DE2115718C3 - Verfahren zur Herstellung von Vincamin und Isovincamin - Google Patents

Description

(D

ίο zum Methylester verestert.

HO

dadurch gekennzeichnet, daß man ein racemisches oder optisch aktives 1-Äthyl-1 - carbomethoxyäthyl - 1,2,3,4,6,7,12,12b - octahydro-indolo[2,3-a]chinolizin der allgemeinen Formel

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Vincamin und Isovincamin gemäß dem Patentanspruch.

Die Struktur der erfindungsgemäß hergestellten pentacyclischen Alkaloide ergibt sich aus der folgenden Formel

H₃CO₂C

(M)

mit einem basischen Mittel behandelt, auf das erhaltene Lactam der allgemeinen Formel

H₃CO₂C

(D

HO

(HI)

in Gegenwart eines basischen Mittels ein Alkylnitrit einwirken läßt, die entstandene Hydroxyiminverbindung der Formel

(IV)

HO

mit einem Aldehyd oder Keton behandelt und die erhaltene Dioxoverbindung der allgemeinen Formel

(V)

entweder

a) mit einem Alkalimetallmclhylat umsetzt oder

b) mit einem sauren oder einem basischen Hvdroxylionen liefernden Mittel behandelt und die j-) Die Verbindung der allgemeinen Formel 1, bei der die Verbindung der Ringe D und E in der cis-Konfiguration vorliegt, d. h. bei der der Wasserstoff in der 3-Stellung und der Äthylrest in der 16-Stellung zueinander in cis-Stellung stehen, ist das dl-Vincamin.

Die Verbindung der allgemeinen Formel 1, bei der die Ringe C und E in trans-Stellung stehen, ist das dl-lsovincamin.

Man weiß, daß ( + (-Vincamin aus mehreren Arten von Vinca, und insbesondere aus Vincaminor-L iso-

Vi liert wurde, und daß das dl-Vincamin in der Art Tabernaemontana rigida gefunden wurde.

Es ist weiter bekannt, daß das Vincamin aufgrund einer doppelten Wirkung sehr interessante therapeutische Eigenschaften besitzt.

w Es verbessert die Sauerstoffversorgung des Gehirngewebes, was dazu beiträgt, das Nervengewebe in guter Funktion zu erhalten. Es besitzt ferner eine vasodilatorische Wirkung, insbesondere auf das Zerebralkapillarsystem, was es ermöglicht, einen normalen

γ, Blutdurchfluß aufrechtzuerhalten oder wiederherzustellen.

Das Vincamin findet Verwendung insbesondere bei zerebralen Gefäßschädigungen bei der Zerebralsklerose, bei Bewußtseinsverlusten aufgrund von Schädel-

bo traumata oder bei akuten Zerebralinsuffizienzen.

Isovincamin wirkt bekanntlich blutdrucksenkend.

Die Erfindung hat insbesondere die Herstellung

eines reinen Vincamins auf synthetischem Wege zum Ziel, bei dem kein Ausgangsmaterial pflanzlichen

b^r> Ursprungs mehr benötigt wird, dessen Beschaffung oft teuer und ungewiß ist.

dl-Vincamsynthesen wurden bereits beschrieben. So erhielt z. B. K u e h η e durch Behandlung der

tetracyclischen Verbindung der Forme)

(Ha)

H₃CQ₂C

mit p-Nitrosodimethylanilin und Triphenylmethylnatrium und dann mit Hilfe von Salzsäure eine Mischung von dl-Vincamin und dl-Epivincamin aus der das dl-Vincamin nur mit einer geringen Ausbeute isoliert werden konnte (Journ. Am. Chem. Soc. 86, 2946 [1964]). Außerdem wurde kürzlich die Umwandlung von ril-Homoeburnamonin in dl-Vincamin durch ein 5-stufiges Verfahren beschrieben, wobei das Ausgangsmaterial seinerseits durch ein langwieriges Verfahren, ausgehend von Tryptamin und 2-Äthoxycarbonyl-2-äthylcyclopentanon zugänglich ist (K. H. Gibson und CoI. Chem. Comm. (1969), 799 und !490).

Gegenüber dem aus der erstgenannten Literaturstelle bekannten Verfahren ist der Anmeldungsgegenstand insofern technisch fortschrittlich, als im vorliegenden Fall dl-Vincamin in besserer Ausbeute erhalten wird. Gegenüber der aus der zweitgenannten Literaturstelle bekannten Arbeitsweise ist hervorzuheben, daß die im vorliegenden Fall zur Kondensation mit Tryptamin eingesetzte Verbindung, nämlich Dimethyl-4-äthyl-4-formylpimeIat, sich in nur zwei Stufen synthetisieren läßt, wobei einfache Reagentien verwendet werden und man von handelsüblichen Produkten ausgeht; im Gegensatz dazu muß das gemäß der Entgegenhaltung mit Tryptamin zu kondensierende Produkt, nämlich Äthyl-/f-(l -äthyl^^-cis-dihydroxycyclopentyl)-propionat, in sieben Stufen hergestellt werden (und zwar ausgehend von der nicht handelsüblichen und somit ihrerseits erst herzustellenden Verbindung Äthyl-1 -äthyl^-oxo-cyclopentancarboxylat). Ferner muß im Falle der Entgegenhaltung sowohl bei der Herstellung des Äthyl-/i-(l-äthyl-2,3-cis-dihydroxycyclopentyl (-propionate als auch bei seinem Einsatz zusammen mit Tryptamin (zur Herstellung von dl-Vincamin) eine umständliche Arbeitsweise (z. B. Einsatz von Osniumtetroxyd) durchgeführt werden, abgesehen von weiteren, schwierig durchzuführenden Reaktionsschritten.

Außerdem ergibt sich aus der Veröffentlichung von K. H. Gibson (Chem. Comm. 1969, Seite 1490) die Tatsache, daß es unmöglich ist, 14,15-Dioxo-E-homo-eburnan, ausgehend von Homoeburnamenin, zu erhalten, entweder weil sich das als Zwischenprodukt gebildete Ketol nicht oxydieren läßt oder daß das Ketol selbst bei oxydierenden Bedingungen reduziert wird. Diese Unmöglichkeit, zu einer zusätzlichen Oxydation zu gelangen, zwang die Autoren einen Umweg einzuschlagen und bei einer weiteren Synthesestufe ein ganz besonderes Oxydationsmittel zu verwenden. Die Reinheit des unter diesen Bedingungen erhaltenen Vincamins muß erst noch gezeigt werden.

Durch das erfindungsgemäße Verfahren erhält man ausgehend von der Verbindung der Formel lla, bei der das Wasserstoffatom in der I2b-Stellung und die Äthylgruppe in der I-Stellung in cis-Stellung stehen.

das dl-Vincamin und ausgehend von der Verbindung

(Hb)

H₃CO₂C

ίο bei der das Wasserstoffatom in der 12b-Stellung und die Äthylgruppe in der 1-Stellung in trans-Stellung stehen, das dl-Isovincamin.

Die Indolo[2,3-a]chinolizinderivate, deren Substituenten 12b-H und 1-Äthyl zueinander in cis-Stellung stehen, werden cis-Indolo[2,3-a]chinolizine und die Indolo[2,3-a]chinolizinderivate, deren Substituenten 12b-H und 1-ÄthyI zueinander in der trans-Stellung stehen, trans-lndolo[2,3-a]chinolizine genannt.

