DE1197090B - Verfahren zur Herstellung von racemischem 17-Desmethoxy-17 alpha-aethylreserpin - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:

C07d

Deutsche KL: 12 ρ-11/01

Nummer: 1197 090

Aktenzeichen: S 82506IV d/12 ρ

Anmeldetag: 20. November 1962

Auslegetag: 22. Juli 1965

Gegenstand der Erfindung bildet ein Verfahren zur Herstellung von racemischem 17 - Desmethoxy-17a-äthylreserpin der Formel

o-co

C₂H₅

Von Reserpin unterscheidet sich die Verbindung der Formel I durch Ersatz der Methoxygruppe in 17-Stellung durch eine Äthylgruppe, wobei in allen ^o Asymmetriezentren die sterische Konfiguration erhalten bleibt.

Die Verbindung der Formel I wird hergestellt, indem man in an sich bekannter Weise d,l-2a-Äthyl-3,8,5,5 - epoxy - Sß - hydroxy-l,2,3,4,5,8,9a, 10a - oktahydro-l/3-naphthoesäurelacton (II) in Gegenwart wäßriger Schwefelsäure mit N-Bromsuccinimid umsetzt, das erhaltene d,l-2a-Äthyl-3/3,5yS-epoxy-6a-brom-7^, 8^-dihydroxy-9a, 10a-dekalin-1 ^-carbonsäure-1,8-lacton (III) mit Chromtrioxyd in Essigsäure zu d,l-2a-Äthyl-3/?,5/?-epoxy-6a-brom-7-oxo-8/?-hydroxy-9a,10a-dekalin-lj?-carbonsäurelacton (IV) oxydiert, dieses mit Zink in Gegenwart von Acetanhydrid behandelt, die erhaltene d,l-2a-Äthyl-3^-acetoxy-7-oxol,2,3,4,7,8,9a,10a-oktahydro-l^-naphthoesäure (V) mit Diazomethan oder Dimethylsulfat umsetzt, den gebildeten Methylester (VI) mit Bariumchlorat in Gegenwart von Osmiumtetroxyd behandelt, auf den gewonnenen d,l - 2a - Äthyl - 3ß - acetoxy - 5α,6α - dihydroxy-7-oxo-9a,10a-dekalin- ljS-carbonsäuremethylester (VII) Perjodsäure einwirken läßt, das erhaltene Produkt mit Diazomethan verestert, den gebildeten d,l-2/3-Carbomethoxy-3a-äthyl-4/3-acetoxy-6(9-formylcyclohexyl - Iß - essigsäuremethylester (VIII) mit 6-Methoxytryptamin kondensiert, die erhaltene Schiffsehe Base mit Natriumborhydrid in wasserfreier methanolischer Lösung reduziert, wobei gleichzeitig Lactamringschluß und Desacetylierung eintritt, den entstandenen d,l - 2,3 - Seco - 3 - oxo -17 - desmethoxy-17a-äthyl-reserpsäuremethylester (IX) mit 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid verestert, den entstandenen Ester (X) durch Einwirkung von siedendem Phosphor-Verfahren zur Herstellung von racemischem
17-Desmethoxy-17a-äthylreserpin

Anmelder:

Spofa,

Sdruzeni podnikü pro zdravotnickou vyrobu,

Prag

Vertreter:

Dipl.-Ing. A. Spreer, Patentanwalt,
Göttingen, Gronerstr. 37

Als Erfinder benannt:

Ing. Dr. Ivan Ernest, Prag-Nove Mesto;

Ing. Dr. Miroslav Protiva, Prag-Vinohrady

Beanspruchte Priorität:
Tschechoslowakei vom 20. November 1961
(6849)

oxychlorid cyclisiert, das rohe Cyclisierungsprodukt in d,l-3,4-Dehydro-17-desmethoxy-17a-äthylreserpinperchlorat (XI) überführt, dieses mit Zink in Gegenwart von Perchlorsäure reduziert und das aus dem Reduktionsprodukt mit Ammoniak in Freiheit gesetzte d,l-17-Desmethoxy-17a-äthylreserpin (I) durch Chromatographie an Aluminiumoxyd reinigt.

Das Endprodukt und alle Zwischenprodukte wurden durch Elementaranalysen und Infrarotspektren charakterisiert.

