DE1083815B - Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Steroidverbindungen - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Steroidverbindungen Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung therapeutisch wirksamer Steroidverbindungen.
• Es wurde gefunden, daß 6,21-Difluor-llß,17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dion und 6,21-Difluor-17a-oxy-4-pregnen-3,11,20-trion (6,21-Difluor-21-desoxyhydrocortison und 6,21-Difluor-21-desoxy-cortison) insbesondere deren 6a-Fluorepimere sowie die entsprechenden, bei der Einführung des 21-ständigen Fluoratoms durch Fluorwasserstoffabspaltung gleichzeitig entstehenden 17a,21-Epoxyde, starke entzündungswidrige und glucocorticoide Wirkung besitzen und sich daher zur wirksamen Behandlung von Gelenkrheuma eignen. So ist die glucocorticoide Wirkung des 6a,21-Difluor-21-desoxyhydrocortisons zweimal so groß wie diejenige des Hydrocortisons; seine entzündungswidrige Wirkung beträgt das 8- bis 20fache derjenigen des Hydrocortisons. Gleichzeitig wird durch seine Verabfolgung die Natriumausscheidung auf das 1,35fache und die Wasserausscheidung auf das 2fache des normalen 'Wertes erhöht. Die Verbindungen der Erfindung sind ferner zur Behandlung von Haut-, Augen- und Ohrenentzündungen (sowohl beim Menschen wie bei wertvollen Haustieren) und zur Behandlung von Kontaktdermatitis und anderen allergischen Erscheinungen wertvoll. Hierfür werden sie unter Verwendung geeigneter Träger in die üblichen Dosierungsformen gebracht, für die orale Verabreichung z. B. in die Form von Pillen, Tabletten, Kapseln, Lösungen, Sirups oder Elixieren, und für die parenterale Verabreichung in die Form flüssiger Präparate, wie sie für natürliche und synthetische Nebennierenrindenhormone gebräuchlich sind. Für die örtliche Applikation verarbeitet man sie zweckmäßig zu Salben, Cremes, Lotionen usw. Bei der Herstellung der obengenannten Dosierungsformen können die Wirkung der Steroidverbindungen ergänzende oder verstärkende Antibiotika sowie Germicide oder andere erwünschte Verbindungen zugemischt werden.
• Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen können nach folgendem Reaktionsschema erhalten werden. In den obigen Formelbildern bedeutet R einen orga.-nischen Rest, insbesondere einen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 10 C-Atomen, z. B. den Methyl-, Äthyl-, Phenyl-, Tolyl- oder Naphthylrest, vorzugsweise den Methylrest; R' bedeutet eine H, ß-OH-Gruppe oder Ketosauerstoff. Der Fluorsubstituent in 6-Stellung kann sowohl a- wie ß-ständig sein.
• Zur Durchführung des erlindungsgemäßen Verfahrens wird 6-Fluor-Ilß,17a,21-trioxy-4-pregnen-3,20-dion (6-Fluorhydrocortison) (I) oder dessen 1 1-Ketoverbindung - die genannten Verbindungen können nach dem in der Patentschrift 1037 452 beschriebenen Verfahren hergestellt werden - mit einem organischen Sulfonylhalogenid, wie Methansulfonylchlorid, Toluolsulfonylchlorid, Toluolsulfonylbronlid, Benzolsulfonylclilorid, Naphthylsulfonylehlorid u. dgl., behandelt. Methansulfonsäurehalogenid und insbesondere Methansulfonsäurechlorid werden bevorzugt. Die Umsetzung findet vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie Pyridin, Benzol, Toluol u. dgl., statt. Bei Verwendung eines Lösungsmittels sollte ein Amin, wie Pyridin, in einer dem Sulfonylhalogenid äquimolaren Menge vorhanden sein, um den entstehenden Halogenwasserstoff zu binden. Die Reaktionstemperaturen liegen vorzugsweise zwischen - 10 und + 60'C, vorausgesetzt, das Lösungsmittel verfestigt sich nicht beider angegebenen unteren Temperaturgrenze. So sind bei Verwendung von Pyridin, Dioxan, Toluol od. dgl. Reaktionstemperaturen zwischen 0 und IO'C geeignet. Bei Verwendung von Benzol muß die Reaktionstemperatur über 5'C liegen, weil sich das Benzol schon bei verhältnismäßig hohen Temperaturen verfestigt. Die Reaktionsdauer beträgt im allgemeinen zwischen 30 Minuten und 8 Stunden. Nach Beendigung der Umsetzung wird das entstandene 6-Fluor-llß,17a,21-trioxy-4-pregnen-3,20-dion-21-sulfonat (II) bzw. dessen 11-Ketoverbindung in üblicher Weise gewonnen, z. B. durch Abdampfen des Lösungsmittels oder Verdünnen mit Wasser und Ausfällen des Produktes mit verdünnter Salzsäure.
