. Die Lösung wird in einer Stickstoffumgebung unter vermindertem Druck eingeengt, und es setzt sich ein gelber Feststoff, die quaternäre Ammoniumverbindung Va, ab, der im Vakuum in Gegenwart von Stickstoff getrocknet wird. Reduktion der quaternären Ammoniumverbindung V a mit Natriumborhydrid zu dl-O-Acetyl-isoreserpsäuremethylester (Vb) Die quaternäre Ammoniumverbindung V a wird in 20 mg 90°/oigem Methanol gelöst und die Lösung in Portionen mit 210 mg festem Natriumborhydrid versetzt. Die Temperatur des Reaktionsgemisches wird durch Kühlen in einem Eisbad unter 30°C gehalten. Die tiefe Orangefärbung der Lösung verschwindet schnell, und aus dem Reaktionsgemisch kristallisieren unmittelbar feine Nadeln aus. Die Mischung wird 5 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach Zusatz von 5 cm3 Wasser und Abkühlen auf O' C werden die Kristalle abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung aus Aceton und Alkohol erhält man 536 mg farblose Nadeln. des Esters V b, F. = 165 bis 166°C, unter Zersetzung (bestimmt in einer Kapillare). Aus den Mutterlaugen können 71 mg weniger reiner kristalliner Ester gewonnen werden.
b) Trennung des racemischen Esters V b 300 mg dl -0-Acetylisoreserpsäuremethylester (V b) werden in. 9 cm3 Aceton gelöst und mit einer Lösung von 250 mg Di-p-toluyl-l-weinsäure in 3 cm3 Aceton erhitzt. Die Lösung wird auf dem Dampfbad auf ein Volumen von 4 cm3 eingeengt. Die Lösung wird mit dem entsprechenden natürlichen 1,1-Salz geimpft und zum Kristallisieren gebracht. Nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung aus Methanol und Aceton erhält man 120 mg farblose Prismen.
Nach weiterem Umkristallisieren aus Methanol werden 98 mg 1,1-Salz, das in einer evakuierten Kapillare bei 153 bis 155°C schmilzt, erhalten. Dieses Salz entspricht dem natürlichen Salz.
95 mg des Di-p-toluyl-l-tartrates werden mit 5 cm3 1 n-Natriumhydroxyd versetzt und mit Chloroform geschüttelt. Der Chloroformextrakt wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockne im Vakuum eingeengt. Der farblose Rückstand wird aus einer Mischung aus Aceton und Äthanol umkristallisiert. Man erhält 37 mg farblose Nadeln des 1-0-Acetylisoreserpsäuremethylesters, F. = im Vakuum 287 bis 288°C, unter Zersetzung. Optischer Drehwert [a]" = -134°. Die erhaltene Verbindung entspricht der Verbindung natürlicher Herkunft.
Die Trennung in die optisch aktiven Antipoden kann auch in einer früheren Stufe der Herstellung durchgeführt werden.
c) Hydrolyse des 1-O-Acetylisoreserpsäuremethylesters zu 1-Isoreserpsäure (V c) und Herstellung des 1-Isoreserpsäurelactons (V d) 200 mg 1-0-Acetylisoreserpsäuremethylester (V b) in 5 cm3 Methanol und 1,5 cm3 40 °/oige wäßrige Kaliumhydroxydlösung werden 2 Stunden in Gegenwart von Stickstoff zum Sieden erhitzt.