Die Verbindung der Formel I besitzt nur in geringem Maß sedative und ataraktische Wirksamkeit, dagegen ist sie sehr hypotensiv wirksam.

Die Verbindung der Formel I wurde an Affen der Gattung Maccacus rhesus von einem Gewicht von 2,5 bis 3,5 kg mit dem bekannten 10-Methoxydeserpin (H ell wig, Moderne Arzneimittel, 2. Auflage, S. 724) hinsichtlich ihrer pharmakologischen Wirksamkeit verglichen. Die Versuche wurden an Tieren mit normalem Blutdruck ausgeführt, die vorher nicht anäthesiert wurden. Der Blutdruck der Tiere wurde unblutig mit der Methode nach R i ν a—R ο c c i gemessen. Die sedative Wirkung der geprüften Substanzen wurde nach der allgemeinen Haltung und Motilität der Tiere bewertet. Beide Verbindungen wurden in 3 Dosen mindestens vier Tieren intravenös verabreicht.

509 627627

Die hypotensive Wirkung wurde als statistisch signifikant, d. h. wahrnehmbar angesehen, wenn die Herabsetzung des Blutdruckes mindestens 20% des Anfangswertes überstieg. Die zentrale sedative, d. h. dämpfende Wirkung wurde für sicher gehalten, wenn die Hemmwirkung auf die Motilität der Tiere mindestens den zweiten Grad nach einer Skala von fünf Graden erreichte, welche auf Grund umfangreicher Vorversuche mit Reserpin zusammengestellt wurde. Die Reserpinwirkung des zweiten Grades wird folgendermaßen charakterisiert:

Das betreffende Tier sitzt ruhig und reagiert nicht auf Impulse von anderen Tieren, wenn es nicht gestört wird, aber es flüchtet bei einem Versuch, es zu fassen. Seine spontane Motilität ist im Vergleich mit normalen Tieren gering. Die Schutzreaktionen des Tieres bei Manipulation mit ihm sind deutlich schwächer als bei den normalen Affen.

Der Vergleich wurde auf Grund der minimalen wirksamen Dpsen durchgeführt. Die minimale hypotensiv wirkende Dosis (H) ist die Dosis in mg/kg, welche mindestens bei 60% der Tiere zu einer Herabsetzung des Blutdruckes um mehr als 20% der Anfangswerte führt.

Die minimale sedativ wirkende Dosis (S) ist die Dosis in mg/kg, welche mindestens bei 60% der Tiere einen Rückgang ihrer spontanen motorischen Aktivität und Symptome der Reserpinwirkung mindestens des zweiten Grades bewirkt.

Die Ergebnisse der Vergleichsprüfungen sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt:

d,l-17-Desmethoxy-17a-äthyl-

reserpin

10-Methoxy-deserpidin

2,5
1,25

12,5
2,0

Das Verhältnis der hypotensiven zur sedativen Wirksamkeit ist bei der erfindungsgemäß hergestellten Verbindung dreimal günstiger als bei der Vergleichssubstanz.

Toxizität

d,l-17-Desmethoxy-17a-äthylreserpin, gelöst in einer Mischung aus Dimethylacetamid, Propylenglykol und Glukose, führt in einer Dosis von 50 mg/kg beim Verabreichen an Mäuse nicht zum Verenden der Tiere. Wird die Verbindung, gelöst in der genannten Mischung, einmal täglich in einer Dosis von 25 mg/kg Mäusen 5 Tage lang peroral verabreicht, so tritt keine toxische Wirkung auf. Diesen Dosen sind etwa dreibis fünfmal höher als die höchste Dosis, die nur hypotensive Wirkung aufweist (10 mg/kg). Nach den gleichen Dosen von Reserpin gehen die Tiere ein. Die Toxizität (LD50) für 10-Methoxy-deserpidin an Mäusen beträgt 1,2 g/kg. Die Toxizität der beiden geprüften Substanzen ist also wesentlich niedriger als die Toxizität des Reserpine.

