DE1088062B - Process for the production of reserpine or its derivatives - Google Patents
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Verfahren zur Herstellung von Reserpin oder dessen Derivaten Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Reserpin oder dessen Derivaten der allgemeinen Formel in der R eine niedermolekulare Alkyl- oder Benzylgruppe, Ac einen organischen Carbonsäurerest und n eine Zahl von 0 bis 4 bedeutet.Process for the production of reserpine or its derivatives The invention relates to a process for the production of reserpine or its derivatives of the general formula in which R is a low molecular weight alkyl or benzyl group, Ac is an organic carboxylic acid radical and n is a number from 0 to 4.
Das Verfahren der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, daßman das aus Chinon und Vinylacrylsäure nach Diels-Alder in bekannter Weise erhaltene Addukt Ia entweder mit Natriumborhydrid zu dem entsprechenden Alkohol Ha reduziert, diesen in Dioxan mit Perbenzoesäure in Benzol zum Epoxyd IIb oxydiert, dieses entweder mit Essigsäureanhydrid und N atriumacetat in das Lacton II d überführt, oder in Dioxan mit Diazomethan zum Ester II c verestert, den Ester II c oder das Lacton II d mit Aluminiumisopropylat und Isopropanol nach Meerwein-Ponndorf zum ungesättigten Lacton He reduziert, dieses mit N atriummethy lat in Methanol zum Methyläther 1I umsetzt, oder das Diels-Alder-Esteraddukt Ib mit Aluminiumisopropylat in Isopropanol zum Oxylacton IIf umsetzt, dieses mit Brom in. Methanol und anschließend mit Natriummethylat durch Entbromen in den Methyläther II umwandelt, diesen mit wäßrigem schwefelsaurem N-Bromsuccinimid in das Bromhydrin l II a überführt und anschließend mit Chromsäure in Eisessig zum Bromketon IIIb oxydiert, dieses mit Zinkstaub in Eisessig zum Ketol M c reduziert und in Dioxan mit Diazomethan zum Ketolmethylester IIId umsetzt und anschließend in Pyridin mit einem organischen Carbonsäureanhydrid, besonders Essigsäureanhydrid, in das Acylat M e überführt, diesen Ester mit Osmiumtetroxyd und Natriumchlorat zum Ketondiol IM umsetzt, dieses mit Perjodsäurehydrat (H J O4 - 2H2, 0) zur Aldehydsäure IVa ringöffnet, die freie Carboxylgruppe mit Diazomethan zum AldehydesterIVb verestert, diesen in Benzol mit einem gegebenenfalls im Phenylring durch niedermolekulare Alkoxy- oder Benzyloxygruppen, jedoch am Stickstoffatom unsubstituierten Tryptamin, besonders 6-Methoxytryptamin, zum Imin IVc kondensiert, dieses in Methanol mit Natriumborhydrid zum Amin IV d reduziert, dieses gegebenenfalls in Dioxan mit Diazomethan wieder methyliert und mit einem organischen Carbonsäureanhydrid wieder acyliert, wobei gleichzeitig Ringschluß zum Lactam IVe eintritt, das Lactam mit Phosphoroxychlorid zu der quaternären Ammoniumverbindung Va ringschließt, diese in Methanol mit Natriumborhydrid zum dl-O-Acetylisoreserpsäuremethylester oder dessen Derivaten Vb hydriert, diese mit Di-p-toluyl-l-weinsäure in den 1-0-Acetylisoreserpsäuremethylester oder dessen Derivate spaltet, diese mit wäßriger Kalilauge zur 1-Isoreserpsäure oder deren Derivate Vc verseift, diese mit N,N'-Dicyclohexylcarbodümid in, das Isoreserpsäurelacton oder dessen Derivate Vd überführt, diese mit einer gegebenenfalls methylsubstituierten Essigsäure in siedendem Xylol zum Reserpsäurelacton oder dessen Derivate Ve isomerisiert und diese in an sich bekannter Weise in den Reserpsäuremethylester oder dessen Derivate überführt und diese mit einem organischen Carborisäurehalogenid, besonders 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid, in an sich bekannter Weise in das Reserpin oder dessen Derivate umwandelt. Die Reaktionsfolge ist aus den Zeichnungen zu ersehen. Die Herstellung des Reserpins oder seiner Derivate erfolgt in 5 Stufen.The method of the invention is characterized in that adduct obtained in a known manner from quinone and vinyl acrylic acid according to Diels-Alder Ia either reduced with sodium borohydride to the corresponding alcohol Ha, this oxidized in dioxane with perbenzoic acid in benzene to epoxy IIb, this either with acetic anhydride and sodium acetate converted into the lactone II d, or in Dioxane esterified with diazomethane to ester II c, ester II c or lactone II d with aluminum isopropylate and isopropanol according to Meerwein-Ponndorf to the unsaturated Lactone He reduced, this with N atriummethy lat in methanol to the methyl ether 1I converts, or the Diels-Alder ester adduct Ib with aluminum isopropylate in isopropanol to oxylactone IIf, this with bromine in. Methanol and then with sodium methylate converted into methyl ether II by debromination, this with aqueous sulfuric acid N-bromosuccinimide converted into the bromohydrin I II a and then with chromic acid oxidized in glacial acetic acid to bromine ketone IIIb, this with zinc dust in glacial acetic acid to ketol M c reduced and reacted in dioxane with diazomethane to give the ketol methyl ester IIId and then in pyridine with an organic carboxylic acid anhydride, especially acetic anhydride, converted into the acylate M e, this ester with osmium tetroxide and sodium chlorate converts this to the ketone diol IM, this with periodic acid hydrate (H J O4 - 2H2, 0) to form aldehydic acid IVa ring-opens, the free carboxyl group is esterified with diazomethane to form the aldehyde ester IVb, this in benzene with an optionally in the phenyl ring by low molecular weight alkoxy or benzyloxy groups, but tryptamine unsubstituted on the nitrogen atom, especially 6-methoxytryptamine, condensed to the imine IVc, this in methanol with sodium borohydride reduced to the amine IV d, this optionally in dioxane with diazomethane again methylated and acylated again with an organic carboxylic acid anhydride, wherein at the same time ring closure to lactam IVe occurs, the lactam with phosphorus oxychloride to the quaternary ammonium compound Va rings this in methanol with sodium borohydride hydrogenated to dl-O-acetylisoreserpsic acid methyl ester or its derivatives Vb, these with di-p-toluyl-1-tartaric acid into 1-0-acetylisoreserpsic acid methyl ester or its Derivatives cleave these with aqueous potassium hydroxide solution to form 1-isoreserpsic acid or its derivatives Vc saponified, this with N, N'-dicyclohexylcarbodiimide in, the isoreserp acid lactone or its derivatives Vd converted, these with an optionally methyl-substituted Acetic acid is isomerized in boiling xylene to reserp acid lactone or its derivatives Ve and this in a manner known per se in the reserp acid methyl ester or its derivatives transferred and this with an organic carboric acid halide, especially 3,4,5-trimethoxybenzoyl chloride, is converted into reserpine or its derivatives in a manner known per se. the The reaction sequence can be seen from the drawings. The production of reserpine or its derivatives takes place in 5 stages.
Stufe 1 besteht in der Herstellung der bicyclischen Schlüsseladdukte Ia und Ib, die als Ausgangsstoffe dienen. Das Säureaddukt I a bildet dieAusgangsverbindung für das eine Verfahren, während der Ester Ib bei dem anderen bedeutend kürzeren Verfahren als Ausgangsverbindung verwendet wird.Stage 1 consists in the preparation of the key bicyclic adducts Ia and Ib, which serve as starting materials. The acid adduct I a forms the starting compound for one process, while the ester Ib is significantly shorter for the other Process is used as the starting compound.
In der Stufe 2 wird das Schlüsselzwischenprodukt Il hergestellt, das alle fünf asymmetrischen Kohlenstoffatome des Ringes E des Reserpins enthält. Die Verbindung II wird nach zwei verschiedenen Verfahren hergestellt.In stage 2, the key intermediate II is produced, the contains all five asymmetric carbon atoms of ring E of reserpine. the Compound II is made by two different methods.
In der Stufe 3 wird das Zwischenprodukt II in die Verbindung III f übergeführt, die zu einer Verbindung aufspaltbar ist, die mit dem gegebenenfalls substituierten Tryptamin kondensiert werden kann.In stage 3, the intermediate II is converted into the compound III f transferred, which can be split into a connection, which may be with the substituted tryptamine can be condensed.
In der Stufe 4 wird der eine Ring des bicyclischen Zwischenproduktes IIIf gespalten und die erhaltene Verbindung mit dem gegebenenfalls substituierten Tryptamin kondensiert. Die Stufe 4 kann in einem Arbeitsgang ohne Abtrennung der Zwischenprodukte durchgeführt werden.In stage 4, one ring of the bicyclic intermediate becomes IIIf cleaved and the compound obtained with the optionally substituted Tryptamine condenses. Stage 4 can be carried out in one operation without separating the Intermediate products are carried out.
In der Stufe 5 wird der Ring C des Reserpingerüstes geschlossen. Bei der Anlagerung eines Wasserstoffatoms an das Kohlenstoffatom C3, entsteht zunächst eine Verbindung, die das Isoreserpingerüst hat. Das Wasserstoffatom am Kohlenstoffatom in 3-Stellung des Isoreserpsäurelactons wird isomerisiert, wobei das Reserpsäurelacton entsteht. Die Umwandlung des Reserpsäurelactons zum Reserpin oder dessen Derivaten erfolgt in. an sich bekannter Weise (vgl. L. Dorfman und Mitarbeiter, Helvetica Chimica Acta, Bd.37, 1954, S.59 bis 75). Außer diesen letzten Reaktionsstufen sind sämtliche Stufen des Verfahrens neu.In stage 5, ring C of the reserping structure is closed. at the addition of a hydrogen atom to the carbon atom C3, arises first a connection that has the isoreserping scaffold. The hydrogen atom on the carbon atom in the 3-position of the isoreserp acid lactone is isomerized, with the reserp acid lactone arises. The conversion of reserp acid lactone to reserpine or its derivatives takes place in a manner known per se (cf. L. Dorfman and co-workers, Helvetica Chimica Acta, Vol. 37, 1954, pp. 59 to 75). Besides these last reaction stages are all stages of the procedure new.