Die Eburnanderivate oder die E-Homo-eburnanderivate, deren Ringe D und E in cis-Stellung stehen, werden cis-Eburnane oder cis-E-Homo-eburnane und die Eburnanderivate oder die E-Homo-ebumanderivate, deren Ringe D und E in trans-Stellung stehen, trans-Eburnane oder trans-E-Homo-eburnane genannt.

Die Umwandlung der tetracyclischen Verbindung der allgemeinen Formel Il in das Lactam ill wird durch die Anwesenheit eines basischen Mittels, insbesondere einer starken Alkalibase bewirkt. Diese

jo kann z. B. ein Alkalimetallhydrid, ein Alkalimetallamid oder ein Alkalimetallalkoholat sein. So verwendet man vorzugsweise ein Alkalimetall-tert.-alkoholat. wie Natrium-tert.-amylat, um die Verbindung II a in das entsprechende Lactam, das 14-Oxo-E-homo-

]■> eburnan der Reihe D/E-cis zu überführen.

Die folgende Stufe, die Umwandlung des Lactams Hl in das Hydroxyiminderivat IV ist einer der charakteristischen Schritte des erfindungsgemäßen Verfahrens.

Es wurde gefunden, daß die Methylengruppe in ,»-Stellung zu der Lactamcarbonylgruppe nitrosiert werden kann. Dieses Ergebnis ist angesichts der sehr geringen Neigung der Lactame, in der Enolform vorzuliegen, überraschend. Dieses Ergebnis wird durch Einwirkung eines Alkylnitrits (mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen) erreicht, wobei die Reaktion in Gegenwart eines basischen Mittels durchgeführt wird. Als Nitrit kann man n-Propylnitrit. ein Butylnitrit. wie tert.-Butylnitrit oder Isoamylnitrit, verwenden. Als ba-

w sisches Mittel verwendet man im allgemeinen eine starke Alkalibase, wie ein Alkalimetallhydrid oder Alkalimetall-tert.-alkoholat, wie Natriumhydrid, Natrium-tert.-butylat oder Natrium-tert.-amylat.

Unter diesen Bedingungen erhält man in der D/E-cis-Reihe, ausgehend von 14-Oxo-E-homo-eburnan, das K-Oxo-lS-hydroxy-mino-E-homo-eburnan.

Zur Umwandlung des Hydroxyiminoderivats der

allgemeinen Formel IV in die entsprechende Dioxoverbindung der allgemeinen Formel V wird die Ver-

M bindung der allgemeinen Formel IV mit einem Aldehyd oder Keton behandelt, wie z. B. mit Benzaldehyd, Formaldehyd, Brenztraubensäure, Glyoxylsäure oder Lävulinsäure, wobei die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart einer Säure, wie z. B. Chlorwasser-

b5 stoffsäure oder Schwefelsäure, durchgeführt wird.

Das I4-Oxo- 15-hydroxyimino-E-homo-eburnan wird so in das 14,15-Dioxo-E-homo-eburnan übergeführt.

Die Umwandlung der Dioxoverbindung der allgemeinen Formel V in das Endprodukt der allgemeinen Formel I kann in folgender Weise durchgeführt werden:

Variante a

Es wurde gefunden, daß die Behandlung der Verbindung der allgemeinen Formel V mit einem Alkalimetallmethylat, wie Natriummethylai oder Kaliummethyjzt, zu einer Umwandlung des E-Homorings in einen E-6-Ring führt, der in der 14-Stellung die gewünschten OH- und CO₂CH₃-Gruppen trägt, wobei sterisch die Reihe D/E-cis der des natürlichen Vincamine und die Reihe D/E-trans der des Isovincamins entspricht. Die ausschließliche oder überwiegende Bildung eines einzigen Isomeren in dieser Stufe stellt einen großen Vorteil dar, durch den lange und arbeitsintensive Reinigungen vermieden werden können.

Variante b

Es wurde auch gefunden, daß man die Verbindung der allgemeinen Formel V mit einem sauren oder basischen Mittel, das Hydroxylionen OH'- enthält, wie mit einem Alkalimetallhydroxyd oder Erdalkalimetallhydroxyd, wie Kaliumhydroxyd oder Bariumhydroxyd, behandeln kann, und man eine saure Verbindung der allgemeinen Formel

(VI)

erhält, die anschließend nach an sich bekannten Verfahrensweisen verestert werden kann, z. B. durch Einwirkung von Diazomethan, so daß man den Methylester der allgemeinen Formel I enthält.

Die Umwandlung der Verbindung der allgemeinen Formel V in das Produkt der allgemeinen Formel I, die entweder direkt oder über die Zwischenverbindung der allgemeinen Formel VI erfolgt, stellt auch eine der charakteristischen Stufen des erfindungsgemäßen Verfahrens dar. Diese Ringverkleinerung eines 7-Ringes zu einem 6-Ring kann durch eine Spaltung der Lactambindung

N-C

und durch Bildung einer neuen Bindung zwischen dem Indolstickstoffund dem Kohlenstoff der Ketongruppe erfolgen oder durch eine Benzilsäureumlagerung.

Die Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens auf optisch aktive Verbindungen ermöglicht es, optisch aktive Endprodukte, insbesondere (+!-Vincamin zu erhalten, das mit dem natürlich Produkt, das z. B. aus Vinca-minor-L isoliert wird, identisch ist. Dieses Verfahren ermöglicht es auch ( — )-Vincamin, den optischen Antipoden der obengenannten Verbindung, herzustellen.

So gestattet die Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens auf ein Enantiomers des cis-l-Äthyl-1 -carbomethoxyäthyi 1,2,3,4,6,7,12,12b - octahydroindolo[2,3-a]chinolizins (IIa) die Herstellung eines

optisch aktiven Vincamine. Man erhält gemäß dem gewählten Enantiomeren entweder ausgehend von dem 12b-a-H-l*-Äthyl-enantioineren das ( + (-Vincamin oder ausgehend von dem 12b-/<-H-l/i-Äthylenantiomeren das (— (-Vincamin.

Die Enantiomeren des eis-1-Äthyl-1-carbomethoxyäthyi - 1,2,3,4,6,7,12,12 b - octahydro - indolo[2,3-a]-chinolizins, die als Ausgangsprodukte bei dem obengenannten Verfahren verwendet werden, können wie

ίο folgt hergestellt werden:

Die eis- und trans-Epimeren von 1 -Äthyl- 1-carboxyäthyl -4 - oxo -1,2,3,4,6,7,12,12b - octahydro - indolo-[2,3-a]chinolizin werden durch Verseifung einer Mischung von 1 -Äthyl -1 - carbomethoxyäthyi - 4- oxo-1,2,3,4,6,7,12,12boctahydro - indolo[2,3-a]chinolizinepimeren erhalten und können durch physikalische Verfahren, insbesondere durch einfache fraktionierte Kristallisation getrennt werden.

Es ist möglich, eine Aufspaltung des cis-lsomeren in die optischen Antipoden zu erreichen, indem man ein Salz mit einer optisch aktiven Base bildet, die Diastercoisomerensalze durch übliche Verfahrensweisen, insbesondere durch fraktionierte Kristallisation, trennt und jeden optischen Antipoden des eis-1 -Äthyl-1 -carboxyälhyM-oxo-1.2,3,4,5.6,7,12,12 boctah\droindolo[2,3-a]chinolizins durch Säurebehandlung des entsprechenden Salzes isoliert.

