DE1084721B - Verfahren zur Herstellung therapeutisch wirksamer Steroidverbindungen - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung therapeutisch wirksamer Steroidverbindungen Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung therapeutisch wirksamer Steroidverbindungen.
• Es wurde gefunden, daß 6-Fluor-11ß,17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dion und 6-Fluor-17a-oxy-4-pregnen-3,11,20-trion, insbesondere deren 6a-Epimere, wertvolle entzündungswidrige und glucocorticoide Eigenschaften besitzen. So weist das 6a-Fluor-lIß,17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dion die2,lfache glucocorticoide und die 3,lfache entzündungswidrige Wirkung des Hydrocortisons auf. Ferner bewirkt seine Applikation eine Wasser- und Salzausscheidung, die das 1,6fache bzw. das 1,4fache des normalen Wertes beträgt.
• Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren Verbindungen eignen sich zur Behandlung rheumatischer Arthritis, zur Behandlung von Entzündungen der Haut, der Augen und Ohren bei Menschen und wertvollen Haustieren sowie auch zur Behandlung von Kontaktdermatitis und anderen allergischen Erscheinungen. Ihre Verabreichung erfolgt in den üblichen Dosierungsformen, z. B. in Form von Pillen, Tabletten, Kapseln, Sirupen oder Elixieren bei oraler Anwendung oder in Form flüssiger Präparate, wie sie für natürliche oder synthetische Nebennierenrindenhormone üblich sind, bei parenteraler Anwendung. Für die örtliche Verabfolgung bringt man sie in die Form von Salben, Cremes, Lotionen u. dgl. Bei der Herstellung der genannten Präparate können die Wirkung der Steroidverbindungen ergänzende oder verstärkende Antibiotika, ferner Germicide oder andere erwünschte Substanzen zugesetzt werden.
• Die Verbindungen der Erfindung können nach folgendem Reaktionsschema hergestellt werden: in dem R einen organischen Rest, vorzugsweise einen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, z. B. den Methyl-, Äthyl-, Phenyl-, Tolyl- oder Naphthylrest, vorzugsweise den Methylrest, bedeutet und R' H, 0 H oder Ketosauerstoff ist. Der Fluorsubstituent in 6-Stellung kann sowohl a- wie ß-ständig sein.
• Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird 6-Fluorhydrocortison (I), vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie Pyridin,. Benzol, Toluol od. dgl., mit einem organischen Sulfonylhalogenid, wie Methansulfonylchlorid, Toluolsulfonylchlorid, Toluolsulfonylbromid, Benzolsulfonylchlorid, Naphthylsulfonylchlorid od. dgl., umgesetzt. Die Methansulfonsäurehalogenide und insbesondere Methansulfonylchlorid werden bevorzugt. Bei Verwendung von Benzol oder Toluol als Lösungsmittel sollte mindestens eine dem verwendeten Sulfonylhalogenid äquivalente Menge Aminbase, wie Pyridin, zugegen sein, um den erstehenden Halogenwasserstoff zu binden. Die Umsetzung mit dem Sulfonylhalogenid wird vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen -10 und 60° C durchgeführt, sofern sich das Lösungsmittel bei der angegebenen unteren Temperaturgrenze nicht verfestigt. So können z. B. bei Verwendung von Pyridin, Dioxan, Toluol u. dgl. Temperaturen von a his 10° C angewandt werden, während bei Verwendung von Benzol über 5° C gearbeitet werden muß. Die Reaktionszeit beträgt gewöhnlich etwa 30 Minuten bis 24 Stunden. Anschließend wird das erhaltene 6-Fluor-I Iß,17a,21-triox-4-pregnen-3,20-dion 21-sulfonat (II) auf übliche Weise'. gewonnen, z. B. durch Abdampfen des Lösungsmittels oder durch Verdünnen des Reaktionsgemisches mit Wasser und Ausfällen des Produktes mit verdünnter Salzsäure.
• Das 21-Jodid (III) erhält _man durch Umsetzung des 21-Sulfonats mit einem jodierungsmittel, z. B. einem Alkalijodid, wie Natrium-, Kalium- oder Lithiumjodid, in einem chemisch gebundenen Sauerstoff enthaltenden Lösungsmittel, z. B. einem Alkanon, wie Aceton. Im allgemeinen wird für diese Umsetzung ein molarer Überschuß an jodid (3 bis 20 Mo1 Jodid pro Mol Steroid) angewandt. Das Reaktionsgemisch wird unter Rückfluß etwa 3 bis 30 Minuten erhitzt. Das erhaltene 6-Fluor-21 jod-llß,17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dion (III) kann sodann durch Abdampfen des Lösungsmittels isoliert werden. Für die nachfolgende Umsetzung kann das 21-Jodid entweder in durch Umkristallisation aus organischen Lösungsmitteln, wie Aceton, Äthanol, gereinigter oder in roher Form verwendet werden.