Das folgende Beispiel erläutert das Verfahren der Erfindung. , Stufe 1 Cis-5,8-Dioxo-1,4,5,8,9,10-hexahydronaphthalin-1-carbonsäure (Addukt l a) und cis-5,8-Dioxo-1,4,5,8,9,10-hexahydronaphthalin-l-carbonsäuremethylester (Esteraddukt Ib) a) Vinylacrylsäure. Die Kondensation von Malonsäure mit Acrolein wird wie folgt durchgeführt: 2000 g Malonsäure werden unter starkem Rühren zu 4,51 technischem Pyridin, das 0,5l)/, Wasser enthält, gegeben. Nach etwa 40 Minuten ist der größte Teil der Malonsäure gelöst. Die Mischung wird dann in einem Eis-Salz-Bad auf 10'C gekühlt, und zu dieser Mischung werden 1333 g Acroiein mit einer solchen Geschwindigkeit gegeben, daß die Temperatur 12'C nicht übersteigt. Die Zugabe erfordert etwa 11/2 Stunden. Das Rühren der Mischung wird anschließend 3 Stunden bei 0'C und dann 5 Stunden bei 35 bis 40'C fortgesetzt. Die Reaktionsmischung ist bei 0' C sehr viskos, und sie wird bei etwa 35 bis 40'C einigermaßen beweglich- Nach Beendigung des Rührens werden drei Ansätze vereinigt und zu der Mischung langsam 131. einer 50volumprozentigen wäßrigen Schwefelsäurelösung von - 5'C unter Rühren und mit einer solchen Geschwindigkeit gegeben, daß die Temperatur 15 bis 20'C nicht übersteigt. Die Mischung, die gegenüber Kongopapier sauer ist, wird durch Diatomeenerde, bekannt unter der Handelsbezeichnung »CeliteK, filtriert. Das klare gelbe Filtrat wird dreimal mit je 26,51 und dreimal mit je 11,351 Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und auf 11,351 eingeengt. Zu der erhaltenen Lösung werden 22,711 Benzol hinzugefügt, und die Mischung wird bis zu einem Volumen von 11,351 azeotrop destilliert. Die erhaltene Vinylacrylsäurelösung in Benzol wird unmittelbar für die Umsetzung mit Chinon verwendet. Für die Herstellung der Vinylacrylsäure wird im Rahmen dieser Erfindung kein Schutz begehrt.The following example illustrates the method of the invention. , Step 1 cis-5,8-dioxo-1,4,5,8,9,10-hexahydronaphthalene-1-carboxylic acid (adduct la) and cis-5,8-Dioxo-1,4,5,8,9,10-hexahydronaphthalene-1-carboxylic acid methyl ester (ester adduct Ib) a) vinyl acrylic acid. The condensation of malonic acid with acrolein is as follows carried out: 2000 g of malonic acid become 4.51 technical under vigorous stirring Pyridine, which contains 0.5 l) /, water. After about 40 minutes it is the largest Part of the malonic acid dissolved. The mixture is then placed in an ice-salt bath at 10'C cooled, and to this mixture 1333 g of acroin are added at such a rate given that the temperature does not exceed 12'C. The addition requires about 11/2 Hours. The mixture is then stirred for 3 hours at 0 ° C. and then 5 hours Continued for hours at 35 to 40'C. The reaction mixture is very viscous at 0 ° C, and it becomes somewhat agile at about 35 to 40 ° C. After the stirring is stopped three approaches are combined and slowly added to the mixture 131st of a 50 percent by volume aqueous sulfuric acid solution at -5'C with stirring and at such a rate given that the temperature does not exceed 15 to 20'C. The mix opposite Congo paper is acidic, is made by diatomaceous earth, known by its trade name “CeliteK, filtered. The clear yellow filtrate is three times with 26.51 and three times extracted with 11,351 ether each. The ether extracts are dried over sodium sulfate and narrowed to 11,351. 22.711 benzene are added to the solution obtained, and the mixture is azeotroped to a volume of 11.351. the vinyl acrylic acid solution obtained in benzene is immediately used for the reaction with Quinone used. For the production of vinyl acrylic acid, this Invention not seeking protection.
b) Addukt Ia. Zu der Vinylacrylsäurelösung in Benzol werden 7,571 Benzol und 3,5 kg umkristallisiertes Chinon gegeben, das mit einem Gemisch aus Heptan und Octan in. der Vorrichtung nach Soxhlet extrahiert wurde, außerdem wurden die großen Chinonkristalle vor dem Zusetzen gemahlen. Die Mischung wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann, bei etwa 45 bis 50'C filtriert. Der Filterrückstand besteht aus 2,3 kg grauem, rohem Addukt. Die Benzohnutterlaugen werden unter normalem Druck auf etwa 5,171 eingeengt und abermals heiß filtriert. Dabei erhält man nochmals 700 g schwarzes Addukt. Das Filtrat wird verworfen. Die zwei erhaltenen Teilmengen des rohen Adduktes, 3 kg, werden unter Rückfluß erhitzt und in einer Mischung aus 301 Aceton und 301 Methanol gelöst. Der klaren dunkelroten Lösung werden 450 g Holzkohle, bekannt unter der Handelsbezeichnung »Noritu, zugegeben, und die Mischung wird dann. 10 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Sodann wird sie heiß unter Druck durch ein vorher mit »Celite« ausgekleidetes Filter filtriert. Die zu filtrierende Mischung wird dauernd auf etwa 50'C gehalten. Das Filtrat wird auf 10 bis 15'C gekühlt, und unter Rühren werden allmählich 701 Pentan zugegeben. Das Addukt kristallisiert schnell in, nahezu farblosen kleinen Prismen aus. Die Mischung wird bei 10 bis 15'C 3 Stunden gerührt und anschließend filtriert. Der Filterrückstand wird mit einer Mischung aus Aceton und- Pentan im Verhältnis 1 : 2 gewaschen, bis er an der Luft nicht mehr schwarz wird. Der Rückstand wird dann mit Pentan gewaschen und an der Luft getrocknet. Die Ausbeute beträgt 2 kg, F. = 215 bis 225'C.b) adduct Ia. The vinyl acrylic acid solution in benzene becomes 7.571 Benzene and 3.5 kg of recrystallized quinone added with a mixture of heptane and octane was extracted in. the Soxhlet device, and the large crystals of quinone ground before adding. The mixture is taking 3 hours Heated to reflux and then filtered at about 45 to 50'C. The filter residue exists from 2.3 kg of gray, raw adduct. The benzene mother liquors are under normal pressure concentrated to about 5.171 and filtered hot again. You get again 700 g black adduct. The filtrate is discarded. The two subsets obtained of the crude adduct, 3 kg, are refluxed and mixed in with 301 acetone and 301 methanol dissolved. 450 g of charcoal are added to the clear, dark red solution known under the trade name »Noritu, is added, and the mixture is then. Heated under reflux for 10 minutes. Then it becomes hot under pressure by a beforehand Filter lined with »Celite«. The mixture to be filtered becomes constantly kept at about 50'C. The filtrate is cooled to 10 to 15'C, and below 70 liters of pentane are gradually added with stirring. The adduct crystallizes quickly in, almost colorless small prisms. The mixture is at 10 to 15'C for 3 hours stirred and then filtered. The filter residue is mixed with washed from acetone and pentane in a ratio of 1: 2 until it is no longer exposed to air turns black. The residue is then washed with pentane and air dried. The yield is 2 kg, m.p. = 215 to 225 ° C.
c) Addukt I b. 1 Mol des Addukts I a wird in Äthylenglykohnonomethyläther gelöst und mit 1 Mol Diazomethan in Äther umgesetzt. Man erhält eine 40°/jge Ausbeute des Esters Ib.c) adduct I b. 1 mol of the adduct I a is in Äthylenglykohnonomethyläther dissolved and reacted with 1 mol of diazomethane in ether. A 40% yield is obtained of the ester Ib.
Der Methylester der Vinylacrylsäure wird durch Erhitzen der rohen Säure mit Methanol unter Rückfluß in Gegenwart von Schwefelsäure erhalten. Der Ester destilliert bei 57 bis 58'C bei einem Quecksilberdruck von 1,25 mm. Die Umsetzung dieses Esters mit Chinon erfolgt in ähnlicher Weise wie die der Vinylacrylsäure mit Chinon.The methyl ester of vinyl acrylic acid is obtained by heating the crude Acid obtained with methanol under reflux in the presence of sulfuric acid. The ester distilled at 57 to 58'C at a mercury pressure of 1.25 mm. The implementation this ester with quinone takes place in a manner similar to that of vinyl acrylic acid with quinone.
Stufe 2 Sie kann nach zwei Arten durchgeführt werden. Das Verfahren a umfaßt vier Arbeitsweisen: a) Die Reduktion des Adduktes Ia zur cis-S-Hydroxy-8-oxo-1,4, 5,8,9,10-hexahydronaphthalin-1-carbonsäure (Alkohol IIa) mit Natriumborhydrid.Stage 2 It can be carried out in two ways. The procedure a comprises four procedures: a) The reduction of the adduct Ia to cis-S-hydroxy-8-oxo-1,4, 5,8,9,10-hexahydronaphthalene-1-carboxylic acid (alcohol IIa) with sodium borohydride.
b) Die Umwandlung von Ha zur cis-2,3-Oxido-5-hydroxy-8 -oxo -1,2,3,4,5,8,9,10-octahydronaphthalin-1-carbonsäure (Epoxyd IIb) mit Perbenzoesäure.b) The conversion of Ha to the cis-2,3-oxido-5-hydroxy-8-oxo -1,2,3,4,5,8,9,10-octahydronaphthalene-1-carboxylic acid (Epoxy IIb) with perbenzoic acid.
c) Die Umwandlung von IIb entweder zum cis-2,3-Oxido-5-hydroxy-8-oxö-1,2,3,4,5,8,9,10-octahydronaphthalin-l-carbonsäuremethylester (Ester II c) mit Diazomethan oder zum cis-2,3-Oxido-5-hydroxy-8-oxo-1,2,3,4,5,8,9,10-octahydronaphthalin-l-carbonsäurelacton (Lacton II d) mit Essigsäureanhydrid und Natriumacetat.c) The conversion of IIb to either the cis-2,3-oxido-5-hydroxy-8-oxo-1,2,3,4,5,8,9,10-octahydronaphthalene-1-carboxylic acid methyl ester (Ester II c) with diazomethane or to cis-2,3-oxido-5-hydroxy-8-oxo-1,2,3,4,5,8,9,10-octahydronaphthalene-1-carboxylic acid lactone (Lacton II d) with acetic anhydride and sodium acetate.
d) Die Umwandlung von IIc oder IId mit Aluminiumisopropylat in Isopropanol zum 1,8-Lacton der cis-3,5-Oxido-8-hydroxy-3,4, 5,8,9,10-hexahydronaphthalin-1-carbonsäure (ungesättigtes Lacton He). Durch Zusatz von Natriummethylat in Methanol zu IIe wird das Schlüsselzwischenprodukt, das 1,8-Lacton der cis-2-Methoxy - 3,5 - oxido - 8 - hydroxy-1,2,3,4, 5,8,9,10-octahydronaphthalin-l-carbonsäure (Methyläther II) erhalten.d) The conversion of IIc or IId with aluminum isopropylate in isopropanol to the 1,8-lactone of cis-3,5-oxido-8-hydroxy-3,4,5,8,9,10-hexahydronaphthalene-1-carboxylic acid (unsaturated lactone He). By adding sodium methylate in methanol to IIe the Key intermediate, the 1,8-lactone of the cis-2-methoxy - 3,5 - oxido - 8 - hydroxy-1,2,3,4, 5,8,9,10-octahydronaphthalene-1-carboxylic acid (methyl ether II) received.