Der Vergleich der Zirkulardichroismus-Kurven der zwei erhaltenen Enantiomeren mit den Zirkulardi-

jo chroismus-Kurven von (+ (-Vincamin natürlichen Ursprungs ermöglicht es, in dieser Stufe das Enantiomere zu identifizieren, das die gleiche Konfiguration wie das ( + !-Vincamin aufweist. Dieses Enantiomere (in Dimethylformamid linksdrehend) führt bei der Weiterführung der Synthese zu (+ (-Vincamin.

Da die absolute Konfiguration von (+ (-Vincamin bekannt ist (vgl. K. Bläha und Coll., Chem. and Ind. 1965. Seite 1261) kann man schließen, daß dieses linksdrehende Isomere das 1 »-Äthyl-l/i-carboxyäthyl-

4-oxo- 1.2.3,4,6,7.12.12b-octahydro- i2b\-indolo-[2,3-a]chinolizin ist.

Das andere in Dimethylformamid rechtsdrehende Enantiomere ist das entsprechende l/i-ÄthyI-12b/<-H-Derivat und führt im Verlauf der weiteren Synthese zu dem (— (-Vincamin.

Diese Abtrennung der eis- und trans-lsomeren und die optische Aufspaltung des cis-lsomeren in diesem frühen Synthesestadium ermöglichen es in vorteilhafter Weise optisch aktives Vincamin herzustellrn.

Dazu wandelt man das optisch aktive cis-1-Äthyl-1 - carboxyäthyl -4 - oxo-1,2,3,4,6,7,12,12 b- oetahydroindolo[2.3-a]chinolizin in analoger Weise zu der von K u e h η e (loc. cit.) für die racemischen Produkte beschriebenen Methode in das optisch aktive cis-1 -Äthyl-1 -carbomethoxyäthyi-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo[2,3-a]chinolizin um. Die Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens auf diese letztere Verbindung führt zu optisch aktivem Vincamin.

Die Herstellung der Ausgangsstoffe wird vorzugsweise in folgender Weise durchgeführt:

Die Verseifung wird durch übliche Verfahrensweisen bewirkt durch Einwirkung eines Alkalimetallhydroxyds, z. B. mit Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd.

Die Abtrennung der eis- und trans-Epimeren erfolgt durch übliche physikalische Verfahrensweisen; z. B. durch einfache fraktionierte Kristallisation. Diese Trennung kann leicht für die durch die Verseifung

erhaltene Alkalisalzmischung vor der Freisetzung der Carboxylgruppe durch Behandlung mit einer Säure erfolgen. Wenn z. B. als Verseifungsmittel Natriumhydroxyd verwendet wird, können die erhaltenen epimeren Natriumsalze durch Kristallisation eines der Epimeren in Äthanol oder einer Mischung von Älhanol und Wasser, wie 95%igem Äthanol, getrennt '.· erden.

Die optisch aktive Base ist z. B. 1-Ephcdrin, d-Ephidrin, d-Ephedrin, Chinin, (d)-<\-Phenyläthylamin, Cinchonin, D( —)- oder L( + )-threo-1-p-Nitrophenyl-2 - N,N - dimethylaminopropan -1,3 - diol, L( +) -1hreo-1 -p-Nitrophenylaminopropan- 1,3-dioI oder L( —)-threo-S-Amino-o-phenyl-l.S-dioxan.

Die Veresterung der erhaltenen optisch aktiven Säure wird durch Methanol in Gegenwart einer Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure als Katalysator durchgeführt. Diese Veresterung kann auch durch Diazomethan erfolgen.

Die Desulfurierungsreaktion wird mit Hilfe von Raney-Nickel durchgeführt.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung weiter erläutern.

Herstellung der Ausgangsstoffe

I. 1 -Äthyl- 1-carbomethoxyälhyl-1,2,3,4,6,7,12,12 b-octahydroindolo [2,3-a]chinolizin

Stufe A

1 -Äthyl-1 -carbomethoxyäthy 1-4-oxo-1,2,3,4,6,7,12,12 b-octahydro-indolo[2,3-a]chinolizin

Man bringt eine Mischung von 231,5 g Tryptamin, 371 g4-Äthyl-4-formylpimelinsäure-dimethylester, erhalten gemäß dem in Journ. Am. Chem. Soc. 86 [ 1964], 2946, beschriebenen Verfahren und 1160 cm³ Benzol zum Sieden unter Rückfluß, hält während 1 Stunde am Sieden unter Rückfluß, während man das gebildete Wasser in Form eines Azeotropes abgetrennt und destilliert die Lösung im Vakuum bei 50' C zur Trockene. Man nimmt den Rückstand in 463 cm³ Essigsäure auf, erhitzt während 1 Stunde und 30 Minuten unter Rückfluß und destilliert zur Trockene. Man gießt den Rückstand in eine Mischung aus 3000 cm³ Eis und Wasser und 231cm³ Natronlauge, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organischen Phasen mit Wasser, extrahiert die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat, filtriert und engt im Vakuum zur Trockene ein. Man nimmt den Rückstand mit Äthylacetat auf, kühlt über Nacht, saugt ab, wäscht mit gekühltem Äthylacetat und trocknet und erhält 366,2 g 1 -Äthyl-1 -carbomethoxyäthyl-4-oxo-1,2,3,4-6,7,]2,12b-octahydro-indolo[23-a]chinolizin;F. 135 bis 140° C; Solvatation: 5,3%.

Man dampft die Äthylacetatmutterlaugen zur Trokkene ein, nimmt den Rückstand mit 200 cm³ Essigsäure auf, erhitzt 2 Stunden unter Rückfluß, dampft zur Trockene ein und gießt den Rückstand in eine Mischung aus 2000 cm³ Eis und Wasser und 50 cm³ Natronlauge. Man extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organischen Phasen mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft zur Trockene ein. Man nimmt den Rückstand mit Äthylacetat auf, kühlt während 4 Stunden, saugt ab, wascht mit gekühltem Äthylacetat und trocknet und erhält eine zweite Charge von 85,4 g.

Stufe B

1 -Äthyl-1 -carbomethoxyäthyl-1,2,3,4,6,7,12,12 b-oclahydro-indolo[2,3-a]chinolizin

Man bringt unter Rühren und unter Stickstoff 25Og 1 -Äthyl-1 -carbomethoxyäthyl-4-oxo-1,2,3,4,6-7,12,12b - octahydro - indolo[2,3-a]chinolizin in 2500 cm¹ Tetrahydrofuran in Suspension, gibt 172,5 g Phosphorpentasulfid hinzu und rührt während wei-

iη terer 4 Stunden bei 25 bis 27°C. Dann filtriert man ab, spült das Filter mit Tetrahydrofuran und erhält so die Lösung A.

Man wäscht 1,250 kg Raney-Nickel mit Tetrahydrofuran durch Anteigen unter Rühren an, um Wasser zu entfernen, iäßt absitzen und trennt die übersteigende Flüssigkeit ab. Zu der so hergestellten Suspension von Raney-Nickel gibt man unter Rühren und unter Stickstoff, indem man die Temperatur bei 25° C hält, die oben beschriebene Tetrahydrofuranlösung A. Man

2(i läßt 1 Stunde und 30 Minuten reagieren, dekantiert die Tetrahydrofuranphase ab, wäscht das Nickel mit Tetrahydrofuran, destilliert die vereinigten organischen Phasen im Vakuum und trocknet den Rückstand bei 60' C. Man erhält so 181g einer Mischung der zwei Isomeren. Man kristallisiert 176,5 g dieser Mischung aus 3150 cm³ siedendem Methanol um, filtriert, kühlt unter Rühren auf 20° C ab und läßt die Mischung 5 Stunden bei 20 C stehen. Man saugt ab und trocknet und erhält 68 g trans-1 -Äthyl- l-carbomethoxyäthyl-

jo 1,2,3,4,6,7,12,12 b - octahydro - indolo[2,3 - a]chinolizin.

das einen Schmelzpunkt von 149 C aufweist und das bei der Herstellung von Iso-Vincamin verwendet wird.