• Aus dem 6-Fluor 21-jod-11ß,17a-dioxy-4-pregnen-3, 20-dion wird dann das 21-ständige Jodatom durch Umsetzung mit einem Reduktionsmittel, wie Natrium- oder Kaliumthiosulfat-, -bisulfit oder -sulfit oder Zink in Essigsäure, entfernt. Vorzugsweise setzt man das rohe 21-Jodid unter Rühren mit Zink und Essigsäure bei Zimmertemperatur 5 Minuten bis 2 Stunden um. Nach dem Verdünnen mit Wasser wird das Produkt nach üblichen Methoden aus dem Reaktionsgemisch isoliert, z. B. durch Filtrieren oder Extrahieren mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, wie Äther, Benzol, Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Hexan oder Heptan, und Abdampfen des Lösungsmittels. Die Reinigung des erhaltenen 6-Fluor-11ß,17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dions kann auf übliche Art erfolgen, z. B. durch Umkristallisation aus Äther, Aceton, Methanol, Äthanol oder Hexankohlenwasserstoffen, oder auf chromatographischem Wege.
• In gleicher Weise kann das beschriebene Verfahren auch mit der 11-Ketoverbindung als Ausgangsstoff durchgeführt werden.
• Wurde als Ausgangsstoff die llß-Oxyverbindung benutzt, so kann diese anschließend auf verschiedene Weise oxydiert werden, z. B. mit Chromtrioxyd in essigsaurer Lösung, wobei molare Mengen oder ein geringer Überschuß an Chromtrioxyd verwendet werden, oder mittels eines Halogenamides oder -imides, wie N-Bromacetamid, N-Chlorsuccinimid oder N-Bromsuccinimid in Pyridin, Dioxan oder einem anderen Lösungsmittel. Nach Beendigung der Oxydation wird das Oxydationsmittel zerstört, z. B. durch Zusatz von Methylalkohol oder Äthylalkohol, wenn Chromsäure als Oxydationsmittel verwendet wurde, oder durch Zusatz eines Alkalibisulfits bei Verwendung eines N-Bromsuccinimids oder anderen N-Halogenacylamids oder imids. Anschließend wird das 6-Fluor-17a-oxy-4-pregnen-3,11,20-trion auf üblicheWeise gewonnen, z. B. durch Extraktion mit Lösungsmitteln, die sich mit Wasser nicht mischen wie Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Äther, Benzol oder Toluol, oder chromatographisch.
• In den beschriebenen einzelnen Verfahrensstufen kann sowohl das 6a-Fluor- wie auch das 6ß-Fluor-Epimere verwendet werden. Das 6ß-Epimere geht bei Behandlung mit einer wasserfreien Mineralsäure, wie Salzsäure, in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie Chloroform oder Alkohol, bei 0° C oder etwas darunter in das entsprechende 6a-Epimere über. Die genannte Temperatur sollte während der gesamten Säurezugabe beibehalten werden. Das Reaktionsgemisch kann sodann zur Gewinnung des 6a-Epimeren mehrmals mit verdünntem Alkali und Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck eingedampft werden.
• Die Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße Verfahren können in der Weise hergestellt werden, daß man das nach dem Verfahren der USA.-Patentschrift 2 707 184 hergestellte 3-Äthylenketal des 3,11-Diketo-4,17(20-[cis]-pregnadien-21-carbonsäuremethylesters epoxydiert, das erhaltene 5a,6a-Oxyd mit Fluorwasserstoff zum 3,11-Diketo-5a-oxy-6ß-fluor-17(20)-allopregnen-21-carbonsäuremethylester umwandelt, die bei der Fluorwasserstoffbehandlung hydrolysierte Ketalgruppe erneut einführt, anschließend die 11-ständige Ketogruppe und den Carboxymethylrest in 21-Stellung reduziert, das erhaltene 5a,11ß,21-Trioxy-6ß-fluor-17(20)-allopregnen-3-on-3-äthylenketal acyliert, die 3-Ketalgruppe hydrolysiert, die 17(20)-ständige Doppelbindung oxydativ hydroxyliert und die 4(5)-Stellung des gebildeten 6ß-Fluor-5a,11ß,17a, 21-tetraoxy-allopregnan-3,20-dion-21-acylats dehydratisiert, worauf gegebenenfalls die 11ß-ständige Hydroxylgruppe oxydiert und der 6ß-ständige Fluorsubstituent epimerisiert wird.