a) 100 g des Adduktes I a werden zu 750 cm3 Wasser, die sich in einem 51 fassenden Gefäß befinden, gegeben, das von außen mit Eis gekühlt wird. Eine Lösung von 42 g Natriumbicarbonat in 750 cm3 Wasser wird dann vorsichtig unter starkem Rühren der Mischung zugesetzt. Es wird außerdem etwas Athylacetat zugegeben, damit die Mischung nicht zu stark schäumt. Wenn nahezu das gesamte Addukt gelöst ist, wird eine Lösung von 16 g Natriumborhydrid in einer kleinen Menge Wasser zugesetzt und wieder etwas Äthylacetat zugegeben, um die Schaumbildung zu vermindern. Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten gerührt. Dann werden 1,5 bis 21 Äthylacetat zugefügt, und die Mischung wird stark gerührt. Dann wird eine 20°/aige wäßrige Schwefelsäure zugefügt bis die Mischung gegen Kongopapier sauer reagiert. Die beiden Schichten werden getrennt, und die wäßrige Schicht wird sechsmal mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Athylacetatextrakte werden einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Konzentrieren der Lösung kristallisiert der entsprechende Alkohol II a in schönen Prismen aus, der Schmelzpunkt liegt etwa zwischen 170 und 180°C. Es werden insgesamt etwa 70 g des Alkohols erhalten.a) 100 g of the adduct I a become 750 cm3 of water, which is in a 51 holding vessel are given, which is cooled from the outside with ice. A solution of 42 g of sodium bicarbonate in 750 cm3 of water is then carefully placed under strong Stir added to the mixture. A little ethyl acetate is also added with it the mixture does not foam too much. When almost all of the adduct is dissolved, a solution of 16 g of sodium borohydride in a small amount of water is added and again added a little ethyl acetate to reduce foaming. That The reaction mixture is stirred for 15 minutes. Then 1.5 to 21 ethyl acetate are added, and the mixture is vigorously stirred. Then a 20% aqueous sulfuric acid added until the mixture reacts acidic to Congo paper. The two layers are separated and the aqueous layer is extracted six times with ethyl acetate. The combined ethyl acetate extracts are washed once with saturated sodium chloride solution washed and dried over sodium sulfate. After concentrating the solution, it crystallizes the corresponding alcohol II a in beautiful prisms, the melting point is about between 170 and 180 ° C. A total of about 70 g of the alcohol is obtained.
Zur Reinigung wird der Alkohol II a am besten in der kleinstmöglichen Menge Methanol gelöst, eine gleich große -Menge Wasser zugegeben und dann das Methanol im Vakuum entfernt. Der Alkohol Ha. kristallisiert beim Stehenlassen der wäßrigen Lösung bei Raumtemperatur in farblosen Prismen aus, F. = 179 bis 180°C.For cleaning, the alcohol II a is best used in the smallest possible way Dissolved amount of methanol, added an equal amount of water and then the methanol removed in vacuo. The alcohol Ha. crystallizes when the aqueous solution is left to stand Solution at room temperature in colorless prisms, m.p. = 179 to 180 ° C.
b) Oxydation von Ha. 35,0 g (0,168 Mol) des Alkohols Ha werden durch Erwärmen in 300 cm3 Dioxan gelöst, und es werden der Lösung 320 cm3 einer 0,605 molaren Perbenzoesäurelösung in Benzol (0,194 Mol) zugesetzt. Die erhaltene Mischung wird bei Raumtemperatur 25 Stunden stehengelassen. Das Lösungsmittel wird dann im Vakuum bis zur Trockene entfernt und der Rückstand mit Äthylacetat versetzt, wodurch der Rückstand kristallisiert. Der feste Stoff wird mit Athylacetat und Äther fein verrieben und filtriert und ergibt 26 g eines farblosen Epoxyds mit dem Schmelzpunkt von 156 bis 160°C. Die Mutterlaugen werden eingeengt und ergeben weitere 4,0 g des Epoxydes mit dem Schmelzpunkt von 150 bis 156°C. Die Gesamtausbeute an rohem 80°/Qigem Epoxyd beträgt 30 g. Nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat erhält man das Epoxyd IIb als farblose Prismen mit dem Schmelzpunkt von 159,5 bis 160,5°C.b) oxidation of Ha. 35.0 g (0.168 mol) of the alcohol Ha are through Heat dissolved in 300 cm3 of dioxane, and 320 cm3 of a 0.605 molar perbenzoic acid solution in benzene (0.194 mol) added. The mixture obtained is left to stand at room temperature for 25 hours. The solvent is then im Removed vacuum to dryness and treated the residue with ethyl acetate, whereby the residue crystallizes. The solid matter becomes fine with ethyl acetate and ether triturated and filtered to give 26 g of a colorless epoxy with the melting point from 156 to 160 ° C. The mother liquors are concentrated and give a further 4.0 g of des Epoxies with a melting point of 150 to 156 ° C. The total yield of crude 80 ° / qigem Epoxy is 30 g. The epoxide is obtained after recrystallization from ethyl acetate IIb as colorless prisms with a melting point of 159.5 to 160.5 ° C.
c) 20 g des Epoxyds IIb werden in 200 cm3 warmem Dioxan gelöst. Die Lösung wird auf 5'C gekühlt und dann 1 Mol Diazomethan, gelöst in Äther, zugefügt. Die Lösungsmittel werden sofort, zunächst unter atmosphärischem, später unter vermindertem Druck, bis auf 50 cm3 abdestilliert. Nachdem der größte Teil des Äthers verdampft ist, wird die Temperatur der Mischung unter 30°C gehalten. Der konzentrierten Dioxanlösung wird dann Äther zugesetzt, worauf die Kristallisation sofort einsetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden auf O' C gehalten und anschließend filtriert. Man erhält 19 g reinen Ester IIc, F. = 130 bis 131°C. Ein weiteres Gramm des Esters kann aus der Mutterlauge gewonnen werden. Die Gesamtausbeute beträgt 20 g, entsprechend 95 °/o der Theorie.c) 20 g of the epoxide IIb are dissolved in 200 cm3 of warm dioxane. The solution is cooled to 5 ° C. and then 1 mol of diazomethane, dissolved in ether, is added. The solvents are immediately distilled off, initially under atmospheric pressure and later under reduced pressure, down to 50 cm3. After most of the ether has evaporated, the temperature of the mixture is kept below 30 ° C. Ether is then added to the concentrated dioxane solution, whereupon crystallization begins immediately. The mixture is kept at 0 'C for 3 hours and then filtered. 19 g of pure ester IIc, mp = 130 to 131 ° C., are obtained. Another gram of the ester can be obtained from the mother liquor. The total yield is 20 g, corresponding to 95% of theory.
Eine Mischung aus 15,38 g Epoxyd Hb, 3,1 g Natriumacetat, 15,5 cm3 Essigsäureanhydrid und 300 cm3 Benzol wird 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgefäß wird gekühlt und der Mischung 300 cm3 Äthyiacetat und etwas gehacktes Eis zugefügt und das erhaltene Gemisch mit 5°/oigem Natriumbicarbonat gewaschen. Die beiden entstandenen Schichten werden filtriert, um die polymerisierten Verbindungen, die die Trennung der beiden Schichten behindern, zu entfernen. Die Bicarbonatschicht wird zweimal mit Äthylacetat und dann mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden über Natriumsulfat getrocknet. Nach der Beseitigung des Lösungsmittels erhält man ein Öl, das langsam erstarrt. Dieses Produkt wird mit Athylacetat fein verrieben und filtriert. Die Ausbeute beträgt 5,78 g Lacton II d entsprechend 410/, der Theorie; F. = 172 bis 177°C. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton erhält man das Lacton in der Form von farblosen Prismen; F. = 177 bis 177,5 C.A mixture of 15.38 g of epoxy Hb, 3.1 g of sodium acetate, 15.5 cm3 of acetic anhydride and 300 cm3 of benzene is refluxed for 4 hours. The reaction vessel is cooled and 300 cm3 of ethyl acetate and a little chopped ice are added to the mixture and the resulting mixture is washed with 5% sodium bicarbonate. The two resulting layers are filtered to remove the polymerized compounds that prevent the two layers from separating. The bicarbonate layer is extracted twice with ethyl acetate and then with chloroform. The combined organic layers are dried over sodium sulfate. After removing the solvent, an oil is obtained that slowly solidifies. This product is finely triturated with ethyl acetate and filtered. The yield is 5.78 g of lactone II d, corresponding to 41 % of theory; M.p. = 172 to 177 ° C. After recrystallization from acetone, the lactone is obtained in the form of colorless prisms; F. = 177 to 177.5 C.
d) Einer Mischung aus 23 g des Esters II c und 30 g Aluminiumisopropylat werden 400 cm3 wasserfreies Isopropanol zugegeben. Die Reaktionsmischung wird gerührt und langsam über eine sogenannte »Vigreuxsäule« destilliert. Nach etwa 5 Stunden ist das gesamte entstandene Aceton abdestilliert. Das Isopropanol wird in dem Maße ersetzt, in dem es abdestilliert wird. Wenn die Reduktionbeendet ist, wird die Mischung unter mäßigem Rückfluß weitere 2 Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel wird dann im Vakuum bis zur Trockene abdestilliert. Der schaumige Rückstand wird in. 375 cm3 Äthylacetat gelöst und die Lösung auf O' C gekühlt. Dieser Lösung wird eine Lösung von 410 g Kaliumnatriumtartrat und 31 g Natriumbicarbonat in 625 cm3 Wasser zugegeben. Die Mischung wird geschüttelt, und die beiden entstandenen Schichten werden getrennt. Die wäßrige Schicht wird dreimal mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Athylacetatextrakte werden zweimal mit Natriumbicarbonat unter Zusatz von Eis und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung extrahiert. Die Natriumbicarbonatauszüge werden mit Äthylacetat gewaschen, und dieser Äthylacetatextrakt wird mit den vorher erhaltenen Athylacetatextrakten vereinigt. Diese vereinigten Äthylacetatlösungen werden über Natriumsulfat getrocknet und dann das Lösungsmittel vollständig entfernt. Die Ausbeute an kristallinem, braunem, ungesättigtem LactonIIe beträgt 21 g. Diese Verbindung wird in der kleinstmöglichen Menge Methylendichlorid gelöst. Die Lösung wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Eine bestimmte Menge an unlöslichem Stoff scheidet sich ab, der abfiltriert und mit Methylendichlorid gewaschen wird. Man erhält 3 g eines Nebenproduktes, F. = 175 bis 176°C. Das Filtrat wird bis zur Trockene eingeengt und unter hohem Vakuum getrocknet. Der Rückstand wird in 400 cm:' wasserfreiem Methanol gelöst, zur Lösung werden 120 cm3 einer Natriummethylatlösung, die durch Lösen von 1 g Natrium in, 500 cm3 wasserfreiem Methanol hergestellt wird, zugegeben. Das Gemisch, das sich braun färbt, wird 11/2 Stunden bei Raumtemperatur gehalten und dann mit Eisessig neutralisiert. Die Lösungsmittel werden im Vakuum abdestilliert. Der kristalline Rückstand wird in Methylendichlorid gelöst und diese Lösung zweimal mit einer geringen Menge Wasser und einmal mit einer gesättigten Natriumchlöridlösung ausgeschüttelt und dann über Natriumsulfat getrocknet und auf ein kleines Volumen eingeengt. Diese Lösung wird durch eine kurze Säule aus neutralem Aluminiumoxyd (Wirksamkeit 2 bis 3) filtriert. Aus dem Filtrat werden beim Kristallisieren 7,6 g reiner Methyläther II erhalten. Die Mutterlaugen werden nochmals in der gleichen Weise mit Natriummethylat behandelt, und man erhält nochmals 700 mg des Methyläthers II, F. etwa 100°C. Die Gesamtausbeute beträgt 8,3 g, entsprechend 39°/o der Theorie.d) 400 cm3 of anhydrous isopropanol are added to a mixture of 23 g of the ester IIc and 30 g of aluminum isopropylate. The reaction mixture is stirred and slowly distilled over a so-called "Vigreux column". After about 5 hours, all of the acetone formed has been distilled off. The isopropanol is replaced as it is distilled off. When the reduction is complete, the mixture is heated under moderate reflux for an additional 2 hours. The solvent is then distilled off to dryness in vacuo. The foamy residue is dissolved in. 375 cm3 of ethyl acetate and the solution cooled to O 'C. A solution of 410 g of potassium sodium tartrate and 31 g of sodium bicarbonate in 625 cm3 of water is added to this solution. The mixture is shaken and the two resulting layers are separated. The aqueous layer is extracted three times with ethyl acetate. The combined ethyl acetate extracts are extracted twice with sodium bicarbonate with the addition of ice and once with saturated sodium chloride solution. The sodium bicarbonate extracts are washed with ethyl acetate and this ethyl acetate extract is combined with the ethyl acetate extracts previously obtained. These combined ethyl acetate solutions are dried over sodium sulfate and then the solvent is completely removed. The yield of crystalline, brown, unsaturated LactonIIe is 21 g. This compound is dissolved in the smallest possible amount of methylene dichloride. The solution is kept at room temperature for 2 hours. A certain amount of insoluble matter separates out, which is filtered off and washed with methylene dichloride. 3 g of a by-product are obtained, mp = 175 to 176 ° C. The filtrate is concentrated to dryness and dried under high vacuum. The residue is dissolved in 400 cm 3 of anhydrous methanol, and 120 cm 3 of a sodium methylate solution, which is prepared by dissolving 1 g of sodium in 500 cm 3 of anhydrous methanol, is added to the solution. The mixture, which turns brown, is kept at room temperature for 11/2 hours and then neutralized with glacial acetic acid. The solvents are distilled off in vacuo. The crystalline residue is dissolved in methylene dichloride and this solution is extracted twice with a small amount of water and once with a saturated sodium chloride solution and then dried over sodium sulfate and concentrated to a small volume. This solution is filtered through a short column of neutral aluminum oxide (potency 2 to 3). 7.6 g of pure methyl ether II are obtained from the filtrate on crystallization. The mother liquors are treated again in the same way with sodium methylate, and another 700 mg of methyl ether II, at a temperature of about 100 ° C., are obtained. The total yield is 8.3 g, corresponding to 39% of theory.