Man engt die Mutterlauge ein und kühlt auf 20° C

ab, läßt 2 Stunden bei dieser Temperatur stehen,

saugt ab, kristallisiert den Niederschlag in 600 cm³ siedendem Methanol um, kühlt auf Raumtemperatur ab, saugt ab und trocknet bei 40' C und man erhält 45,8g eis-1 -Äthyl-1 -carbomethoxyäthyl-1,2,3,4,6,7-12.12 b - octahydroindolo[2,3 - a]chinolizin mit einem Schmelzpunkt von 140^cC, das zur Herstellung von Vincamin verwendet wird.

Zur Analyse kristallisiert man die zwei Produkte aus Cyclohexan um und desolvatisiert mit Hilfe von siedendem Wasser.

Das trans-1-Äthyl-1-carbomethoxyäthyl-1,2,3,4-6,7.12,12b - octahydro - indolo[2,3 - a]chinolizin liegt vor in Form eines festen farblosen Produktes mit einem Schmelzpunkt von 149 C.

Analyse: C₂JH₂₈O₂N₂ = 340,45:
Berechnet ... C 74,08, H 8,28, N 8,23%;
gerunden .... C 73,9, H 8,3. N 8.4%.

1R-Spektrum

Anwesenheit von C=O bei 1718 und 1740cm"¹ und NH (komplex) bei 3495, 3436 und 3355 cm"¹.

Das eis-1 -Äthyl-1 -carbomethoxyäthyl-1,2,3,4,6,7-12,12b - octahydro - indolo[2,3 - a]chinolizin liegt ebenfalls in Form eines festen Produktes vor, das bei

ω 140^c C schmilzt.

Analyse: C₂₁H₂₈O₂N₂ = 340,45:

Berechnet ... C 74,08, H 8,28, N 8,23,%;
gefunden .... C 74,3, H 8,4, N 8,5%.

IR-Spektrum

Anwesenheit von C=O bei 1727 und 1736 cm"¹ und NH bei 3498 cm"¹.

II. !,»-Äthyl-l/j-carbomethoxyäthyl-

1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-12b«-indolo[2,3-;t]-

chinolizin

Stufe A

1 -Äthyl-1 -carboxyäthyl-4-oxo-1,2.3,4,6,7,12,12b-oclahydro-indolo[2,3-a]chinolizin

Trennung der eis- und trans-Isomcren

Man erhitzt unter Rühren eine Mischung von 700 g 1 -Äthyl-1 -carbomelhoxyäthyl-4-oxo-1,2,3,4,6,7,12-12b-octahydro-indolo[2,3-a]chinolizin (erhalten gegemäß dem in der Stufe A der Herstellung I beschriebenen Verfahren), 158 g Natriumhydroxyd (Plätzchen) und 2,8 I 95%iges Äthanol 1 Stunde zum Rückflußsieden. Man filtriert die siedende Suspension und wäscht den Niederschlag zweimal mit 350 cm³ 95%igem siedendem Äthanol.

Behandlung des Filtrates — Isolierung des cis-Isomeren

Man eliminiert das Lösungsmittel durch Destillation, gibt 2,8 1 Wasser zu dem erhaltenen öligen Rückstand und destilliert etwa 300 cm³ der Mischung, um das Äthanol vollständig zu entfernen.

Die erhaltene Lösung wird auf 20⁰C abgekühlt, mit 1,9751 2 η-Salzsäure versetzt und 2 Stunden bei etwa 20 bis 24' C gerührt.

Man trennt den Niederschlag durch Filtration ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn.

Durch Umkristallisation aus Methanol erhält man das eis-1 -Äthyl-1 -carboxyäthyl-4-oxo-1,2,3,4,6,7,12-12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin mit einer Ausbeute von etwa 45%, d. h. 90% bezogen auf das in in dem Ausgangsprodukt enthaltene cis-Isomere; F. 264 C.

Analyse; C₂₀H₂₄N₂O₃ = 340,41

Berechnet ... C 70,56, H 7,10, N 8,23%; gefunden .... C 70,6, H 7,2, N 8,3%.

Behandlung des Niederschlages Isolierung des trans-Isomeren

Der Niederschlag wird in Wasser aufgenommen und mit 1 η-Salzsäure bis auf einen pH-Wert von 1 angesäuert. Man isoliert das trans-1-Äthyl-l-carboxyäthyl - 4 - oxo - 1,2,3,4,6,7,12,12b - octahydro - indolo-[2,3-a]chinolizin durch Filtration und Umkristallisation aus Methanol; F.254'C.

Analyse: C₂₀H₂₄N₂O₃ = 340,41:

Berechnet ... C 70,56, H 7,10, N 8,23%; gefunden C 70,6, H 7,2, N 8,4%.

Stufe B

Trennung der optischen Isomeren des

cis-l-Äthyl-i-carboxyäthyl-4-oxo-

1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin Man stellt eine Lösung her, die 263 g 1-Ephedrin

in 1,451 Dichloräthan enthält. Man gibt 525 g des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen cis-Isomeren und dann 380 cm³ Dichloräthan hinzu. Man bringt unter Rühren zum Rückfluß sieden, und destilliert etwa 380 cm³ Dichloräthan ab. Man kühlt auf etwa 25°C ab, bringt durch Kratzen zum Auskristallisieren und läßt 20 Stunden bei 20° C stehen.

Der erhaltene Niederschlag wird durch Filtration abeetrennt.

10

Behandlung des Niederschlages

Der Niederschlag ist ein rechlsdrehendes Salz [«]?? = +137" ± 3° (c = 1% Dimethylformamid). -, das durch Behandlung mit Salzsäure zu der entsprechenden rechtsdrehenden Säure führt; [λ]?," = +235" ±3" [c = 1% Dimethylformamid); F. etwa 293"C.

Behandlung des Filtrates

κι Man gibl zu dem Filtrat 390 cm³ einer wäßrigen Lösung, die 130 cm³ konzentrierte Chlorwasserstoffsäure enthält. Die Mischung wird 2'/₂ Stunden bei einer Temperatur von etwa 20 C gerührt und der gebildete Niederschlag wird durch Filtration abge-

|-, trenni und man erhält 157 g einer linksdrehenden Säure, die das ( — J-cis-l-Äthyl-l-carboxyäthyl^-oxo-1,2,3,4,6,7,12,12 b - octahydro - indolo[2,3 - a]chinolizin ist; F. etwa 293 C (Differential-Thermoanalyse); [«]"■ = -235"Ic = 1% Dimethylformamid).

Der Vergleich der Zirkulardichroismus-Kurven mit denen von ( + (-Vincamin (optisch aktives Vincamin natürlichen Ursprungs) läßt darauf schließen, daß dieses linksdrehende Isomere eine analoge Konfiguration zu der von ( +!-Vincamin besitzt.

Das oben erhaltene linksdrehende Isomere ist daher das 1 *-Äthyl-1 /i-carboxyäthyl-4-oxo-1,2,3,4,6-12,12b-octahydro-indolo[2,3-a]chinolizin und das rechtsdrehende Isomere ([a]₀ = +235°) ist daher das 1 β - Äthyl - 1 * - carboxyäthyl - 4 - oxo - 1,2,3,4,6,7,12-

jo 12b-octahydro-indolo[2,3-a]chinolizin.