• Das folgende Beispiel erläutert das erfindungsgemäße Verfahren, dessen einzelne Stufen an sich bekannt sind. Beispiel a) 6a-Fluor-llß,17a,21-trioxy-4-pregnen-3,20-dion-21-methansulfonat (II) Zu einer Lösung von 770 mg rohem 6a-Fluor-1 1ß,17a, 21-trioxy-4-pregnen-3,20-dion (6a-Fluorhydrocortison) (I) in 10 ccm auf 5° C gekühltem Pyridin wurden 0,7 ccm Methansulfonylchlorid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde in einem Eis-Wasser-Bad 4 Stunden gerührt und dann das kristalline 21-Sulfonat (II) durch Verdünnen mit 100 ccm 5°/oiger Salzsäure ausgefällt. Das abfiltrierte Produkt wog 900 mg. Schmp. 189 bis 192° C (unter Zersetzung). Die Infrarotanalyse in Mineralöl ergab Absorptionen bei 3560, 3420 cm-' (OH); 1725 cm-' (20-Keton) ; 1655 cm-' (4 4-3-Keton) ; 1640, 1617 cm2 (C = C) ; 1350, 1200, 1170 cm-' (- O S Off.
• b) 6a-Fluor-21-jod-llß,17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dion (III) Ein Gemisch aus 200 mg des rohen 21-Sulfonats (II) und 200 mg Natriumjodid in 10 ccm Aceton wurde 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert und das entstandene 6a-Fluor-21-jod-11ß,17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dion (III) ohne Reinigung weiterverarbeitet.
• Durch Umkristallisation aus Methylenchlorid kann man aus dem rohen 21-Jodid ein sehr reines Produkt gewinnen. c) 6a-Fluor-1lß,17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dion (IV) Das rohe Produkt aus der vorangehenden Umsetzung wurde in 4 ccm Essigsäure gelöst, Nach 1/2stündigem Rühren bei Zimmertemperatur wurde so viel 5°/oige N atriumthiosulfatlösung zugesetzt, bis die Chlorfarbe verschwand. Die erhaltene farblose Lösung wurde in 100 ccm 5 g Kaliumbikarbonat enthaltendes Wasser gegossen. Die abgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert und ergaben 140 mg kristallines Produkt vom Schmelzpunkt 155 bis 195° C. Nach mehrmaligem Umkristallisieren aus Äthylacetat erhielt man ein bei 219 bis 222° C schmelzendes Produkt, das als 6a-Fluor-11ß,17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dion (IV) identifiziert wurde. Infrarotadsorptionen bei 3590, 3380 cm-1 (OH); 1697 cm-1 (20-Keton) ; 1665 cm-' (konjugiertes Keton) ; 1623 cm-' (C = C). Die Analyse ergab: C21H2sF04 Berechnet ..... C 69,20, H 8,02, F 5,21; gefunden ..... C 69,59, H 8,09, F 3,97. d) 6a-Fluor-17a-oxy-4-pregnen-3,11,20-trion Man stellte ein Gemisch aus 0,5g 6a-Fluor-1Iß,17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dion (IV), 0,15 g Chromtrioxyd,10 ccm Eisessig und 0,5 ccm Wasser her und hielt dieses unter Rühren 8 Stunden auf Zimmertemperatur. Dann wurde in 50 ccm Eiswasser gegossen, durch Zusatz verdünnter Natronlauge neutralisiert und der entstandene Niederschlag abfiltriert. Die Umkristallisation aus Athylacetat-Hexankohlenwasserstoffen ergab6a-Fluor-17a-oxy-4-pregnen-3,11,20-trion. In gleicher Weise kann im obigen Verfahren 6a-Fluor-17a-oxy-4-pregnen-3,11,20-trion als Ausgangssubstanz verwendet werden, ebenso die entsprechenden 6ß-Fluorepimeren, deren ß-Konfiguration bei Einhaltung etwa neutraler Reaktionsbedingungen erhalten bleibt.

Claims (2)

1. PATENTANSPRÜCHE: 1. Verfahren zur Herstellung therapeutisch wirksamer Steroidverbindungen der allgemeinen Formel in der R' H, O H oder Ketosauerstoff bedeutet und der Fluorsubstituent in 6-Stellung sowohl a- wie ß-ständig sein kann, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise die entsprechende 21-Hydroxylverbindung mit einem organischen Sulfonylhalogenid umsetzt, das erhaltene 21-Sulfonat mit einem jodierungsmittel behandelt, aus dem gebildeten 21-Jodid das Jodatom durch Behandlung mit einem Reduktionsmittel entfernt und gegebenenfalls die 11ß-ständige Hydroxylgruppe oxydiert.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als organisches Sulfonylhalogenid Methansulfonylchlorid, als jodierungsmittel ein Alkalijodid, als Reduktionsmittel Zink in Essigsäure und als Oxydationsmittel Chromtrioxyd verwendet.