Die erhaltene Lösung wird mit verdünnter Salzsäure (Verdünnungsverhältnis 1 : 1) gegen Kongorot angesäuert und von dem ausgefällten Kaliumchlorid abfiltriert. Das Filtrat wird bis zur Trockne eingeengt, mit 10 cm3 wasserfreiem Methanol bis zum Siedepunkt erhitzt und von dem unlöslichen Kaliumchlorid abfiltriert. Das Filtrat wird bis zur Trockne eingedampft, der erhaltene Rückstand wird mit 10 cm3 Methanol und 2 cm3 Aceton zum Sieden gebracht. Die Lösung wird durch Filtrieren von einer kleinen Menge unlöslichen Rückstands abgetrennt. Das Filtrat wird auf etwa 4 cm3 eingedampft und eine gleich große Raummenge Aceton zugesetzt, wobei sich 131 mg farblose Nadeln abscheiden. Die Mischung wird gekühlt und die Kristalle abfiltriert. Die Mutterlaugen werden auf 2 bis 3 cms eingeengt und mit 5 cm3 Aceton verdünnt, wodurch weitere 46 mg 1-Isoreserpsäurehydrochlorid erhalten werden. Die Gesamtausbeute an 1-Isoreserpsäurehydrochlorid (V c) beträgt 170 mg, entsprechend 920/, der Theorie, F. = 273 bis 274°C (im Vakuum), unter Zersetzung. Nach weiterem Kristallisieren aus einer Mischung aus Aceton und Methanol erhält man das 1-Isoreserpsäurehydrochlorid als farblose Nadeln, F. =178 bis 179°C (im Vakuum), unter Zersetzung.
40 mg N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 4 cm3 trockenem Pyridin und 69 mg 1-Isoreserpsäurehydrochlorid werden auf dem Dampfbad 60 Minuten erhitzt, wobei sich ein Niederschlag bildet. Die Mischung wird 3 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und dann auf 2 cm3 eingeengt, gekühlt und filtriert, wobei man 82 mg eines Gemischs aus Isoreserpsäurelacton und Dicyclohexylharnstoff (F. = 235°C) erhält. Zu dem Gemisch gibt man 25 cm3 Chloroform und extrahiert die erhaltene Mischung dreimal mit 1 n-Schwefelsäure. Die vereinigten Schwefelsäureauszüge werden mit Chloroform gewaschen und dann mit festem Natriumcarbonat alkalisch gemacht. Die alkalische Lösung wird dreimal mit Chloroform extrahiert, und die vereinigten Chloroformauszüge werden über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man ein Öl, das beim Zusatz von Äthylacetat kristallisiert. Das erhaltene Rohprodukt, 31 mg, wird aus Äthylacetat umkristallisiert, und man erhält 25 mg Isoreserpsäurelacton (Vd), entsprechend 410/, der Theorie, F. = 222,5 bis 224°C (im Vakuum), optischer Drehwert [a]" = -138° (c = 1,05 in Chloroform).
d) 52 mg Isoreserpsäurelacton (Vd) werden in 2 cm3 einer Lösung von 10 Volumprozent Trimethylessigsäure in Xylol 13 Stunden in einer Stickstoffumgebung unter Rückfluß erhitzt. Nach mehrstündigem Sieden kristallisieren aus der siedenden Lösung lange Nadeln aus. Nach den 13 Stunden wird die Lösung gekühlt, die Kristalle werden abfiltriert und mit Benzol gewaschen. Man erhält 40 mg Kristalle. Die Mutterlauge wird bis zur Trockne eingeengt, mit einigen Tropfen Aceton versetzt und zum Kristallisieren stehengelassen. Die Kristalle werden mit den zuerst erhaltenen Kristallen vereinigt, in einem kleinen Volumen einer Mischung aus Chloroform und Methanol im Verhältnis 4: 1 gelöst, die Lösung mit der gleichen Raummenge Benzol versetzt und auf dem Dampfbad stehengelassen, bis die Kristallisation einsetzt. Man erhält 41 mg Reserpsäurelacton (Ve) als farblose Nadeln, die in der evakuierten Kapillare bei 319 bis 321°C unter Zersetzen schmelzen.
Die Isomerisierung des Isoreserpsäurelactons wird durch Säuren beschleunigt. Vorzugsweise wird für die Isomerisierung eine Trialkylessigsäure, wie die Trimethyl= essigsäure, verwendet. In Anwesenheit dieser Säure treten weniger Nebenreaktionen ein, außerdem ist das Reserpsäurelacton in Trimethylessigsäure nicht löslich. Jedoch können für die Isomerisation des Isoreserpsäurelactons auch andere Säuren, wie Essigsäure, verwendet werden.