In einen Dreihalskolben, der mit einem Rührwerk und einer kurzen sogenannten »Vigreuxsäule« versehen ist, werden 10 g des Lactons II d, 29,6 gAluminiurnisopropylat und 166 cm3 wasserfreies Isopropanol gegeben. Das Gemisch wird so weit erhitzt, daß das Aceton in dem Maße, wie es sich bildet, abdestilliert. Nach 23/4 Stunden zeigt das Destillat mit 2,4-Dinitrophenylhydrazin eine negative Reaktion, das Destillat enthält also kein Aceton mehr. Das Reaktionsgemisch wird dann bis zur Trockene im Vakuum eingedampft und der Rückstand in 150 cm3 Äthylacetat gelöst. Dieses Gemisch wird mit 300 cm3 einer gesättigten sogenannten »Rochellesalzlösung<c, die 66 g Kaliumnatriumtartrat und 5 g Natriumbicarbonat in. 100 cm3 Wasser enthält, gerührt. Die wäßrige Lösung wird dreimal mit Äthylacetat extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten werden über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels erhält man ein Öl. Dieses Öl kann mit Methylendichlorid durch entaktiviertes Aluminiumoxyd filtriert werden, das Methylendichlorid wird dann im Vakuum abdestilliert und der Rückstand aus einem Gemisch aus Äthylacetat und Äther kristallisiert, wodurch das ungesättigte Lacton He als farblose Prismen, F. = 124 bis 126°C, gewonnen wird. Die Ausbeute beträgt 430/, der Theorie.In a three-necked flask with a stirrer and a short so-called "Vigreux column" is provided, 10 g of lactone II d, 29.6 g of aluminum isopropylate and 166 cm3 of anhydrous isopropanol. That Mixture will be like this heated far so that the acetone distilled off as it was formed. To For 23/4 hours the distillate shows a negative reaction with 2,4-dinitrophenylhydrazine, the distillate no longer contains any acetone. The reaction mixture is then up evaporated to dryness in vacuo and the residue dissolved in 150 cm3 of ethyl acetate. This mixture is mixed with 300 cm3 of a saturated so-called »Rochelle salt solution <c, which contains 66 g of potassium sodium tartrate and 5 g of sodium bicarbonate in 100 cm3 of water, touched. The aqueous solution is extracted three times with ethyl acetate, and the combined organic layers are dried over sodium sulfate. After removing the Solvent gives an oil. This oil can be deactivated with methylene dichloride Aluminum oxide are filtered, the methylene dichloride is then distilled off in vacuo and the residue crystallized from a mixture of ethyl acetate and ether, whereby the unsaturated lactone He is obtained as colorless prisms, mp = 124 to 126 ° C. The yield is 430 /, of theory.
Das Öl. wird in 260 cm3 wasserfreiem Methanol, das 280 mg N atriummethylat enthält, gelöst, und die Lösung wird 90 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Eisessig angesäuert, anschließend werden die Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in Methylendichlorid aufgenommen, die Lösung mit Wasser gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Die Methylendichlorid-Lösung wird auf etwa 60 cm3 eingeengt und mit Methylendichlorid durch eine kurze Säule aus Aluminiumoxyd (Wirksamkeit 2 bis 3) filtriert, um unlösliche Verbindungen abzuscheiden. Das Filtrat, etwa 200 cm3, wird im Vakuum eingeengt, und man erhält ein. Öl, das langsam erstarrt. Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus 5 cm3 Äthylacetat und 5 cm3 Äther erhält man 4,98 g als farblose Nadeln des Methyläthers II, F. = 95 bis 96°C. Die Ausbeute beträgt 42,50/0 der Theorie. Nach dem weiteren Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Äthylacetat und Äther hat der Methyläther II einen Schmelzpunkt von 103 bis 104°C.The oil. is in 260 cm3 of anhydrous methanol, the 280 mg of sodium methylate contains, dissolved, and the solution is allowed to stand at room temperature for 90 minutes. The reaction mixture is then acidified with glacial acetic acid, then the Solvent distilled off in vacuo. The residue is taken up in methylene dichloride, the solution was washed with water and then dried over sodium sulfate. The methylene dichloride solution is concentrated to about 60 cm3 and passed through a short column with methylene dichloride of aluminum oxide (potency 2 to 3) filtered to separate insoluble compounds. The filtrate, about 200 cm3, is concentrated in vacuo and a. Oil that slowly froze. After recrystallization from a mixture of 5 cm3 ethyl acetate and 5 cm3 of ether, 4.98 g are obtained as colorless needles of methyl ether II, F. = 95 to 96 ° C. The yield is 42.50 / 0 of theory. After further recrystallization from a mixture of ethyl acetate and ether, the methyl ether II has a melting point from 103 to 104 ° C.
Das Verfahren ß umfaßt zwei Arbeitsweisen.The method β comprises two modes of operation.
a) Reduktion. des Esteradduktes Ib zum 1,8-Lacton der ' cis - 5,8 - Dihydroxy -1,4,5,8,9,10 - hexahydronaphthalin-1-carbonsäure (Oxylacton IIf).a) reduction. of the ester adduct Ib to the 1,8-lactone of the 'cis - 5.8 - Dihydroxy -1,4,5,8,9,10 - hexahydronaphthalene-1-carboxylic acid (Oxylactone IIf).
b) Umwandlung des Oxylactons II f zum 1,8-Lacton der cis-2-Methoxy-3,5-oxido-8-hydroxy-1,2,3,4,5,8,9,10-octahydronaphthalin-l-carbonsäure (II) durch Umsetzung mit Brom in Methanol und anschließend mit Natriummethylat.b) Conversion of the oxylactone II f to the 1,8-lactone of cis-2-methoxy-3,5-oxido-8-hydroxy-1,2,3,4,5,8,9,10-octahydronaphthalene-l- carboxylic acid (II) by reaction with bromine in methanol and then with sodium methylate.
a) 5 g des Esteradduktes Ib und 6 g Aluminiumisopropylat werden 80 cm3 wasserfreiem Isopropanol zugesetzt, und das Gemisch wird über eine »Vigreuxsäulet< langsam unter Rühren destilliert, bis kein. Aceton mehr frei wird. Die Umsetzung wird in Gegenwart von Stickstoff und unter -wasserfreien Bedingungen durchgeführt. Wenn das gesamte entstandene Aceton nach etwa 40 Minuten abdestilliert ist, wird das Gemisch unter mäßigem Rückfiuß weitere 11/2 Stunden erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch bis zur Trockene eingedampft und der Rückstand in 80 cm3 Äthylacetat aufgenommen. Die milchige Lösung wird auf O' C gekühlt und einer Lösung von 83 g Natriumkaliumtartrat und 6,3 g Natriumbicarbonat in 125 cm3 Wasser zugesetzt. Die Mischung wird geschüttelt, und dann werden die beiden Schichten getrennt. Die wäßrige Schicht wird dreimal mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatextrakte werden einmal mit Natriumbicarbonat unter Zusatz von Eis extrahiert, einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockene eingedampft. Der rohe kristalline Rückstand, das Oxylacton Il f, wird aus einem Gemisch, aus Aceton und Äther umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt 3,7 g, F. = 120 bis 122°C.a) 5 g of the ester adduct Ib and 6 g of aluminum isopropylate are added to 80 cm3 of anhydrous isopropanol, and the mixture is slowly distilled over a "Vigreux column" with stirring until no. Acetone becomes more free. The reaction is carried out in the presence of nitrogen and under anhydrous conditions. When all of the acetone formed has distilled off after about 40 minutes, the mixture is heated under moderate reflux for an additional 11/2 hours. The reaction mixture is then evaporated to dryness and the residue is taken up in 80 cm3 of ethyl acetate. The milky solution is cooled to O 'C and added to a solution of 83 g of sodium potassium tartrate and 6.3 g of sodium bicarbonate in 125 cm3 of water. The mixture is shaken and then the two layers are separated. The aqueous layer is extracted three times with ethyl acetate. The combined ethyl acetate extracts are extracted once with sodium bicarbonate with the addition of ice, washed once with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. The crude crystalline residue, the oxylactone II f, is recrystallized from a mixture of acetone and ether. The yield is 3.7 g, m.p. = 120 to 122 ° C.
