DE929369C

DE929369C - Verfahren zur Herstellung von in 4-Stellung veraetherten oder veresterten 1-Methyl-cyclohexen-A1(6)-onen-(2)

Info

Publication number: DE929369C
Application number: DEJ6328A
Authority: DE
Inventors: Hans Herloff Inhoffen
Original assignee: Leo Pharmaceutical Products Ltd AS
Current assignee: Leo Pharma AS
Priority date: 1952-09-11
Filing date: 1952-09-11
Publication date: 1955-06-27

Description

Verfahren zur Herstellung von in 4-Stellung verätherten oder veresterten 1-Methyl-cyclohexen-@1 (6)-onen-(2) Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von in 4-Stellung verätherten oder veresterten 1-Methyl-cyclohexen-@1(6)-onen-(2), wobei man von in 4-Stellung veresterten oder verätherten Cyclo hexanonen-(I) ausgeht. Eine solche Verbindung kann beispielsweise durch teilweises Methylieren von Hydrochinon, z. B. mit Dimethylsulfat. Hydrierung des Benzolringes und Oxydation der sekundären Hydroxylgruppe hergestellt werden.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens können die untenstehenden, bisher nicht bekannten Verbindungen in der angegebenen Reihenfolge hergestellt werden: In den Formeln bedeutet R eine Alkyl- Aryl- oder Acylgruppe bzw. eine gemischte Gruppe.
Beispielsweise kann man I. p-Methoxy-cyclohexanon mit einem Methyl~ magnesium halogenid behandeln und das Reaktionsprodukt mit Säure zerlegen; 2. aus dem dadurch erhaltenen I-Methyl-4-methoxy-cyclohexanol (I) wird I Mol Wasser durch Behandlung mit einem wasserentziehenden mittel abgespalten; 3. das dadurch erhaltene I-Methyl-4-methoxycyclohexen-#1(6) (II) wird bromiert; 4. das entstandene I-tilethyl-2-brom-4-methoxycyclohexen-#1(6) (III) wird mit einem Alkalisalz einer schwachen Säure umgesetzt und der Ester (IV) verseift; 5. der dadurch erhaltene Alkohol (V) wird zu I-Methyl-4-methoxy-cyclohexen-#1(6)-on-(2) (VIj oxydiert.
Das Endprodukt der Formel (VIj ist ein geeigneter Ausgangsstoff für die Synthesen von Steroidverbindungen, bei welchen der Cyclohexenring und die I-Methylgruppe als Ring A bzw. als Methylgruppe Ig in das Steroidmolekül eingehen.
Das neue Verfahren soll durch folgendes Beispiel näher erläutert werden.
Beispiel I-Methyl-4-methoxy-cyclohexanol (I) In einem il fassenden Dreihalskolben, der mit Rührer, Tropftrichter und Rückflußkühler versehen ist, der 43,5 g NIagnesium als Methylmagnesiumbromid in 800 ccm absolutem Äther enthält, gibt man tropfenweise unter Rühren 154 g p-Methoxycyclohexanon, das in 200 ccm absolutem Äther gelöst ist. Dahei fällt die Grignardverbindung als weißer Niederschlag aus. Um einen vollständigen Umsatz zu erreichen, wird die Lösung anschließend 45 Minuten gekocht. Dann wird die Grignardverbindung im Eis-Kochsalz-Bad abgekühlt und mit Eis und der berechneten Nienge Schwefelsäure zerlegt. Die Ätherschicht wird dann abgetrennt und die wäßrige Schicht noch dreimal mit insgesamt 600 ccm Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherauszüge werden neutralisiert, getrocknet, und das Lösungsmittel wird abdestilliert. Das zurückbleibende I-Methyl-4-methoxy-cyclohexanol wird im Vakuum destilliert und geht als farbloses Öl über; es erstarrt in der Vorlage. Kp4 70 bis 720; Schmelzpunkt 21,5°; Ausbeute 145 g.