Beispiel

a) Zu einer Lösung von 2,87 g des Lactons der Formel II in 26 ml Wasser, 5,2 ml n-Schwefelsäure und 15 ml tert.-Butanol gibt man unter Rühren bei 8O⁰C portionsweise insgesamt 2,4 g N-Bromsuccinimid zu. Nach 30 Minuten Rühren engt man die Reaktionsmischung im Vakuum ein, extrahiert den Rückstand einige Male mit Methylenchlorid, trocknet die gewonnene Lösung über Magnesiumsulfat und dampft sie ein. Man gewinnt 4,5 g des rohen Produktes, welches man ohne weiteres zur Oxydation verwenden kann oder welches man durch Vermischen mit Aceton zur Kristallisation bringt. Auf diese Weise und durch nachfolgendes Umkristallisieren aus Aceton erhält man 1,45 g der analytisch reinen Verbindung der Formel III; F. 167 bis 168⁰C.
h) Man löst die rohe Verbindung der Formel III, den Abdampfrückstand, der aus 46,7 g des Lactons der Formel II hergestellt wurde, in 100 ml Eisessig, gibt unter Rühren eine Lösung von 36 g Chromtrioxyd in 25 ml Wasser und 50 ml Eisessig zu und läßt diese Mischung unter zeitweiser äußerer Kühlung mit fließendem Wasser 3 Stunden stehen. Dann verdünnt man die Reaktionsmischung mit 250 ml Wasser, wodurch sich ein ölartiges Produkt ausscheidet, welches nach Reiben kristallisiert. Durch Absaugen, Verkochen mit wenig Aceton und Ab-

;o kühlen der Suspension gewinnt man 25,2 g des Bromketons der Formel IV; F. 132 bis 133⁰C (Zersetzung; Aceton—Äther).

c) In 600 ml Acetanhydrid löst man bei 40⁰C 29,3 g des Bromketons der Formel IV, und unter Rühren gibt man 30 g Zink zu. Dabei kühlt man die Mischung von Außen mit kaltem Wasser. Die Temperatur der Reaktionsmischung steigt trotzdem auf 6O⁰C. Nach 7 Minuten Rühren filtriert man die Mischung, wäscht den Zinkfilterkuchen mit wenig Acetanhydrid nach und dampft das Filtrat zur Trockne ein. Den Rückstand löst man in einer Mischung von 60 ml Aceton und 60 ml Wasser und läßt die Mischung über Nacht stehen. Dann gibt man weiter 300 ml Wasser zu und zieht mit Chloroform aus. Die gewonnene Lösung trocknet man über Natriumsulfat und dampft sie unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand kristallisiert nach Zugabe von 100 ml Äther. Durch Absaugen erhält man 20,5 g der kristallinen Acetoxysäure der Formel V; F. 173 bis 175°C (Aceton—Äther).

d) Zu einer Lösung von 15,3 g der Acetoxysäure der Formel V in 62 ml Aceton und 62 ml einer 8prozentigen Natriumbicarbonatlösung gibt man unter Rühren 6 ml frisch destilliertes Dimethylsulfat zu und nach 2,5stündigem Rühren bei Zimmertemperatur weitere 1,8 ml Dimethylsulfat und 18 ml einer 8%igen Natriumbicarbonatlösung. Das Rühren setzt man noch 1 Stunde fort unter Zugabe derselben Mengen beider Reagenzien. Nach weiterem lstündigem Rühren läßt man die Reaktionsmischung über Nacht stehen. Durch Absaugen gewinnt man 15,1 g des kristallinen Acetoxysäuremethylesters der Formel VI, welcher nach dem Umkristallisieren aus wäßrigem Aceton bei 101,5 bis 103,5⁰C schmilzt.

e) Ein Gemisch von 20 ml einer l,l%igen Osmiumtetroxydlösung, 20 ml Wasser, 0,36 g Bariumchlorat und 2 g feinzerriebenem Methylester der Formel VI schüttelt man 6 Stunden bei Zimmertemperatur. Dann gibt man weitere 0,8 g Bariumchlorat zu und schüttelt noch 18 Stunden. Durch Absaugen erhält man 1,9 g des rohen Diols der Formel VII, welches nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 173,5 bis 175⁰C schmilzt.