Die Mutterlaugen der Filtration des linksdrehenden Isomeren werden zur Trockene eingedampft, der Rückstand wird in Äthanol umkristallisiert: er besteht aus 159 g der racemischen Ausgangssäure, die

i'i man erneut in ihre optischen Isomere aufspalten kann. Das Drehvermögen des I-Ephedrinsalzes von

1 * - Äthyl - 1 β - carboxyäthyl - 4 - oxo - 1,2,3,4,6,7,12-I2b-octahydro-indolo[2,3-a]chinolizin beträgt:

[«]"' = — 154 (c = 1% Dimethylformamid). Wenn man die Aufspaltung in die optischen Isomeren mit d-Ephcdrin anstelle von !-Ephedrin durchführt, ist das weniger lösliche Salz diesmal das Salz der linksdrehenden Säure, d. h. das d-Ephedrinsalz von 1 * -Äthyl-1 /i-carboxyäthyl -4-oxo-1,2,3,4,6,7,12-12b-octahydro-indolof2,3-a]chinolizin mit folgendem Dreh vermögen:

[•χ] S" = -137' ± 3 (c = Dimethylformamid).

Die Behandlung dieses Salzes mit Hilfe von Salzsäure führt zu 1 «-Äthyl-1 /i - carboxyäthyl -4-oxo- !,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo[2,3-a]chinolizin, das identisch mit dem oben erhaltenen Produkt ist.

Soweit bekannt, sind diese Verbindungen in der Literatur nicht beschrieben.

Stufe C

1 «-Äthyl-1 /y-carbomethoxyäthyI-4-oxo-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo[2,3-a]chinolizin

Man gibt 32,4 g des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen linksdrehenden Isomeren in 130 cm³ Methanol, das 4 g/l Schwefelsäure enthält. Man läßt unter Rühren und unter einer Stickstoffatmosphäre

2 Stunden unter Rückfluß sieden, kühlt dann auf 25"C ab und neutralisiert durch Zugabe von 1,2 cm³ Pyridin.

Man gibt dann langsam unter Rühren 1300 cm³ Wasser hinzu, trennt den Niederschlag durch Filtration ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn.

21 !5718

Man erhält 33,35g Ια-Äthyl-l,;-carbomethoxyäthyl - 4 - oxo - 1,2,3,4,6,7,12,12b - octahydro - indolo-[2,3-a]chinolizin.

[«]!? = -205" ± 3,5" (c = 0,5% Äthanol),
[a]S> = -212° ± 1,5" (c = 1% Dimethylformamid) F. 152"C, dann 161^cC (Ko Π er).

Analyse: C₂₁H₂₁₁N₂O₃ = 354,44.

Berechnet ... C 71,17, H 7,39, N 7,90%;
gefunden .... C 71,1, H 7,4, N 7,9%.

Soweit bekannt, sind diese Verbindungen in der Literatur nicht beschrieben worden.

Stufe D

i ix-Äthyi-1 f/-carbomethoxyälhyl-

12b«-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo[2,3-a]-

chinolizin

Man bringt 200 g des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Produktes in 21 Tetrahydrofuran in Suspension, gibt 138 g Phosphorpentasulfid hinzu und rührt 4 Stunden unter Stickstoffatmosphäre, indem man die Temperatur bei etwa 25' C hält.

Man filtriert ab und spült das Filter mit Tetrahydrofuran. Das erhaltene Filtrat ist eine Lösung von

I \ - Äthyl - I fi - carbomethoxyäthyl - 4 - thioxo-12b> - 1,2,3,4,6,7,12,12b - octahydro - indolo[2,3 - a> chinolizin;

O]? = -204" (c = 1% Dimethylformamid);

Verseifungsindex = 157 mg KOH/g (Theorie: 151); jo Schwefelgehalt = 8,75% (Theorie 8,65%).

Dieses Produkt wird durch die Dünnschichtchromatographie durch einen Rf-Wert von 0,7 charakterisiert.

Soweit bekannt ist, ist diese Verbindung in der r> Literatur nicht beschrieben.

Das Filtrat wird langsam unter Rühren und unter StickstoiTatmosphäre bei etwa 25 C zu 1 kg Raney-Nickel (das vorher mit Tetrahydrofuran gewaschen wurde) gegeben.

1 '/2 Stunden nach der Zugabe des Filtrates scheidet man dann das Nickel durch Filtration ab und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockene ein. Man erhält 173g Ια-Äthyl-1 /i-carbomethoxyäthyl- 12b«-1,2,3,4-6,7,12,12b-octahydro-indolo[2,3-a]chinolizin.

Dieses Produkt wird bei der Dünnschichtchromatographie durch einen Rf-Wert von = 0,39 charakterisiert.

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben. m

III. 1 /ϊ-Äthyl-l a-carbomethoxyäthyl-

12b//-l ,2,3,4,6,7,12,12 b-octahydro-indolo[2,3-a]-

chinolizin

Ausgehend von l/f-ÄthyI-la-carboxyäthyI-4-oxo-1,2,3,4,6,7,12,12b - octahydro - indolo[2,3 - a]chinolizin (erhalten in der Stufe B der Herstellung II) durch Anwendung des in den Stufen C und D der Herstellung

II beschriebenen Verfahrens erhält man nacheinander:

1 /ϊ-Äthyl-1 a-carbomethoxyäthyl-4-oxo- ho

1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo [2,3-a]-

chinolizin,

1 /ϊ-Äthyl-l a-carbomethoxyäthyl-4-thioxo-

l,23A6,7,12J2b-octahydro-indolo[2,3-a]

chinolizin und _b5

10-Äthyl-l a-carbomethoxyälhyl-

12b^-I,2,3A6,7,12,12b-octahydro-indolo[2,3-a]-chinolizin.

Soweit bekannt, sind diese Verbindungen in der Literatur nicht beschrieben worden.

Beispiel I
dl-Vincamin

Stufe A
14-Oxo-E-homo-eburnan dl-cis-lsomeres

Man löst 10g eis-1 -Äthyl-1 -carbomethoxyäthyl-1,2,3,4,6,7,12,12 b - octahydro - indolo[2,3 - a]chinolizin (erhalten gemäß dem in der Stufe B der Herstellung I beschreibenen Verfahren) in 140 cm³ einer Toluoilösung von Natrium-tert.-amylat, die 1,45 g Natrium pro 100 cm³ enthält, unter Rühren und unter Stickstoff, rührt während 10 Minuten bei 21 bis 22°C, gießt in eine Lösung von 10 g Ammoniumchlorid in 300 cm³ Wasser, extrahiert mit Toluol, wäscht die organischen Phasen mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und destilliert sie zur Trockene. Man nimmt den Rückstand mit 30 cm³ Äther auf, saugt ab, wäscht mit Äther und trocknet ihn und erhält 6,43 g dl-ds-14-Oxo-E-homo-eburnan in Form eines festen farblosen Produktes; F. 164°C (Ausbeute: 71%).

Analyse: C₂₀H₂₄ON₂ =

Berechnet
gefunden .

308,4.

C 77,88, H 7,84, N 9,08%;
C 77,7, H s8, N 9,0%.

IR-Spektrum
Anwesenheit von C=O.

UV-Spektrum Äthanol

Max bei 242 ηΐμ
Max bei 268 269 mμ
Infl. um 273 ΐημ
Max bei 292 ηΐμ
Max bei 301 πΐμ

lern

538
351
337
163
153

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben worden.