I-Methyl-4-methoxy-cyclohexen-#1(6) (II) 72 g der Verbindung (I) werden mit 50 g entwässertem Kaliumbisulfat 2 Stunden auf 1400 erhitzt. Das bei der Wasserahspaltung frei werdende Wasser destilliert über und wird in einer Vorlage aufgefangen. Die zurückbleibende Lösung und das Destillat werden mit insgesamt 300 ccm Äther anschließend extrahiert. Die vereinigten Ätherauszüge werden neutralisiert. getrocknet, und das Lösungsmittel wird abdestilliert. Es bleibt ein Öl zurück. das im Vakuum über einer kleinen Kolonne destilliert wird. Kp35 63°; Ausbeute 52 g.
I-Methyl-2-brom-4-methoxy-cyclohexen-#1(6) (III) In einem 250 ccm fassenden, mit Rückflußlühler versehenen Kolben werden 20 g der Verbindung (II) in 80 ccm absolutem Tetrachlorkohlenstoff und 28 g N-bromsuccinimid gelöst. Sachdem die Vorrichtung mit Stickstoff gefüllt ist, wird die Lösung langsam erwärmt. Bei 60 bis 700 Wasserbadtemperatur setzt die Reaktion ein und ist unter stürmischem Verlauf nach wenigen Alinuten beendet. Das Ende der Reaktion wird daran erkannt, daß das entstehende Succinimid sich an der Oberfläche der Lösung absetzt, während das Bromsuccinimid am Boden des Kolbens liegt.
Zur vollständigen Auskristallisation des Succinimids wird die Lösung 2 bis 3 Stunden im Eisschrank aufbewahrt. Nach dem Absaugen wird mit I0 bis 20 ccm absolutem Petroläther nachgewaschen und das Filtrat im Wasserstrahlpumpenvakuum bei Zimmertemperatur vom Lösungsmittel weitgehend befreit.
Für die Reindarstellung des Produkts, wie es für die Darstellung der Grignardverbindung erforderlich ist, muß das Rohprodukt im Hochvakuuin destilliert werden. Diese Destillation erübrigt sich bei der Weiterverarbeitung zum Keton.
Bei der Hochvakuumdestillation geht z. B. bei Kp0.01 48° und Kp0.08 60 bis 65° das Produkt als farbloses Öl über, unter Zurücklassung beträcht~ licher Mengen harziger Zersetzungsprodukte. Ausbeute 18 g.
I-Methyl-2-acetoxy-4-methoxy-cyclohexen-#1(6) (1V) Das aus drei vorhergehenden Ansätzen gewonnene Rohprodukt (III) wird vor dem Abdestillieren des Tetrachlorkohlnestoffs mit 75 ccm Eisessig versetzt und dann erst im Wasserstrahlpumpenvakuum bei Zimmertemperatur weitgehend eingeengt. Dann werden 60 g wasserfreies Kaliumacetat zugegeben, wobei unter Wärmetönung bereits eine Umsetzung zu der Verbindung (IV) stattfindet. Zur Vervollständigung der Umsetzung wird das Gemisch noch I Stunde auf dem siedenden Wasserbad erwärmt.
Nach dem Abkühlen werden I50 ccm Wasser zugefügt, die das überschüssige Kaliumacetat lösen, und die wäßrige Lösung wird mit insgesamt 250 ccm Äther ausgeschüttelt. Die vereinigten Ätherauszüge werden neutralisiert, getrocknet, und das Lösungsmittel wird abdestilliert. Es bleibt ein Öl zurück, das im Vakuum über einer kleinen Kolonne in einer Stickstoffatmosphäre destilliert wird. Der Vorlauf geht z. B. bei 36 Torr bei 65 bis 660 über und besteht aus Ausgangsprodukt (III). Der Hauptlauf (36,4 g), bestehend aus der Verbindung (IVj, geht z. B. bei 8 Torr bei 99 bis I0I° über.