b) 500 mg Oxylacton IIf werden in 5 cm3 wasserfreiem Methanol gelöst, und dann wird 1 Mol Brom (417 mg in 10 cm3 wasserfreiem Methanol) zugefügt und das Gemisch 15 Minuten bei Raumtemperatur gehalten. Dann werden 50 cm3 einer Natriummethylatlösung, die aus 500 mg Natrium in 220 cm3 wasserfreiem Methanol erhalten wurde, dem Bromierungsgemisch zugefügt. Die Lösung, die bei dem Zusatz des Natriummethylates farblos wird, nimmt wieder eine dunkelgelbe Färbung an, wenn sie 11/2 Stunden unter Stickstoff bei Raumtemperatur stehengelassen wird. Das Gemisch wird dann mit Eisessig neutralisiert und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in Methylendichlorid gelöst und diese Lösung anschließend einmal mit Wasser, einmal mit einer Eis enthaltenden N atriumbicarbonatlösung, einmal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung extrahiert. Die Methylendichloridlösung wird dann über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum auf ein kleines Volumen eingedampft. Diese Lösung wird durch eine kurze Säule von neutralem Aluminiumoxyd (Wirksamkeit 2 bis 3) filtriert. DerMethyläther II kristallisiert nach dem Verdampfen des Lösungsmittels aus. Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Aceton und Petroläther erhält man 240 mg Methyläther II, F. = 98 bis 101°C. Der reine Methyläther hat einen scharfen Schmelzpunkt bei 105°C.b) 500 mg of oxylactone IIf are dissolved in 5 cm3 of anhydrous methanol, and then 1 mole of bromine (417 mg in 10 cm3 of anhydrous methanol) is added and that Mixture kept at room temperature for 15 minutes. Then 50 cm3 of a sodium methylate solution, obtained from 500 mg of sodium in 220 cm3 of anhydrous methanol, the bromination mixture added. The solution, which becomes colorless when the sodium methylate is added, takes returns a dark yellow color when exposed for 11/2 hours under nitrogen at room temperature is left standing. The mixture is then neutralized with glacial acetic acid and the solvent distilled off in vacuo. The residue is dissolved in methylene dichloride and this Solution then once with water, once with a sodium bicarbonate solution containing ice, extracted once with water and once with saturated sodium chloride solution. the Methylene dichloride solution is then dried over sodium sulfate and in vacuo evaporated a small volume. This solution is passed through a short column of neutral Aluminum oxide (potency 2 to 3) filtered. The methyl ether II crystallizes after evaporation of the solvent. After recrystallizing from a A mixture of acetone and petroleum ether gives 240 mg of methyl ether II, F. = 98 bis 101 ° C. The pure methyl ether has a sharp melting point at 105 ° C.
Stufe 3 a) 1,8-Lacton der cis-2-Methoxy-3,5-oxido-6-brom-7,8-dihydroxy-decahydronaphthalin-l-carbonsäure (Bromhydrin IIIa) und 1,8-Lacton der cis-2-Methoxy-3,5-oxido-6-brom-7-oxo-8-hydroxydecahydronaphthalin-l-carbonsäure (Bromketon IIIb) 7 g Methyläther II werden in 63 cm3 Wasser und 12,6 cm3 1 n-Schwefelsäure unter Erwärmen auf 80'C und unter Rühren gelöst. Dieser Lösung werden innerhalb von 10 Minuten 5,85 g N-Bromsuccinimid zugefügt, wobei das Gemisch auf 60 bis 70°C gehalten wird. Wenn das gesamte N-Bromsuccinimid zugefügt ist, wird das Reaktionsgemisch 30 Minuten auf 80 bis 90°C gehalten, bis die Kaliumjodid-Stärke-Probe negativ ist. Der Mischung wird eine kleine Menge Natriumsulfit zugesetzt, um das überschüssige N-Bromsuccinimid zu zersetzen. Die wäßrige Lösung wird dann 4 Stunden mit Methylendichlorid extrahiert. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft, und man erhält 12,92 g Bromhydrin III a als gelbes Öl.Stage 3 a) 1,8-lactone of the cis-2-methoxy-3,5-oxido-6-bromo-7,8-dihydroxy-decahydronaphthalene-l-carboxylic acid (bromohydrin IIIa) and 1,8-lactone of the cis 2-Methoxy-3,5-oxido-6-bromo-7-oxo-8-hydroxydecahydronaphthalene-1-carboxylic acid (bromine ketone IIIb) 7 g of methyl ether II are dissolved in 63 cm3 of water and 12.6 cm3 of 1N sulfuric acid with heating 80'C and dissolved with stirring. 5.85 g of N-bromosuccinimide are added to this solution over the course of 10 minutes, the mixture being kept at 60 to 70.degree. When all of the N-bromosuccinimide has been added, the reaction mixture is held at 80 to 90 ° C for 30 minutes until the potassium iodide starch sample is negative. A small amount of sodium sulfite is added to the mixture to decompose the excess N-bromosuccinimide. The aqueous solution is then extracted with methylene dichloride for 4 hours. The solution is evaporated in vacuo, and 12.92 g of bromohydrin III a are obtained as a yellow oil.
Das Bromhydrin III a kann vom Succinimid durch mehrmaliges Umkristallisieren aus Aceton getrennt werden, wodurch das Bromhydrin III a, F. = 150 bis 151'C, erhalten wird.The bromohydrin III a can be separated from the succinimide by repeated recrystallization from acetone, whereby the bromohydrin III a, F. = 150 to 151 ° C., is obtained.
Das Bromhydrin und Succinimid enthaltende Öl, 12,92 g, wird in 53 cm3 heißem Eisessig gelöst. Der auf Raumtemperatur gekühlten. Lösung werden 5,3 g Chromsäure, gelöst in. 2,7 cm3 Essigsäure, zugesetzt. Die Lösung wird dabei warm, und das Bromketon beginnt -nach 2 Minuten zu kristallisieren. Das Reaktionsgemisch wird 10 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann. wird die Lösung filtriert, und die Kristalle werden mit Essigsäure und Äther gewaschen. Die Ausbeute an Bromketon IIIb beträgt 6g, entsprechend 60"/, der Theorie, leicht gelbe Prismen.The oil containing bromohydrin and succinimide, 12.92 g, is dissolved in 53 cm3 of hot glacial acetic acid. The cooled to room temperature. 5.3 g of chromic acid dissolved in 2.7 cm3 of acetic acid are added to the solution. The solution becomes warm and the bromoketone begins to crystallize after 2 minutes. The reaction mixture is left to stand for 10 hours at room temperature. Then. the solution is filtered and the crystals are washed with acetic acid and ether. The yield of bromoketone IIIb is 6 g, corresponding to 60 "/, of theory, slightly yellow prisms.
Die rohen Kristalle werden in einer Vorrichtung nach Soxhlet mit Aceton extrahiert. Das reine Bromketon III b kristallisiert unmittelbar aus Aceton aus, F. = 165 bis 167°C.The raw crystals are in a device according to Soxhlet with acetone extracted. The pure bromoketone III b crystallizes immediately from acetone from, m.p. = 165 to 167 ° C.
b) Herstellung von cis 2-Methoxy-3-hydroxy-7-oxo-1,2,3,4,7,8,9,10-octahydron aphthalin-l-carbonsäure (Ketol HIC) 1,875 g Bromketon IIIb werden in 500 cm3 heißem Eisessig gelöst und der auf 17°C gekühlten Lösung 7,5 g Zinkstaub, der vorher auf O' C gekühlt wurde, zugesetzt. Die Mischung wird dann 90 Sekunden stark gerührt und dann sofort durch »Celite« filtriert, wobei das Gefäß mit Aceton ausgespült wird. Das Filtrat wird im Vakuum bis zur Trockne eingedampft, der Rückstand in 25 cm3 Wasser gelöst und mit festem Natriumbicarbonat alkalisch gemacht. Diese alkalische Lösung wird 3 Stunden mit Äther extrahiert, wodurch 34 mg einer neutralen Fraktion entfernt werden. Die wäßrige Lösung wird dann. bis zum Kongorot-Umschlagspunkt angesäuert, mit Natriumchlorid gesättigt und 14 Stunden mit Äther extrahiert, wodurch aus der siedenden ätherischen Lösung 1,03 g farblose Prismen, ultraviolettes Spektrum A."" = 227 m#t; s = 9750, ausgefällt werden. Die Kristalle werden abfiltriert, und das Filtrat wird zur Trockne eingedampft, wobei ein Schaum erhalten wird, der bei der Behandlung mit Aceton kristallisiert, wodurch weitere 92 mg des Ketols III c erhalten werden. Die Gesamtausbeute an Ketol III c beträgt 1,12 g, entsprechend 79 °/o der Theorie.b) Preparation of cis 2-methoxy-3-hydroxy-7-oxo-1,2,3,4,7,8,9,10-octahydron aphthalene-1-carboxylic acid (Ketol HIC) 1.875 g of bromoketone IIIb are in 500 cm3 of hot glacial acetic acid and 7.5 g of zinc dust, which had previously been cooled to O 'C , were added to the solution, which was cooled to 17 ° C. The mixture is then vigorously stirred for 90 seconds and then immediately filtered through "Celite", the vessel being rinsed with acetone. The filtrate is evaporated to dryness in vacuo, the residue is dissolved in 25 cm3 of water and made alkaline with solid sodium bicarbonate. This alkaline solution is extracted with ether for 3 hours, whereby 34 mg of a neutral fraction are removed. The aqueous solution is then. acidified to the Congo red transition point, saturated with sodium chloride and extracted with ether for 14 hours, whereby 1.03 g of colorless prisms, ultraviolet spectrum A. "" = 227 m # t; s = 9750, to be precipitated. The crystals are filtered off and the filtrate is evaporated to dryness to give a foam which crystallizes on treatment with acetone to give an additional 92 mg of the ketol IIIc. The total yield of ketol III c is 1.12 g, corresponding to 79% of theory.
c) Cis-2-Methoxy-3-hydroxy-7-oxo-1,2,3,4,7,8,9,10-octa hydronaphthalin-l-carbonsäuremethylester (Ketolmethylester III d) 3,7 g des Ketols III c werden in 150 cm3 wasserfreiem Dioxan gelöst. Der auf 10°C gekühlten Lösung werden langsam 40 cm3 einer Diazomethanlösung in Äther (1,910/, Diazomethan in wasserfreiem Äther, die in der üblichen Weise aus Nitrosomethylharnstoff hergestellt und einmal mit Äther destilliert wurde) zugesetzt. Die Lösung wird dann bei 40°C im Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende Öl wird in 10 cm3 Aceton gelöst, und diese Lösung filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum bis zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus einer Mischung aus Aceton und Äther kristallisiert, wobei man 3,76 g, entsprechend 96 °/o der Theorie, leicht gelbe Kristalle des Ketolmethylesters III d, F. = 134 bis 136'C erhält.c) Cis-2-methoxy-3-hydroxy-7-oxo-1,2,3,4,7,8,9,10-octa hydronaphthalene-1-carboxylic acid methyl ester (ketol methyl ester III d) 3.7 g of the ketol III c are dissolved in 150 cm3 of anhydrous dioxane. 40 cm3 of a diazomethane solution in ether (1.910 /, diazomethane in anhydrous ether, which was prepared in the usual way from nitrosomethylurea and distilled once with ether) are slowly added to the solution, which has been cooled to 10 ° C. The solution is then evaporated at 40 ° C. in vacuo. The remaining oil is dissolved in 10 cm3 of acetone and this solution is filtered. The filtrate is evaporated to dryness in vacuo and the residue is crystallized from a mixture of acetone and ether, 3.76 g, corresponding to 96% of theory, of pale yellow crystals of ketol methyl ester III d, m.p. 134 to 136 'C receives.