Stufe B
dl-cis-H-Oxo-lS-hydroximino-E-homo-eburnan

Man vermischt 12,2 g dl-eis- 14-Oxo-E-homoeburnan, 80,5 cm³ Toluol und 36,6 cm³ terl.-Butylnitrit, gibt 80,5 cm³ einer Toluollösung von Natriumtert.-amylat (mit einem Gehalt von 1,7 g Natrium pro 100 cm³) hinzu, läßt 1 Stunde unter Stickstoff bei 24 bis 26" C stehen, gibt dann die Reaktionsmischung in eine Lösung von 25 g Ammoniumchlorid in 300 cm³ Wasser, extrahiert mit Toluol, wäscht die organischen Phasen mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und destilliert im Vakuum zur Trockene. Man teigt den Rückstand mit Äther an, saugt ihn ab, wäscht mit Äther und trocknet ihn und erhält 7,8 g dl-cis-14 - Oxo -15 - hydroxirnino - E - homo - eburnan. Durch Eindampfen der Mutterlaugen und Umkristallisation aus Äther erhält man eine zweite Charge von 0,375 g der Verbindung.

Diese Verbindung liegt vor in Form eines festen farblosen Produktes mit einem Schmelzpunkt von 260⁰C.

Analyse: C₂₀H₂₃O₂N₃ = 337,4.

Berechnet ... C71,19, H 6,87, N 12,44%;
gefunden .... C 71,1, H 6,8, N 12,8%.

	bei bei bei	217 259 307	ΙΤ1μ ΓΠμ ΓΩμ	UV-Spektrum	Cl«» - I cm El* = pi"e - F'% -
		2.	1. Äthanol
Max Max Max	bei um faui bei		Ei?,, = E|l = El™ =
			Äthanol — HCl	= 507 = 556 = 133
Max Inn. Max Max		216ΐημ 220 ηιμ 254 ΐτίμ 307 Γημ	N/10
	= 551 = 500 = 588 = 165

NMR-Spektrum

Äthyltriplet bei 46,53 und 61 Hz.
COOCHj bei 229,5 Hz.
Angulares Proton bei 234 Hz.
OH bei 275 Hz.
Aromaten bei 426, 429 und 449 Hz.

Das Massenspektrum als auch das IR-Spektrum ι« sind konform mit denen von natürlichem Vincamin.

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der I iteiatur nicht beschrieben worden.

Stufe C
dl-cis-14,15-Dioxo-E-homo-eburnan

Man lost 6,78 g dl-cis-14-Oxo- 15-hydroxyimino-E-homo-eburnan in 34 cm³ 40%igem Formaldehyd, 17 cm³ Wasser und 17 cm³ Chlorwasserstoffsäure und erhitzt die Lösung 15 Minuten auf 75°C, kühlt ab, macht durch Zugabe von Ammoniak alkalisch, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organischen Phasen mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und destilliert zur Trockene. Man reinigt den Rückstand durch Chromatographie und Umkristallisation aus Äther und erhält 1,38 g dl-cis-14,15-Dioxo-E-homo-eburnan in Form eines festen gelben Produktes mit einem Schmelzpunkt von 158°C.

Analyse: C₂₀H₂₂O₂N₂ = 322,50.

Berechnet ... C 74,50, H 6,87, N 8,69%;
gefunden C 74,3, H 7,1, N 8,5%.

UV-Spektrum Äthanol

Infl. um 224 πΐμ EJl = 343

Max bei 255 πΐμ Eil = 459

Max bei 305 πΐμ EJl = 123

IR-Spektrum

Abwesenheit von OH.

Anwesenheit von C=O bei 1728 und 1690cm"¹.

Soweit bekannt, ist die Verbindung in der Literatur nicht beschrieben worden.

Beispiel 2
dl-Iso-vincamin

Stufe A
dl-li ans-!4 Oxo-E-homo-eburnan

Man bringt in 200 cm³ Tetrahydrofuran 4,2 g 50%iges Natriumhydrid in Mineralöl in Suspension und rührt 10 Minuten bei Raumtemperatur, dann gibt man 20 g trans-1 -Äthyl-1-carbomethoxyäthyl-1,2,3,4,6,7,12,12boctahydro -indolo[2,3 -a]chinolizin, erhalten gemäß dem Verfahren, das in der Stufe B der Herstellung 1 beschrieben ist, und 400 cm³ Tetrahydrofuran hinzu und rührt 15 Minuten bei 25° C und man erhält eine Lösung von trans-14-Oxo-E-homo-eburnan, das man so wie es ist in der nächsten Stufe verwendet.

Um das Produkt zu isolieren, gießt man die oben erhaltene Lösung in eine wäßrige 40%ige Ammoniumchloridlösung, verdampft das Tetrahydrofuran im Vakuum, extrahiert mit Methylenchlorid, trocknet die organischen Phasen über Natriumsulfat und destilliert zur Trockene. Man nimmt den Rückstand mit 50 cm³ Methanol auf, verdampft zur Trockene, teigt den Rückstand mit 60 cm³ Methanol an, läßt 2 Stunden stehen, saugt ab und trocknet bei 60⁰C. Mar, reinigt das Produkt durch Auflösen in Methylenchlorid und Ausfällen durch Zugabe von Methanol und erhält nach dem Trocknen bei 40⁰C 13,4 g dl-trans-14-Oxo-E-homo-eburnan in Form eines farblosen Produktes mit einem Schmelzpunkt von 132°C.

45

Stufe D
dl-Vincamin

Analyse: C₂₀H₂₄ON₂ = 308,4.

Berechnet ... C 77,88, H 7,84, N 9,08%;
gefunden .... C 77,6, H 7,8, N 9,1%.

50

Man löst 0,25 g Natrium in 50 cm³ Methanol, bringt die Lösung auf 25° C und gibt unter Stickstoff 0,50 g dl-cis-14,15-Dioxo-E-homo-eburnan hinzu und läßt 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen, neutralisiert dann durch Zugabe von 0,65 cm³ Essigsäure, destilliert das Methanol im Vakuum ab und nimmt den Rückstand mit Wasser auf. Man saugt ab, wäscht mit eo Wasser und trocknet bei 6O⁰C und erhält 0,471g dl-Vincamin in Form eines festen farblosen Produktes mit einem Schmelzpunkt von 265° C (Koffler Bank) und 239,5°C (Differentialthermoanalyse).

Analyse: C₂₁H₂₆O₃N₂ = 354,44. Berechnet ... C71,15, H 7,39, N7,90%;
gefunden.... C70,9, H7,4, N7,9%.

	bei	UV-Spektrum	242 Ιϊΐμ	EiI =	563	565
	bei	1. Äthanol	267 ηΐμ	EiI =	351	349
Max	um	273 ηιμ	EiI =	327	323
Max	bei	293 πΐμ	EiI =	154	182
Infl.	bei	301 ηΐμ	pi* — 11IcT, —	150	181
Max		2. Äthanol		I HCl Ν/10
Max	bei	240—241 πΐμ		ρι% _
	bei	264 Πΐμ	Ei* =
Max	um	269—270 Γημ	Eil =
Max	bei	290 ηΐμ	pi* —
Infl.	bei	299 ηΐμ	pi* —
Max
Max

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben worden.