f) Zu einer Lösung von 3,2 g des Diols der Formel VII in 500 ml Wasser und 100 ml Dioxan gibt man 9,2 g Perjodsäure zu und rührt die Lösung 25 Minuten bei Zimmertemperatur. Dann schüttelt man mit 600 ml Essigsäureäthylester aus, wäscht den

abgetrennten Auszug zweimal mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet ihn über Natriumsulfat und dampft das Lösungsmittel ab. Den farblosen sirupartigen Rückstand löst man sofort in 250 ml Äther und versetzt die Lösung mit 40 ml einer 1,8prozentigen ätherischen Diazomethanlösung. Nach 4minutigem Stehen bei 0⁰C destilliert man das überschüssige Diazomethan und das Lösungsmittel ab; löst den ölartigen Rückstand, den rohen Dimethylester der Formel VIII, in 20 ml thiophenfreiem >° Benzol und versetzt diese Lösung mit einer auf 35 bis 40⁰C erwärmten Lösung von 2 g 6-Methoxytryptamin in 140 ml Benzol. Nach 7 Minuten Stehen destilliert man das Benzol unter Stickstoff und unter vermindertem Druck ab, löst den Rückstand in 100 ml absolutem Methanol und reduziert ihn durch Zugabe von 1 g Natriumborhydrid. Die Reaktionsmischung läßt man 30 Minuten bei Zimmertemperatur stehen, dann kocht man sie 45 Minuten unter Rückfluß und läßt sie über Nacht stehen. Unter Stickstoff engt man sie ein, verdünnt sie mit 500 ml Essigsäureäthylester, wäscht die Lösung dreimal mit je 80 ml 2 η-Salzsäure und einmal mit 80 ml einer gesättigten Natriumchloridlösung. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat destilliert man das Lösungsmittel ab. Der sirupartige Rückstand (4,2 g) kristallisiert nach Zugabe von Äther und Methanol. Man gewinnt 2,4 g genügend reines Hydroxylactam der Formel IX, welches nach Umkristallisieren aus Chloroform—Methanol—Äther bei 216 bis 216,5°C schmilzt.

g) Eine Mischung von 3,95 g des Hydroxylactams der Formel IX, 3,6 g 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid und 50 ml absolutem Pyridin läßt man 48 Stunden bei Zimmertemperatur stehen und erwärmt sie nachher 90 Minuten auf 80 bis 85°C. Nach dem Abdestillieren etwa der Hälfte des Pyridine im Vakuum versetzt man den Rückstand mit 5 ml Wasser und läßt die Mischung 1 Stunde stehen. Nach Verdünnen mit weiteren 200 ml Wasser extrahiert man mit Chloroform. Den Auszug wäscht man mit 2 n-Salzsäure, mit einer 8%igen Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet ihn über Natriumsulfat und dampft ihn ein. Man gewinnt 6,5 g eines schaumartigen Rückstandes, welcher nach übergießen mit Äther und wenig Methanol kristallisiert. Durch Absaugen isoliert man 4 g eines rohen kristallinen Produktes, das man an 95 g neutralem Aluminiumoxyd (Wassergehalt 3%) chromatographiert. Durch Eluieren mit Chloroform erhält

H₃C

man 3 g des Trimethoxybenzoesäureesters der Formel X, welcher nach dem Umkristallisieren aus Methanol—Äther bei 230 bis 232°C schmilzt. Die Analyse zeigt, daß das kristalline Produkt ein halbes Molekül Methanol enthält. Durch weiteres Eluieren der Säule mit Chloroform, das 5% Methanol enthält, gewinnt man 0,9 g nicht umgesetztes Hydroxylactam der Formel IX zurück.

h) Eine Mischung von 2,8 g des Esters der FormelX und 30 ml Phosphoroxychlorid kocht man unter Stickstoff 2 Stunden unter Rückfluß. Dann dampft man im Vakuum ein, löst den Rückstand in 25 ml 90%igem Methanol und versetzt diese Lösung mit 150 ml einer Natriumperchloratlösung, hergestellt durch Neutralisieren von 14 ml 70%iger Perchlorsäure mit Natriumhydroxyd. Sofort scheidet sich das gelbe Perchlorat der Formel XI aus, das man nach Stehen über Nacht absaugt. Dieses Produkt, welches nach Trocknen bei 178 bis 18O⁰C unter Zersetzung schmilzt, ist zur weiteren Aufarbeitung genügend rein.