Nach viermaligem Umkristallisieren aus einer Mischung aus Aceton und Äther erhält man reinen Ketolmethylester, F. = 139 bis 140°C, ultraviolettes Spektrum: ,Zmax = 225 mit,; s = 11000. After four recrystallization from a mixture of acetone and ether, pure ketol methyl ester is obtained, mp = 139 to 140 ° C, ultraviolet spectrum:, Zmax = 225 with,; s = 11000.
d) Herstellung des cis-2-Methoxy-3-acetoxy-7-oxo-1,2,3,4,7,8,9,10-octahydronaphthalin-1-carbonsäuremethylesters (Acylat III_e) 3,40 g des Ketolmethylesters III d werden in 18,5 cm3 wasserfreiem Pyridin und 15 cm3 Essigsäureanhydrid gelöst. Diese Mischung wird 2 Stunden auf 80 bis 90°C in einer Stickstoffumgebung erhitzt. Die Lösung wird dann auf Raumtemperatur gekühlt und filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus einer Mischung aus Aceton und Äther kristallisiert, wobei man 3,65 g, entsprechend 92 °/o der Theorie, Acetat III e als farblose Prismen, F. = 135 bis 136°C, erhält.d) Preparation of the cis-2-methoxy-3-acetoxy-7-oxo-1,2,3,4,7,8,9,10-octahydronaphthalene-1-carboxylic acid methyl ester (Acylate III_e) 3.40 g of the ketol methyl ester III d become in 18.5 cm3 anhydrous Pyridine and 15 cm3 acetic anhydride dissolved. This mixture is on for 2 hours Heated 80 to 90 ° C in a nitrogen environment. The solution is then brought to room temperature cooled and filtered. The filtrate is evaporated to dryness in vacuo and the Residue crystallized from a mixture of acetone and ether, whereby one 3.65 g, corresponding to 92% of theory, acetate III e as colorless prisms, F. = 135 up to 136 ° C.
Beim weiteren Umkristallisieren aus einer Mischung aus Aceton und Äther erhält man reines Acetat mit einem F. von 137 bis 138°C, ultraviolettes Spektrum: @,max = 226; s = 11500. e) Cis-2-Methoxy-3-acetoxy-5,6-dihydroxy-7-oxodecahydronaphthalin-l-carbonsäuremethylester (Ketondiol III f) Einer Lösung von 463 mg Osmiumtetroxyd in 50 cm3 Wasser werden bei Raumtemperatur 500 mg Acetat III e zugesetzt. Die erhaltene Lösung färbt sich schnell dunkelblau, und sie wird 8 Stunden bei Raumtemperatur in einer Stickstoffumgebung stehengelassen. Die Lösung wird dann in einen Scheidetrichter gebracht, in den 25 cm3 Tetrachlorkohlenstoff und 4,15 g Natriumchlorat gegeben worden sind. Die Mischung wird heftig geschüttelt,worauf die blaue Färbung rasch verschwindet. Die wäßrige Schicht wird viermal mit Tetrachlorkohlenstoff extrahiert, um das gesamte Osmiumoxyd zu entfernen. Die wäßrige Lösung wird mit Natriumchlorid gesättigt und dann 8 Stunden mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird auf ein kleines Volumen eingeengt, Benzol zugesetzt und die so erhaltene Lösung bis zur Trockene eingedampft, wobei man 568 mg rohes Ketondiol erhält. Beim Umkristallisieren aus Aceton erhält man 255 mg, entsprechend 460/, der Theorie, farblose Nadeln, F. = 169 bis 172°C. Durch weiteres Umkristallisieren aus einer Mischung aus Aceton und Äther erhält man das Ketondiol IIIf als farblose Nadeln mit dem F. = 174 bis 175°C.Further recrystallization from a mixture of acetone and ether gives pure acetate with a melting point of 137 to 138 ° C., ultraviolet spectrum: @, max = 226; s = 11500. e) Cis-2-methoxy-3-acetoxy-5,6-dihydroxy-7-oxodecahydronaphthalene-1-carboxylic acid methyl ester (ketone diol III f) A solution of 463 mg of osmium tetroxide in 50 cm3 of water gives 500 mg of acetate at room temperature III e added. The resulting solution quickly turns dark blue and is allowed to stand for 8 hours at room temperature in a nitrogen atmosphere. The solution is then placed in a separatory funnel into which 25 cm3 of carbon tetrachloride and 4.15 g of sodium chlorate have been added. The mixture is shaken vigorously and the blue color quickly disappears. The aqueous layer is extracted four times with carbon tetrachloride to remove all of the osmium oxide. The aqueous solution is saturated with sodium chloride and then extracted with ether for 8 hours. The ether solution is concentrated to a small volume, benzene is added and the resulting solution is evaporated to dryness, 568 mg of crude ketone diol being obtained. Recrystallization from acetone gives 255 mg, corresponding to 460 /, of theory, colorless needles, m.p. 169 to 172 ° C. Further recrystallization from a mixture of acetone and ether gives the ketone diol IIIf as colorless needles with a temperature of 174 to 175 ° C.
Die Acylgruppe (Ac) in den Verbindungen III e und IIIf kann der Rest einer beliebigen organischen Carbonsäure, z. B. einer niedermolekularen Fettsäure, wie Essig- oder Propionsäure, oder einer Arylcarbonsäure, wie Benzoe- oder 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure (die Acylgruppe des Reserpins), sein.The acyl group (Ac) in the compounds III e and IIIf can be the remainder any organic carboxylic acid, e.g. B. a low molecular weight fatty acid, such as acetic or propionic acid, or an aryl carboxylic acid such as benzoic or 3,4,5-trimethoxybenzoic acid (the acyl group of reserpine).
Stufe 4 Oxydation des Ketondiols IIIf mit Perjodsäure zur 2-Carbmethoxy-3-methoxy-4-acetoxy-6-formylhexahydrophenylessigsäure (Aldehydsäure IVa) 800 mg Ketondiol III f, F. = 169 bis 172°C, werden mit einer Lösung von 2,30g Perj odsäurehydrat '(H J O4 2H20) in 126 cm3 Wasser erhitzt und 20 Minnten bei Raumtemperatur in einer Stickstoffumgebung stehengelassen. Die farblose wäßrige Lösung wird dann fünfmal mit 50 cm3 Äthylacetat geschüttelt. Die organischen Schichten werden vereinigt, diese werden dreimal mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und mit einer großen Menge Natriumsulfat getrocknet. Die Äthylacetatlösung wird in einer Stickstoffumgebung unter vermindertem Druck bei 40°C bis zur Trockene eingeengt, wobei ein. farbloser öliger Rückstand der Aldehydsäure IV a zurückbleibt.Stage 4 Oxidation of the ketone diol IIIf with periodic acid to give 2-carbmethoxy-3-methoxy-4-acetoxy-6-formylhexahydrophenylacetic acid (Aldehydic acid IVa) 800 mg of ketone diol III f, F. = 169 to 172 ° C, with a Solution of 2.30 g of periodic acid hydrate (H J O4 2H20) in 126 cm3 of water and heated Allowed to stand for 20 minutes at room temperature in a nitrogen environment. The colorless one The aqueous solution is then shaken five times with 50 cm3 of ethyl acetate. The organic Layers are combined, these are washed three times with a saturated aqueous Washed sodium chloride solution and dried with a large amount of sodium sulfate. The ethyl acetate solution is in a nitrogen environment under reduced pressure concentrated to dryness at 40 ° C, with a. colorless oily residue of aldehyde acid IV a remains.
Veresterung der Aldehydsäure IV a mit Diazomethan zum 2-Carbmethoxy-3-methoxy-4-acetoxy-6-formylhexahydrophenylessigsäuremethylester (Aldehydester IVb) Der ölige Rückstand der Aldehydsäure IV a wird in 80 cm3 Äther aufgenommen und bei O' C mit einem Überschuß einer Lösung von Diazomethan in Äther behandelt. Die gelbe Lösung wird 3 Minuten bei 0° C stehengelassen und dann in einer Stickstoffumgebung im Vakuum bei 30°C bis zur Trockene eingedampft, wobei 796 mg des Aldehydesters IVb als leicht gelbes Öl zurückbleibt. Kondensation des Aldehydesters IVb mit 6-Methoxytryptamin zur Schiffschen Base IV c Das erhaltene Öl wird in. 5 cm3 Benzol aufgenommen und bei Raumtemperatur mit einer übersättigten Lösung von 490 mg 6-Methoxytryptamin, F. = 142°C, in 32 cm3 Benzol (die heiße Lösung wird schnell auf 20°C gekühlt und vor Beginn des Kristallisierens des 6-Methoxytryptamins verwendet) bei Raumtemperatur versetzt. Die wolkige Lösung wird 3 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen und dann in einer Stickstoffumgebung bei 50°C im Vakuum eingedampft, wobei ein gelblicher öliger Rückstand des Imins IVc erhalten wird.Esterification of aldehydic acid IV a with diazomethane to give 2-carbmethoxy-3-methoxy-4-acetoxy-6-formylhexahydrophenylacetic acid methyl ester (aldehyde ester IVb) The oily residue of aldehydic acid IV a is taken up in 80 cm3 of ether and at O 'C with an excess of a solution treated by diazomethane in ether. The yellow solution is left to stand for 3 minutes at 0 ° C. and then evaporated to dryness in a nitrogen environment in vacuo at 30 ° C., leaving 796 mg of the aldehyde ester IVb as a light yellow oil. Condensation of the aldehyde ester IVb with 6-methoxytryptamine to give Schiff's base IVc The oil obtained is taken up in 5 cm3 of benzene and at room temperature with a supersaturated solution of 490 mg of 6-methoxytryptamine, mp = 142 ° C, in 32 cm3 of benzene (the hot solution is quickly cooled to 20 ° C. and used before the 6-methoxytryptamine begins to crystallize) is added at room temperature. The cloudy solution is left to stand for 3 minutes at room temperature and then evaporated in a nitrogen environment at 50 ° C. in vacuo to give a yellowish oily residue of the imine IVc.