Die Umwandlung des Reserpsäurelactons zum Reserpin erfolgt in an sich bekannter Weise.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von Reserpin oder dessen Derivaten der allgemeinen Formel in der R eine niedermolekulare Alkyl- oder Benzylgruppe, Ac einen organischen Carbonsäurerest und n eine Zahl von 0 bis 4 bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man das aus Chinon und Vinylacrylsäure nach Diels-Alder in bekannter Weise erhaltene Addukt I a entweder mit N atriumborhydrid zu dem entsprechenden Alkohol II a reduziert, diesen in Dioxan mit Perbenzoesäure in Benzol 'zum Epoxyd IIb oxydiert, dieses entweder mit Essigsäureanhydrid und N atriumacetat in das Lacton II d überführt, oder in Dioxan mit Diazomethan zum Ester II c verestert, den Ester II c oder das Lacton II d mit Aluminiumisopropylat und Isopropanol nach Meerwein-Ponndorf zum ungesättigten Lacton He reduziert, dieses mit Natriummethylat in Methanol zum Methyläther II umsetzt, oder das Diels-Alder-Esteraddukt Ib mit Aluminiumisopropylat in Isopropanol zum Oxylacton IIf umsetzt, dieses mit Brom in Methanol und anschließend mit Natriummethylat durch Entbromen in den Methyläther II umwandelt, diesen mit wäßrigem schwefelsaurem N-Bromsuccinimid in das Bromhydrin IIIa überführt und anschließend mit Chromsäure in Eisessig zum Bromketon IIIb oxydiert, dieses mit Zinkstaub in Eisessig zum Ketol III c reduziert und in Dioxan mit Diazomethan zum Ketolmethylester III d umsetzt und anschließend in Pyridin mit einem organischen Carbonsäureanhydrid, besonders Essigsäureanhydrid, in das Acylat III e überführt, diesen Ester mit Osmiumtetroxyd und Natriumchlorat zum Ketondiol III f umsetzt, dieses mit Perj odsäurehydrat (H J 04 - 2 H2 O) zur Aldehydsäure IV a ringöffnet, die freie Carboxylgruppe mit Diazomethan zum Aldehydester IVb verestert, diesen in Benzol mit einem gegebenenfalls im Phenylring durch niedermolekulare Alkoxy- oder Benzyloxygruppen, jedoch am Stickstoffatom unsubstituiertem Tryptamin, besonders 6-Methoxytryptamin, zum Imin IV c kondensiert, dieses in Methanol mit Natriumborhydrid zum Amin IVd reduziert, dieses gegebenenfalls in Dioxan mit Diazomethan wieder methyliert und mit einem organischen Carbonsäureanhydrid acyliert, wobei gleichzeitig Ringschluß zum Lactam IV e eintritt, das Lactam mit Phosphoroxychlorid zu der quaternären Ammoniumverbindung V a ringschließt, diese in Methanol mit Natriumborhydrid zum dl-O-Acetylisoreserpsäuremethylester oder dessen Derivaten Vb hydriert, diese mit Di-p-toluyl-l-wemsäure in den 1-O-Acetylisoreserpsäuremethylester oder dessen Derivate spaltet, diese mit wäBriger Kalilauge zur 1-Isoreserpsäure oder deren Derivate V c verseift, diese mit N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in das Isoreserpsäurelacton oder dessen Derivate V d überführt, diese mit einer gegebenenfalls methylsubstituierten Essigsäure zum Reserpsäurelacton oder dessen Derivate V e isomerisiert und diese in an sich bekannter Weise in den Reserpsäuremethylester oder dessen Derivate überführt und diese mit einem organischen Carbonsäurehalogenid, besonders 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid, in an sich bekannter Weise in das Reserpin oder dessen Derivate umwandelt.