	21	15	718	16
15				Stufe D
Stufe B

di-trans-14-Oxo-15-hyd; oxiimino-E-homo-eburnan

Zu der in der Stufe A erhaltenen Tetrahydrofuranlösung von dl-trans-14-Oxo-E-horao-eburnai; gibt man 60 cm³ tert.-Buiylnitrit und läßt 1 Stunde und 15 Minuten unter Stickstoff bei 25 C stehen. Man gießt die Reaktionsmischung in eine Lösung von 40 g Ammoniumchlorid in 1500 cm³ Wasser, rührt einige Minuten und verdampft das Tetrahydrofuran im Vakuum. Man extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organischen Phasen mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und destilliert im Vakuum zur Trockene. Dann nimmt man den Rückstand mit 50 cm³ Methanol auf, dampft zur Trockene ein, teigt den Rückstand mit 100 cnr Methanol an, läßt 2 Tage im Eisschrank stehen, saugt ab, wäscht mit kaltem Methanol und trocknet, und man erhält 10,45 g des rohen Produktes, das man durch Umkristaliisation aus Äthanol bei 24 C reinigt und man erhält dann nach dem Trocknen dl-trans-^Oxo-lS-hydroximino-E-homo-eburnan mit einer Ausbeute von 57%.

Die Verbindung liegt vor in Form eines festen gelben Produktes mit einem Schmelzpunkt von 226 C.

Analyse: C₂₀H₂₃O₂N₃ = 337,4.

Berechnet ... C 71.19, H 6,87, N 12,44%;
gefunden .... C 70.9, H 6,8, N 12,4%.

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben worden.

Stufe C
dl-trans-14,15-Dioxo-E-homo-eburnan

Man erhitzt eine Mischung von 2 g dl-trans-14-Oxo-15-hydroximino-E-homo-eburnan, 10 cm³ 5 n-Salzsäure und 10 cm³ 40%igen Formaldehyd 15 Minuten auf 85° C, gießt die Reaktionsmischung auf Eis, bringt den pH-Wert durch Zugabe von Ammoniak auf einen Wert von 10 und extrahiert mit Methylenchlorid. Man filtriert, trocknet die organischen Phasen über Magnesiumsulfat und dampft zur Trockene ein, dann chromatographiert man den Rückstand über Kieselgel, eluiert mit einer Mischung von Methylenchlorid/ Aceton (10/2) und dampft zur Trockene ein. Man erhält so 1,15g dl-trans-MJS-Dioxo-E-homo-eburnan in Form eines festen gelben Produktes, das bei 143° C schmilzt.

UV-Spektrum
1. Äthanol HCl N/10

Infl. um 214 ηΐμ
Max bei 249 ηΐμ
Infl. um 263 ηΐμ
Max bei 289 ηΐμ
Max bei 302 πΐμ

361

354
266
125
124

Max bei 229 ΐτίμ
Infl. um 277 ηΐμ

2. Äthanol NaOH N/10

811
194

Ei*

Eil

Max bei 282 μ
Infl. um 290 ηΐμ
Max bei 335 ιτίμ

pi". _

199
164
15

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben worden.

dl-3-I so-vincaminsäure

Man erhitzt 1,1 g dl-trans-14,15-Dioxo-E-homoeburnan in 100 cm 95%igem Alkohol und 10 g Kaliumhydroxyd in Plätzchenform unter Stickstoff 8 Stunden unter Rückfluß, dann dampft man im Vakuum zur Trockene ein, gibt 60 g Eis zum Rückstand, neutralisiert durch Zugabe von 12 cm³ Salzsäure ίο und 0,4 cm³ Essigsäure und läßt 2 Stunden stehen. Man saugt ab, wäscht den Rückstand mit Wasser und trocknet im Trockenschrank bei 40 C und erhält 0.61 g dl-3-I so-vincaminsäure in Form eines festen farblosen Produktes, das bei 247" C schmilzt.

IR-Spektrum (Nujol)

OH/NH-Absorption.

Säure-OH-Absorption.

Anwesenzeit von C=O bei 1630 cm"¹.

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben worden.

Stufe E

dl-Iso- vincamin

Zu 2 cm³ einer Lösung von Diazomethan in Methylenchlorid gibt man 30 mg dl-3-Iso-vincaminsäure und läßt 15 Minuten bei Raumtemperatur stehen, zerstört den Diazomethanüberschuß durch Zugabe von Essigsäure, dampft im Vakuum zur Trockene ein und erhält dl-3-I so-cincamin in Form eines festen farblosen Produktes.

IR-Spektrum

Anwesenheit von C== O bei 1730 und 1755 cm"¹.

4u C=C bei 1638 cm"'.
OH und — N

Das dl-Iso-vincamin kann auch in folgender Weise erhalten werden:
Man erhitzt unter Stickstoff 15 Minuten 0,50 g dl-trans-14-Oxo-15-hydroximino-E-homo-eburnan, 2,5 cm³ 5n-Salzsäure und 2,5 cm³ 40%igen Formaldehyd auf 85°C, kühlt ab, gibt Eis hinzu und bringt durch Zugabe von Ammoniak auf einen pH-Wert von 10; extrahiert mit Methylenchlorid, filtriert ab, trocknet die organischen Phasen über Magnesiumsulfat und destilliert zur Trockene. Man nimmt den Rückstand mit 25 cm³ einer methanolischen Natriummethylatlösung, die 5 g Natrium pro 100 cm³ enthält, auf und läßt 1 Stunde unter Stickstoff bei 25 bis 27"C stehen. Dann wird das überschüssige Natriummethylat durch Zugabe von Essigsäure zerstört, die Reaktionsmischung abgesaugt und der Rückstand mit Wasser gewaschen und bei 80" C getrocknet. Man erhält 0,21 g dl-Iso-vincamin mit einem Schmelzpunkt von 229 C.

Analyse: C₂₁H₂₁₁O₃N₂ = 354,44.

Berechnet ... C 71.15, H 7,39, N 7,90%;

gefunden

C 70,5. H 7,2, N 7,9%.

IR-Spektrum
OH-, Carbonyl-, C=C-, tert.-Amin-Banden.

909 629/102

Beispiel 3
(+)-Vincamin

Stufe A
14-Oxo-3a, 16<x-(20)-E-homo-eburnan

Man gibt zu 173 g la-Äthyl-1/f - carbomethox yäthyl - 12b« - 1,2,3,4,6,7,12,12b - octahydro - indolo-[2,3-a]chinolizin (erhalten gemäß dem in der Stufe D der Herstellung II beschriebenen Verfahren), 1025 cm³ einer Natrium-tert.-amylatlösung in Toluol, die 19 g Natrium pro Liter enthält. Man röhrt die Lösung 15 Minuten unter Stickstoff bei 24 bis 25 C und gießt dann die Lösung in 1 1 Wasser, das 200 g Ammoniumchlorid enthält. Dann trennt man die organische Phase ab und extrahiert die wäßrige Phase mit Toluol. Man vereinigt die organischen Phasen, wäscht sie mit Wasser bis zur Neutralität, trocknet über Magnesiumsulfat und destilliert sie im Vakuum zur Trockene.

Der Rückstand wird aus Äthyläther umkristallisiert und man erhält 89,4 g optisch aktives 14-Oxo-3«, 16*-(20)-E-homo-eburnan.

Die Mutterlaugen werden zur Trockene eingedampft, und werden nochmals mit Natrium-tert.-amylat behandelt. Man erhält so eine zweite Charge (23,25g) von 14-Oxo-3O6*-(20)-E-homo-eburnan, das mit dem Produkt der ersten Charge identisch ist; F. 151 C.

[*]» = +17,5 ±1 (f = 1% Dimethylformamid).

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben worden.