Reduktion des Imins IV e mit Natriumborhydrid zum ß-[6'-Methoxyindolyl-(3')]-äthyl-[2-carbmethoxymethyl-3-carbmethoxy-4-methoxy-5-acetoxyhexahydrobenzyl]-amin (IVd) Der Rückstand des Imins IV c wird in 25 cm3 Methanol aufgenommen und mit 250 mg festem Natriumborhydrid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 6 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen und dann 4 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Das Gemisch wird dann im Vakuum auf ein Volumen von etwa 5 cm3 eingeengt. Zur Entfernung überschüssigen Natriumborhydrids wird die Mischung mit einigen Tropfen Essigsäure und anschließend mit 100 cm3 Äthylacetat versetzt. Die Mischung wird viermal mit kleinen Mengen 2n-Salzsäure geschüttelt. Die Äthylacetatschicht wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, mit einer großen Menge Natriumsulfat getrocknet und dann im Vakuum bis zur Trockene eingeengt. Man erhält einen gelblichen, öligen Rückstand.Reduction of the imine IV e with sodium borohydride to β- [6'-methoxyindolyl- (3 ')] -ethyl- [2-carbmethoxymethyl-3-carbmethoxy-4-methoxy-5-acetoxyhexahydrobenzyl] -amine (IVd) The residue of the imine IV c is taken up in 25 cm3 of methanol and mixed with 250 mg of solid sodium borohydride are added. The reaction mixture is 6 minutes at room temperature left to stand and then heated on the steam bath for 4 minutes. The mixture is then concentrated in vacuo to a volume of about 5 cm3. Excess to remove Sodium borohydride is added to the mixture with a few drops of acetic acid and then added mixed with 100 cm3 of ethyl acetate. The mixture is made four times with small amounts of 2N hydrochloric acid shaken. The ethyl acetate layer is washed with saturated sodium chloride solution, dried with a large amount of sodium sulfate and then in vacuo to dryness constricted. A yellowish, oily residue is obtained.
Der Rückstand wird zur Wiedereinführung der bei der Reduktion mit Natriumborhydrid abgespaltenen Methylgruppe in 10 cm3 Dioxan gelöst und bei 10°C mit einem Überschuß einer Lösung von Diazomethan in Äther versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen und dann im Vakuum bis zur Trockene eingeengt. Um das Wasser zu entfernen, wird die Mischung zweimal mit Benzol erhitzt und auf ein kleines Volumen eingeengt. Der ölige Rückstand wird im Vakuum getrocknet. Man erhält 1,14 g eines leicht gelblichen nicht kristallinen Rückstands.The residue is used to reintroduce the reduction with Sodium borohydride split off methyl group dissolved in 10 cm3 of dioxane and stored at 10 ° C mixed with an excess of a solution of diazomethane in ether. The reaction mixture is left to stand for 3 minutes at room temperature and then in vacuo to dryness constricted. To remove the water, the mixture is heated twice with benzene and narrowed to a small volume. The oily residue is dried in vacuo. 1.14 g of a slightly yellowish, non-crystalline residue are obtained.
Acetylierung des Reduktionsproduktes und Ringschluß zum Lactam des ß-[6'-Methoxyindolyl-(3')]-äthyl-[2-carbmethoxymethyl-3-carbmethoxy-4-methoxy-5-acetoxyhexahydrobenzyl]-amins (Lactam IV e) Der erhaltene Rückstand, 1,14 g, wird mit 15 cm3 wasserfreiem Pyridin und 10 cm3 Essigsäureanhydrid erhitzt und 12 Stunden bei 30°C stehengelassen, wobei gleichzeitig Ringschluß und Acetylierung erfolgt. Die Lösung wird dann im Vakuum bis zur Trockene eingeengt, und der Rückstand in Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wird mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung, mit 2n-Salzsäure und gesättigter Natriumchloridlösung geschüttelt und über Natriumsulfat getrocknet. Dann wird die Lösung auf ein kleines Volumen eingeengt, mit Äther erhitzt. Aus der ätherischen Lösung kristallisieren 923 mg farblose kleine Prismen des Lactams IV e, F. = 237 bis 238°C, aus. Das reine Lactam schmilzt bei 239 bis 240°C; die Gesamtausbeute beträgt 810/, der Theorie.Acetylation of the reduction product and ring closure to the lactam of ß- [6'-methoxyindolyl- (3 ')] - ethyl- [2-carbmethoxymethyl-3-carbmethoxy-4-methoxy-5-acetoxyhexahydrobenzyl] amine (lactam IV e) The residue, 1.14 g, is heated with 15 cm3 of anhydrous pyridine and 10 cm3 of acetic anhydride and left to stand for 12 hours at 30 ° C., ring closure and acetylation taking place at the same time. The solution is then concentrated to dryness in vacuo and the residue is dissolved in chloroform. The chloroform solution is shaken with saturated sodium bicarbonate solution, with 2N hydrochloric acid and saturated sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. Then the solution is concentrated to a small volume, heated with ether. 923 mg of colorless small prisms of the lactam IV e, mp = 237 to 238 ° C., crystallize out of the ethereal solution. The pure lactam melts at 239 to 240 ° C; the total yield is 810 /, of theory.
Die Wiederveresterung der Carboxylgruppe der Verbindung IVd vor dem Schließen des Ringes D kann gegebenenfalls weggelassen werden.The re-esterification of the carboxyl group of the compound IVd before Closing the ring D can optionally be omitted.
Die Kondensation des Aldehydesters IVb mit 6-Methoxytryptamin wurde als Beispiel gezeigt, weil hierbei die Methoxygruppe in den Ring A, wie beim natürlichen Reserpin, eingeführt wird.The condensation of the aldehyde ester IVb with 6-methoxytryptamine was made shown as an example, because here the methoxy group in ring A, as in the natural Reserpine, is introduced.
An Stelle von 6-Methoxytryptamin können auch Tryptamin oder im Phenylring durch niedermolekulare Alkoxy- und Benzyloxygruppen substituierte Tryptamine mit einem unsubstituierten Wasserstoffatom am Stickstoffatom verwendet werden, um verschiedene Reserpinabkömmlinge zu erhalten. Stufe 5 a) Ringschluß des Lactams IV e mit Phosphoroxychlorid zum quaternären Salz des 18ß-Acetoxy-11,17a-dimethoxy-16ß-carbmethoxy-3,4-dehydro-ZOa-yohimbans (quaternäre Ammoniumverbindung Va) Man läßt 796 mg trockenes Lactam IVe, F. --- 237 bis 238°C, 2 Stunden in 20 cm3 frisch destilliertem Phosphoroxychlorid, Siedepunkt 107°C, in Gegenwart von Stickstoff mäßig sieden. Die Lösung färbt sich zunächst grün, wird dann gelb und schließlich dunkelorange. Die Lösung wird in einer Stickstoffumgebung unter vermindertem Druck eingeengt, und es setzt sich ein gelber Feststoff, die quaternäre Ammoniumverbindung Va, ab, der im Vakuum in Gegenwart von Stickstoff getrocknet wird. Reduktion der quaternären Ammoniumverbindung V a mit Natriumborhydrid zu dl-O-Acetyl-isoreserpsäuremethylester (Vb) Die quaternäre Ammoniumverbindung V a wird in 20 mg 90°/oigem Methanol gelöst und die Lösung in Portionen mit 210 mg festem Natriumborhydrid versetzt. Die Temperatur des Reaktionsgemisches wird durch Kühlen in einem Eisbad unter 30°C gehalten. Die tiefe Orangefärbung der Lösung verschwindet schnell, und aus dem Reaktionsgemisch kristallisieren unmittelbar feine Nadeln aus. Die Mischung wird 5 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach Zusatz von 5 cm3 Wasser und Abkühlen auf O' C werden die Kristalle abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung aus Aceton und Alkohol erhält man 536 mg farblose Nadeln. des Esters V b, F. = 165 bis 166°C, unter Zersetzung (bestimmt in einer Kapillare). Aus den Mutterlaugen können 71 mg weniger reiner kristalliner Ester gewonnen werden.Instead of 6-methoxytryptamine, tryptamine or tryptamines substituted in the phenyl ring by low molecular weight alkoxy and benzyloxy groups with an unsubstituted hydrogen atom on the nitrogen atom can be used in order to obtain various reserpine derivatives. Stage 5 a) Ring closure of the lactam IV e with phosphorus oxychloride to give the quaternary salt of 18ß-acetoxy-11,17a-dimethoxy-16ß-carbmethoxy-3,4-dehydro-ZOa-yohimbans (quaternary ammonium compound Va) 796 mg of dry lactam IVe are left , F. --- 237 to 238 ° C, 2 hours in 20 cm3 of freshly distilled phosphorus oxychloride, boiling point 107 ° C, simmer moderately in the presence of nitrogen. The solution initially turns green, then turns yellow and finally dark orange. The solution is concentrated in a nitrogen environment under reduced pressure and a yellow solid, the quaternary ammonium compound Va, separates which is dried in vacuo in the presence of nitrogen. Reduction of the quaternary ammonium compound V a with sodium borohydride to dl-O-acetyl-isoreserpsic acid methyl ester (Vb) The quaternary ammonium compound V a is dissolved in 20 mg of 90% methanol and the solution is treated in portions with 210 mg of solid sodium borohydride. The temperature of the reaction mixture is kept below 30 ° C. by cooling in an ice bath. The deep orange color of the solution quickly disappears and fine needles immediately crystallize out of the reaction mixture. The mixture is left to stand for 5 minutes at room temperature. After adding 5 cm3 of water and cooling to 0 'C , the crystals are filtered off and washed with water. After recrystallization from a mixture of acetone and alcohol, 536 mg of colorless needles are obtained. of the ester V b, F. = 165 to 166 ° C, with decomposition (determined in a capillary). 71 mg of less pure crystalline esters can be obtained from the mother liquors.
b) Trennung des racemischen Esters V b 300 mg dl -0-Acetylisoreserpsäuremethylester (V b) werden in. 9 cm3 Aceton gelöst und mit einer Lösung von 250 mg Di-p-toluyl-l-weinsäure in 3 cm3 Aceton erhitzt. Die Lösung wird auf dem Dampfbad auf ein Volumen von 4 cm3 eingeengt. Die Lösung wird mit dem entsprechenden natürlichen 1,1-Salz geimpft und zum Kristallisieren gebracht. Nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung aus Methanol und Aceton erhält man 120 mg farblose Prismen.b) Separation of the racemic ester V b 300 mg dl -0-Acetylisoreserpsäuremethylester (V b) are dissolved in 9 cm3 of acetone and mixed with a solution of 250 mg of di-p-toluyl-1-tartaric acid heated in 3 cm3 acetone. The solution is on the steam bath to a volume of 4 cm3 restricted. The solution is inoculated with the corresponding natural 1,1 salt and made to crystallize. After recrystallization from a mixture from methanol and acetone, 120 mg of colorless prisms are obtained.
Nach weiterem Umkristallisieren aus Methanol werden 98 mg 1,1-Salz, das in einer evakuierten Kapillare bei 153 bis 155°C schmilzt, erhalten. Dieses Salz entspricht dem natürlichen Salz.After further recrystallization from methanol, 98 mg of the 1,1 salt, which melts in an evacuated capillary at 153 to 155 ° C. This Salt corresponds to natural salt.
95 mg des Di-p-toluyl-l-tartrates werden mit 5 cm3 1 n-Natriumhydroxyd versetzt und mit Chloroform geschüttelt. Der Chloroformextrakt wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockne im Vakuum eingeengt. Der farblose Rückstand wird aus einer Mischung aus Aceton und Äthanol umkristallisiert. Man erhält 37 mg farblose Nadeln des 1-0-Acetylisoreserpsäuremethylesters, F. = im Vakuum 287 bis 288°C, unter Zersetzung. Optischer Drehwert [a]" = -134°. Die erhaltene Verbindung entspricht der Verbindung natürlicher Herkunft.95 mg of di-p-toluyl-1-tartrate are mixed with 5 cm3 of 1 n sodium hydroxide added and shaken with chloroform. The chloroform extract is saturated with Washed sodium chloride solution, dried with sodium sulfate and dried to dryness concentrated in vacuo. The colorless residue is made from a mixture of acetone and Recrystallized ethanol. 37 mg of colorless needles of 1-0-acetylisoreserpsic acid methyl ester are obtained, F. = in vacuum 287 to 288 ° C, with decomposition. Optical rotation value [a] "= -134 °. The compound obtained corresponds to the compound of natural origin.