i) Die ganze gewonnene Menge des Perchlorats der Formel XI versetzt man mit 60 ml Aceton, 30 ml Wasser, 3 ml 70%iger Perchlorsäure und 5 g Zinkstaub und kocht diese Mischung unter Rühren 25 Minuten unter Rückfluß. Danach saugt man den Zinkstaub ab und wäscht ihn mit Aceton nach, dampft das Filtrat unter vermindertem Druck ein und saugt das ausgeschiedene rohe Reduktionsprodukt (Perchlorat) ab. Dieses Rohprodukt löst man in einer Mischung von 40 ml Aceton und 20 ml Wasser und setzt durch Zugabe von wäßrigem Ammoniak die Base frei, welche nach dem Abdampfen der Lösungsmittel in Form eines schwach gefärbten kristallinen Rückstandes (2,4 g) vorliegt. Den Rückstand löst man in Chloroform und chromatographiert diese Lösung an 75 g neutralem Aluminiumoxyd (Wassergehalt 3%). Durch Eluieren mit Chloroform gewinnt man zuerst 0,4 g amorphes d,l-17-Desmethoxy-17a-äthyl-3-isoreserpin. Durch weiteres Eluieren gewinnt man das gewünschte d,l-17-Desmethoxy-17a-äthylreserpin (I), welches nach dem Umkristallisieren aus 90%igem Methanol, das etwas Chloroform enthält, bei 140 bis 143 ⁰C schmilzt. Die Ausbeute an reiner Substanz beträgt 1,1 g.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von racemischem 17-Desmethoxy-17a-äthylreserpin der Formel

   dadurch gekennzeichnet,- daß man in an sich bekannter Weise d,l-2a-Äthyl-3^,5^-epoxy - 8ß - hydroxy - 1,2,3,4,5,8,9α, 10α - oktahydrolß-naphthoesäurelacton (II) in Gegenwart wäß-OCH₃

   riger Schwefelsäure mit N-Bromsuccinimid umsetzt, das erhaltene d,l-2a-Äthyl-3ß,5,S-epoxy-6a-brom-7/?,8/3-dihydroxy-9a,10a-dekalin-l^-carbonsäure-l,8-lacton (III) mit Chromtrioxyd in

   Essigsäure zu d,l-2a-Äthyl-3/?,5/S-epoxy-6a-brom-7-oxo-8j3-hydroxy-9a, lOa-dekalin-10-carbonsäurelacton (IV) oxydiert, dieses mit Zink in Gegenwart von Acetanhydrid behandelt, die erhaltene d,l-2a-Äthyl-3j8-acetoxy-7-oxo-1,2,3,4,7,8,9a, 10a-oktahydro-1/S-naphthoesäure (V) mit Diazomethan oder Dimethylsulfat umsetzt, den gebildeten Methylester (VI) mit Banumchlorat in Gegenwart von Osmiumtetroxyd behandelt, auf den gewonnenen d,l-2a-Äthyl-3_J8-acetoxy-5a,6a-dihydroxy-7-oxo-9a,lOa-dekalin-10-carbonsäuremethylester

   (VII) Perjodsäure einwirken läßt, das erhaltene Produkt mit Diazomethan verestert, den gebildeten d,l - 2ß - Carbomethoxy- 3a - äthyl - Aß - acetoxy- 6ß - formylcyclohexyl -IjS- essigsäuremethylester

   (VIII) mit 6-Methoxytryptamin kondensiert, die erhaltene Schiffsche Base mit Natriumborhydrid in wasserfreier methanolischer Lösung reduziert, wobei gleichzeitig Lactamringschluß und Des-

   acetylierung eintritt, den entstandenen d,l-2,3-Seco-3-oxo-17-desmethoxy-17a-äthylreserpsäuremethylester (IX) mit 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid verestert, den entstandenen Ester (X) durch Einwirkung von siedendem Phosphoroxychlorid cyclisiert, das rohe Cyclisierungsprodukt in d,l-3,4-Dehydro -17- desmethoxy - 17a - äthylreserpin - perchlorat (XI) überführt, dieses mit Zink in Gegenwart von Perchlorsäure reduziert und das aus dem Reduktionsprodukt mit Ammoniak in Freiheit gesetzte d,l-17-Desmethoxy-17a-äthylreserpin durch Chromatographie an Aluminiumoxyd reinigt.

   In Betracht gezogene Druckschriften:
   Deutsche Auslegeschriften Nr. 1 088 062,1 116 677, 678;

   französische Patentschriften Nr. 1203 798,1238752; Bull. Soc. Chim. France, 1958, S. 673.

   Hierzu 1 Blatt Zeichnungen