I-Methyl-3-methoxy-cyclohexen-#1(6)-ol-(2) (V) 36 g der Verbindung (IV) werden in 260 ccm 50%igem Alkohol gelöst und auf dem Wasserbad auf 50 bis 600 erwärmt. Unter fortwährendem Rühren wird eine Lösung von I3 g Kaliumhydroxyd in 190 ccm 50%igem Alkohol langsam innerhalb 30 Minuten zugetropft. Die Gesamtreaktionsdauer beträgt etwa 45 Minuten. Anschließend wird diese Losung @ Stunden ununterbrochen mit 600 ccm Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridlösung wird dann neutralisiert getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Es bleibt ein Öl zurück, das im Vakuum destilliert wird. Bei 4 Torr ist der Kp. 82 bis 84°. Ausbeute 24.3 g = etwa 84%.
Um ein kristallisiertes Derivat der Verbindung V@ zu zu erhalten. werden o., g mit ß-Antrachinoncarbonsäurechlorid nach Schotten-Baumann in der ül>licllen Weise verestert. und der Ester wird zweimal ans. Aceton unktristallisiert. Der umkristallisierte Ester schmilzt l)ei 156 l)is 157 I-Methyl 4 methoxy-cyclohexen-#1(6)-on-(2) (VI 45 g al absoluter tertiiirer Butylalkohol werden mit 40 ccm absolutem Benzol und 30 g Natriumsulfat versetzt und in einer Eis-Hochsalz-Mischung gut gekühlt. Zu dieser Mischung werden 2I g Chromsäure portionsweise unter Rühren zugegeben und diese Reaktionsmischung noch I Stunde bei Zimmertemperatur gerphrt. Anschließend wird die Oxydationslösung mit I5 mit Verselfungsprodukt (V) versetzt und gut gerührt. Da eine geringe Wärmetönung auftritt, wird mit Wasser zunächst gekühlt.
Das Reaktionsgemisch wird dann 4 Tage bei Zimmertemperatur stehengelassen. Zur Aufarbeitung wird die Reaktionslösung mit 150 ccm Benzol und 200 cm Wasser versetzt und zur Zerstörung der Chromkomplexverbindung eine konzentrierte Oxalsäurelösung (etwa 50g) so lange zugefügt, bis keine Kohlendioxydentwicklung mehr auftritt. Da die Chromsäurekomplexverbindung noch nicht restlos zerstört ist, werden 22 ccm konzentrierte Schwefelsäure zugegeben, wobei ein Farbumschlag von Rot nach Violett eintritt. Die restlose Zerstörung der Farbkomplexverbindung gelingt jedoch nicht und kann veriiachlässigt werden. Die Lösung wird dann dreimal mit insgesamt 300 ccm Benzol ausgeschüttelt. die Benzollösung neutralisiert und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Das zurückbleibende gelbe Öl wird im Vakuum in einer Stickstoffatmosphäre über einer kleinen Kolonne destilliert. Das Destillat ist schwach gefärbt und geht bei 3 Torr bei 66 bis 68° und bei I0 Torr bei go bis 920 über.
Eine quantitative Seimicarbazonbestimmung ergibt eineii Gehalt des Destillats von 76% I(eton (VI). Ausbeute 10 g.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von in 4-Stellung verätherten oder veresterten I-Methyl-cyclohexen-#1(6)-onen-(2), dadurch gekennzeichnet, daß man in 4-Stellung verätherte oder veresterte Cyclohexanone-(I) mit einem Methylmagnesiumhalogenid umsetzt, aus dem durch Zersetzung mit Säure entstandenen in 4-Stellung verätherten oder veresterten I-Methylcyclohexanol-(I) durch Behandlung mit wasserabspaltenden Mitteln I Mol Wasser abspaltet das gebildete. in 4-Stellung verätherte oder veresterte I-Methylcyclohexen-#1(6) bromiert, das entstandene, in 4-Stellung verätherte oder veresterte I-Methyl-2-bromcyclohexen-#1(6) mit einem Alkalisatz einer schwachen Säure in den Ester überführt, diesen zum Alkohol verseift, der dann zu dem in 4-Stellung verätherten oder veresterten @-Methylcyclohexen-#1(6)-on-(2) oxydiert wird.