Die Trennung in die optisch aktiven Antipoden kann auch in einer früheren Stufe der Herstellung durchgeführt werden.The separation into the optically active antipodes can also take place earlier Stage of manufacture.
c) Hydrolyse des 1-O-Acetylisoreserpsäuremethylesters zu 1-Isoreserpsäure (V c) und Herstellung des 1-Isoreserpsäurelactons (V d) 200 mg 1-0-Acetylisoreserpsäuremethylester (V b) in 5 cm3 Methanol und 1,5 cm3 40 °/oige wäßrige Kaliumhydroxydlösung werden 2 Stunden in Gegenwart von Stickstoff zum Sieden erhitzt.c) hydrolysis of the 1-O-acetylisoreserpsic acid methyl ester to 1-isoreserpsic acid (V c) and preparation of the 1-isoreserpsic acid lactone (V d) 200 mg of 1-0-acetylisoreserpsic acid methyl ester (V b) in 5 cm3 of methanol and 1.5 cm3 of 40% aqueous potassium hydroxide solution will Heated to boiling for 2 hours in the presence of nitrogen.
Die erhaltene Lösung wird mit verdünnter Salzsäure (Verdünnungsverhältnis 1 : 1) gegen Kongorot angesäuert und von dem ausgefällten Kaliumchlorid abfiltriert. Das Filtrat wird bis zur Trockne eingeengt, mit 10 cm3 wasserfreiem Methanol bis zum Siedepunkt erhitzt und von dem unlöslichen Kaliumchlorid abfiltriert. Das Filtrat wird bis zur Trockne eingedampft, der erhaltene Rückstand wird mit 10 cm3 Methanol und 2 cm3 Aceton zum Sieden gebracht. Die Lösung wird durch Filtrieren von einer kleinen Menge unlöslichen Rückstands abgetrennt. Das Filtrat wird auf etwa 4 cm3 eingedampft und eine gleich große Raummenge Aceton zugesetzt, wobei sich 131 mg farblose Nadeln abscheiden. Die Mischung wird gekühlt und die Kristalle abfiltriert. Die Mutterlaugen werden auf 2 bis 3 cms eingeengt und mit 5 cm3 Aceton verdünnt, wodurch weitere 46 mg 1-Isoreserpsäurehydrochlorid erhalten werden. Die Gesamtausbeute an 1-Isoreserpsäurehydrochlorid (V c) beträgt 170 mg, entsprechend 920/, der Theorie, F. = 273 bis 274°C (im Vakuum), unter Zersetzung. Nach weiterem Kristallisieren aus einer Mischung aus Aceton und Methanol erhält man das 1-Isoreserpsäurehydrochlorid als farblose Nadeln, F. =178 bis 179°C (im Vakuum), unter Zersetzung.The solution obtained is acidified to Congo red with dilute hydrochloric acid (dilution ratio 1: 1) and the precipitated potassium chloride is filtered off. The filtrate is concentrated to dryness, heated to the boiling point with 10 cm3 of anhydrous methanol and the insoluble potassium chloride is filtered off. The filtrate is evaporated to dryness, the residue obtained is brought to the boil with 10 cm3 of methanol and 2 cm3 of acetone. The solution is separated from a small amount of insoluble residue by filtration. The filtrate is evaporated to about 4 cm3 and an equal volume of acetone is added, with 131 mg of colorless needles separating out. The mixture is cooled and the crystals are filtered off. The mother liquors are concentrated to 2 to 3 cms and diluted with 5 cm3 of acetone, whereby a further 46 mg of 1-isoreserpic acid hydrochloride are obtained. The total yield of 1-isoreserpic acid hydrochloride (V c) is 170 mg, corresponding to 920 % of theory, m.p. = 273 to 274 ° C. (in vacuo), with decomposition. After further crystallization from a mixture of acetone and methanol, 1-isoreserpic acid hydrochloride is obtained as colorless needles, mp = 178 to 179 ° C. (in vacuo), with decomposition.
40 mg N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 4 cm3 trockenem Pyridin und 69 mg 1-Isoreserpsäurehydrochlorid werden auf dem Dampfbad 60 Minuten erhitzt, wobei sich ein Niederschlag bildet. Die Mischung wird 3 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und dann auf 2 cm3 eingeengt, gekühlt und filtriert, wobei man 82 mg eines Gemischs aus Isoreserpsäurelacton und Dicyclohexylharnstoff (F. = 235°C) erhält. Zu dem Gemisch gibt man 25 cm3 Chloroform und extrahiert die erhaltene Mischung dreimal mit 1 n-Schwefelsäure. Die vereinigten Schwefelsäureauszüge werden mit Chloroform gewaschen und dann mit festem Natriumcarbonat alkalisch gemacht. Die alkalische Lösung wird dreimal mit Chloroform extrahiert, und die vereinigten Chloroformauszüge werden über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man ein Öl, das beim Zusatz von Äthylacetat kristallisiert. Das erhaltene Rohprodukt, 31 mg, wird aus Äthylacetat umkristallisiert, und man erhält 25 mg Isoreserpsäurelacton (Vd), entsprechend 410/, der Theorie, F. = 222,5 bis 224°C (im Vakuum), optischer Drehwert [a]" = -138° (c = 1,05 in Chloroform).40 mg of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide in 4 cm3 of dry pyridine and 69 mg of 1-isoreserpic acid hydrochloride are heated on the steam bath for 60 minutes, a precipitate being formed. The mixture is left to stand for 3 hours at room temperature and then concentrated to 2 cm3, cooled and filtered, 82 mg of a mixture of isoreserp acid lactone and dicyclohexylurea (mp = 235 ° C.) being obtained. 25 cm 3 of chloroform are added to the mixture and the mixture obtained is extracted three times with 1N sulfuric acid. The combined sulfuric acid extracts are washed with chloroform and then made alkaline with solid sodium carbonate. The alkaline solution is extracted three times with chloroform and the combined chloroform extracts are dried over sodium sulfate. After the solvent has been distilled off, an oil is obtained which crystallizes when ethyl acetate is added. The resulting crude product, 31 mg, is recrystallized from ethyl acetate, and 25 mg of isoreserpic acid lactone (Vd) are obtained, corresponding to 41% , of theory, m.p. = 222.5 to 224 ° C. (in vacuo), optical rotation value [a] " = -138 ° (c = 1.05 in chloroform).
d) 52 mg Isoreserpsäurelacton (Vd) werden in 2 cm3 einer Lösung von 10 Volumprozent Trimethylessigsäure in Xylol 13 Stunden in einer Stickstoffumgebung unter Rückfluß erhitzt. Nach mehrstündigem Sieden kristallisieren aus der siedenden Lösung lange Nadeln aus. Nach den 13 Stunden wird die Lösung gekühlt, die Kristalle werden abfiltriert und mit Benzol gewaschen. Man erhält 40 mg Kristalle. Die Mutterlauge wird bis zur Trockne eingeengt, mit einigen Tropfen Aceton versetzt und zum Kristallisieren stehengelassen. Die Kristalle werden mit den zuerst erhaltenen Kristallen vereinigt, in einem kleinen Volumen einer Mischung aus Chloroform und Methanol im Verhältnis 4: 1 gelöst, die Lösung mit der gleichen Raummenge Benzol versetzt und auf dem Dampfbad stehengelassen, bis die Kristallisation einsetzt. Man erhält 41 mg Reserpsäurelacton (Ve) als farblose Nadeln, die in der evakuierten Kapillare bei 319 bis 321°C unter Zersetzen schmelzen.d) 52 mg Isoreserpsäurelacton (Vd) are in 2 cm3 of a solution of 10 volume percent trimethyl acetic acid in xylene for 13 hours in a nitrogen environment heated to reflux. After several hours of boiling crystallize from the boiling Solution long needles. After the 13 hours the solution is cooled, the crystals are filtered off and washed with benzene. 40 mg of crystals are obtained. The mother liquor is concentrated to dryness, mixed with a few drops of acetone and allowed to crystallize ditched. The crystals are combined with the crystals obtained first, in a small volume of a mixture of chloroform and methanol in proportion 4: 1 dissolved, the solution mixed with the same volume of benzene and put on the steam bath left to stand until crystallization begins. 41 mg of reserp acid lactone are obtained (Ve) as colorless needles that are in the evacuated capillary at 319 to 321 ° C below Decompose melt.
Die Isomerisierung des Isoreserpsäurelactons wird durch Säuren beschleunigt. Vorzugsweise wird für die Isomerisierung eine Trialkylessigsäure, wie die Trimethyl= essigsäure, verwendet. In Anwesenheit dieser Säure treten weniger Nebenreaktionen ein, außerdem ist das Reserpsäurelacton in Trimethylessigsäure nicht löslich. Jedoch können für die Isomerisation des Isoreserpsäurelactons auch andere Säuren, wie Essigsäure, verwendet werden.The isomerization of Isoreserpsäurelactons is accelerated by acids. A trialkyl acetic acid, such as trimethyl = is preferably used for the isomerization acetic acid. In the presence of this acid, fewer side reactions occur in addition, the reserp acid lactone is not soluble in trimethyl acetic acid. However other acids, such as acetic acid, be used.
Die Umwandlung des Reserpsäurelactons zum Reserpin erfolgt in an sich bekannter Weise.The conversion of the reserp acid lactone to reserpine takes place in itself known way.
Claims (1)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US1088062XA | 1956-05-03 | 1956-05-03 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1088062B true DE1088062B (en) | 1960-09-01 |
Family
ID=22324144
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DER21092A Pending DE1088062B (en) | 1956-05-03 | 1957-05-03 | Process for the production of reserpine or its derivatives |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE1088062B (en) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1138061B (en) | 1957-05-21 | 1962-10-18 | Chimiotherapie Lab Franc | Process for the preparation of the perchlorates of 18ª ‰ -acyloxy-17ª ‡ -methoxy-16ª ‰ -methoxycarbonyl-3, 4-dehydro-20ª ‡ -yohimbanes |
| DE1197090B (en) * | 1961-11-20 | 1965-07-22 | Spofa Vereinigte Pharma Werke | Process for the preparation of racemic 17-desmethoxy-17 alpha-ethylreserpine |
-
1957
- 1957-05-03 DE DER21092A patent/DE1088062B/en active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1138061B (en) | 1957-05-21 | 1962-10-18 | Chimiotherapie Lab Franc | Process for the preparation of the perchlorates of 18ª ‰ -acyloxy-17ª ‡ -methoxy-16ª ‰ -methoxycarbonyl-3, 4-dehydro-20ª ‡ -yohimbanes |
| DE1197090B (en) * | 1961-11-20 | 1965-07-22 | Spofa Vereinigte Pharma Werke | Process for the preparation of racemic 17-desmethoxy-17 alpha-ethylreserpine |
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