Stufe B

14-üxo-1 S-hydroxyimino-j*, 16«(20)-E-homoeburnan

Man vermischt HOg 14-Oxo-3a,I6a(20)-E-homoeburnan, 660 cm³ Toluol und 440 cm³ tert.Buiylnitrit. Man gibt zu der erhaltenen Suspension 670 cm³ einer Natrium-tert.-amylatlösung in Toluol, die 19 g Natrium pro Liter enthält und läßt Ί Stunde bei 21 bis 22 C stehen, gießt dann die Mischung in 5,51 Wasser, die 138 g Ammoniumchlorid enthalten und rührt 15 Minuten. Dann trennt man die Toluolphase ab und extrahiert die wäßrige Phase mit Toluol, vereinigt die organischen Phasen, wäscht fie mit Wasser bis zur Neutralität, trocknet über Magnesiumsulfat und destilliert im Vakuum zur Trockene. Man erhält l4-Oxo-I5-hydroxyimino-3a,16<x(20)-E-homoeburnan in roher Form, das als solches bei der folgenden Stufe verwendet wird.

Das Produkt weist bei der Dünnschichtchromatographie einen charakteristischen Rf-Wert von 0,22 auf.

Schichtmaterial Kieselgel F: 254.

Eluierungsmittel: Methylenchlorid/Aceton (5/1).

Optischer Drehwert für das gereinigte Produkt: [«]■"■ = +55 U- = 1% Dimethylformamid).

IR-Spektrum

Anwesenheit von C = O.

Anwesenheit von OH.

Anwesenheit von aromalischem C=C.

UV-Spektrum (Äthanol, HCl N/10)

Zirkulardichroismus

I' 294 -3,8

,f 260—262 +7,7

t 222—220 +63.

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.

Stufe C
14,15-Dioxo-3a, 16«(20)-E-homo-eburnan

Man vermischt das in der vorhergehenden Stufe erhaltene Produkt mit 600 cm³ 40%igem Formaldehyd, 300 cm³ Wasser und 300 cm³ Chlorwasserstoffsäure. Man erhitzt unter Stickstoff und Rühren 20 Minuten auf 75" C und gießt dann die Lösung auf 2 kg Eis. Man neutralisiert durch langsame Zugabe von 300 g Natriumbicarbonat, gibt dann 500 cm³ Methylenchlorid und dann 100 g Natriumbicarbonat hinzu, rührt 15 Minuten und extrahiert mit Methylenchlorid. Die organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen und zur Trockene eingedampft.

Der Rückstand wird über Magnesiumsilikat chromatographiert und mit Methylenchlorid eluiert.

Man erhält 30,8 g 14,15-Dioxo-3a,16a(20)-E-homoeburnan. Durch Eluieren mit Aceton erhält man anschließend 21,8 g des Ausgangsproduktes.

Das 14,15 -Dioxo-3«,16«(20)- E- homo -eburnan weist die folgenden charakteristischen Daten auf: F. 118"C.

IR-Spektrum
r> Anwesenheit von C=O.

UV-Spektrum (Äthanol, HCI N/10)

Max bei 244 ηΐμ
Max bei 262 ηΐμ

Max bei 293—294 ιημ
Max bei 301— 302 ηΐμ

ρι%

^Cle.

E!%
Un,

pi*

= 477
= 324
= 163
= 170

I nil. um 220 mix I

Max bei 253,5 ιημ I

Max bei 307 mix t

Ξ.% = 447

ill = 470

IW = 139

Zirkulardichroismus

Γ 302 +1,5

I' 278 -0,9 (±20%)

Γ 255 +2,9 (± 10%)

f 200 208 +4,1 (±30%)

Soweit bekannt, isl diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben worden.

Stuie D
( + (-Vincamin

Das in der vorhergehenden Stufe erhaltene Produkt wird in 100 cm³ Methanol in Suspension gebracht und die Mischung wird in eine Lösung von 15 g Natrium in 2,51 Methanol gegossen.

Dann rührt man 1 Stunde bei etwa 25"C unter einer Stickstoffatmosphärc.

Dann zersetzt man die überschüssigen Reagentien durch Zugabe von 37 cm³ Essigsäure, engt durch Destillation auf etwa 300 cm¹ ein, kühlt auf 25' C ab und läßt 30 Minuten bei dieser Temperatur stehen.

Der gebildete Niederschlag wird filtriert, gewaschen

und getrocknet und das erhaltene rohe Vincamin wird durch Bildung des Acetates und dann durch Zersetzung des Acetates mit Triäthylamin gereinigt.

Man erhält 22,8 g ( + )-Vincamin; Ausbeute: 67%; F. (augenblicklich) = 272° C.

W? = +41° (c - 1% Pyridin).

Analyse: C₂₁H₂₆N₂Oi = 354,44

Berechnet ... C 71,15, H 7,39, N 7,90%;
gefunden .... C 70,9, H 7,1, N 7,9%.

UV-Spektrum

Max bei 220 ΐημ
Max bei 268 m^

Ej r» = 893
E|* = 242

10

15

Diese Verbindung ist identisch mit dem aus Vinca Minor extrahiertem Vincamin. Das ( + )-Vincamin kann auch in folgender Weise erhalten werden:

Man behandelt 14,15-Dioxo-3a,16«(20)-E-homoeburnan mit einer Mischung von Kaliumhydroxyd und 95%igem Äthylalkohol. Nach 7 Stunden am Rückfluß wird die Mischung zur Trockene eingedampft, in Wasser aufgenommen und durch Zugabe von Salzsäure bei 0"C neutralisiert. Man läßt mehrere Stunden stehen und trennt dann den Niederschlag von 14/i-Hydroxy -14a - carboxy - 3«, 16a(20) - eburnan oder Vincaminsäure durch Filtration ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn. Die Vincaminsäure wird dann mit Hilfe von Diazomethan verestert und man erhält (-t-)-Vincamin, das mit dem oben erhaltenen Produkt identisch ist.

Beispiel 4
( — )-Vincamin

Ausgehend von 1/{-Äthyl-la-carbomethoxyäthyl-12b/i - 1,2,3,4,6,7,12,12b - octahydro - indolo[2,3 - a]-chinolizin (erhalten gemäß Herstellung 111) und durch Anwendung des in den Stufen A—B—C—D des Beispiels 3 beschriebenen Verfahrens erhält man nacheinander:

14-Oxo-3/J,l 6/i(20)-E-homo-eburnan,

14-Oxo-15-hydroxyimino-3/i, 16/<(20)-E-homo-

eburnan,

14,15-Dioxo-3 (i, 16/i(20)-E-homo-eburnan und

(- )-Vicamin.

Die Kenndaten dieser Produkte sind die folgenden:

14-0x0-3 fi,\ 6/<(20)-E-homo-eburnan
F. 151CjWf? = -17,5 ± \"(c = 1% Dimethylformamid).

14-Oxo-15-hydroxyimino-3 ji, 16/i(20)-E-homoeburnan.

[«]» = -55" (c = 1% Dimethylformamid).
Rf = 0,22 auf Siliciumdioxid; Eluierungsmittel: Methylenchlorid—Aceton (5:1).
14,15-Dioxo-3/i, 16/i(20)-E-homo-eburnan
F. 118° C.
(-)-Vicamin
F. 272⁰C; [α]? = -41"(c = 1% Pyridin).

Soweit bekannt, sind die obenerwähnten E-Homoeburnane in der Literatur nicht beschrieben.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von Vincamin und Isovincamin der allgemeinen Formel

   erhaltene Säure der allgemeinen Formel

   H₃CO₂C

   (VI)