• Das 6-Fluor-llß,17a,21-irioxy-4-pregnen-3,20-dion-21-sulfonat oder sein 11-Ketoderivat wird dann in einem inerten Lösungsmittel mit einem Fluorierungsmittel behandelt. Geeignete Fluorierungsmittel sind Kaliumfluorid, Silberfluorid. oder Antimonfluorid, geeignete inerte Lösungsmittel Dimethylsulfoxyd, Acetonitril, Diinethylformamid oder Äthylenglykol. Eine besonders günstige Kombination ist Kaliumfluorid in Dimethylsulfoxyd. Die Reaktion wird vorzugsweise unter Erwärmen durchgeführt. Sie dauert gewöhnlich 6 bis 24 Stunden. In den meisten Fällen sind 15 bis 20 Stunden ausreichend. Anschließend wird das Reakti6nsgemisch mit einem organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol usw., verdünnt und in üblicher Weise, z. B. chromatographisch, oder durch Lösungsmittelextraktion gereinigt.
• Wie bereits erwähnt, entstehen bei der Fluorierung geringe Mengen 6-Fluor-1 1 ß-oxy-bzw. -keto-17a,21-oxido-4-pregnen-3,20-dion, das ebenfalls glucocorticoide und .entzündungswidrige Eigenschaften und insbesondere beachtliche diuretische Eigenschaften aufweist, die es für die Behandlung von chronischer Herzkongestion, Leber--cirrhose, Nierensyndromen und Prä,-eclampsie wertvoll machen.
• Das 21-Fluorid kann auch über das 21-Jodid hergestellt werden, wobei ebenfalls etwas 17a,21-Epoxyd entsteht. Zur Herstellung der 21-Jodverbindung wird das 21-Sulfonat in einem chemisch gebundenen Sauerstoff enthaltenden Lösungsmittel, z. B. einem Alkanon, wie Aceton, mit einem Alkalijodid, z. B. Natrium-, Kalium-oder Lithiumjodid, umgesetzt. Das jodid wird dabei vorzugsweise iin Überschuß verwendet (3 bis 20 Mol jodid pro Mol Steroid). Das Reaktionsgemisch wird 3 bis 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt und dann das entstandene 6-Fluor-21-Jod-11fl,17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dion bzw. dessen 11-Ketoverbindung durch Ab- dampfen des Lösungsmittels gewonnen. Es kann als solches oder in durch Umkristallisation aus organischen Lösungsmitteln, wie Aceton, Äthanol usw., gereinigter Form weiterverarbeitet werden.
• Das in einem Lösungsmittel, wie Acetonitril, Dimethylformamid oder Äthylenglykol, gelöste 21-Jodid wird darauf mit einem Fluorid, wie Silberfluorid, Antimonfluorid, Kaliumfluorid usw., umgesetzt. Bevorzugt wird Silberfluorid in Acetonitril. Das Fluorid wird in kleinen Mengen nach und nach zugegeben. Während der Umsetzung, die gewöhnlich etwa 30 Minuten bis 6 Stunden in Anspruch nimmt, ist die Lösung vor Lichteinwirkung zu schützen. Dann wird das Reaktionsgemisch eingeengt und das Produkt extrahiert. Man erhält praktisch reines 6,21-Difluor-llß,17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dion bzw. 6,21-Difluor-17a-oxy-4-pregnen-3,11,20-trion.
• Falls der Ausgangsstoff eine liß-ständige Hydroxylgruppe enthielt, kann diese nach bekannten Methoden oxydiert werden, z. B. in Essigsäure mit molaren Mengen oder einem geringen Überschuß von 10 bis 30 l)/, Chromtrioxyd. Weitere geeignete Oxydationsmittel sind Halogenamide oder -imide, z. B. N-Bromacetamid, N-Chlorsuccinimid oder N-Bromsuccinimid in Pyridin, Dioxan oder anderen geeigneten Lösungsmitteln. Nach Beendigung der Oxydation wird das Oxydationsmittel (falls mit Chromsäure oxydiert wurde), gewöhnlich durch Zugabe von Methylalkohol, Äthylalkohol u. dgl. zerstört. Bei Verwendung von N-Bromacetamid, N-Bromsuccinimid oder anderen N-Halogenacylan-iiden und -imiden setzt man vorzugsweise Bisulfit zu. Das so erhaltene 6,21-Difluor-17a-oxy-4-pregnen-3,11,20-trion wird dann auf üblichem Wege isoliert, z. B. durch Extraktion mit Lösungsmitteln, die mit Wasser nicht mischbar sind, wie Methylenchlorid, Äther, Benzol, Toluol u. dgl., oder auf chromatographischem Wege.
• In den oben beschriebenen Verfahrensstufen kann sowohl das 6a-Fluor- wie das 6P-Fluorepi-inere verwendet werden.
• Letzteres geht in saurem oder basischen Medium in das 6a-Epimere über. Zum Beispiel erhält man es, wenn man das 6fl-Isomere in einem organischen Lösungsmittel, wie Chloroform, bei einer Temperatur von O'C mit einer wasserfreien Mineralsäure, wie Salzsäure, in Gegenwart von Alkohol behandelt. Diese Temperatur sollte während der gesamten Säurezugabe beibehalten werden. Das Reaktionsgemisch kann dann mehrmals mit verdünntem Alkali und Wasser gewaschen werden. Nach dem Eindampfen unter vermindertem Druck erhält man das 6P-Epimere in guter Ausbeute. Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren, dessen einzelne Stufen an sich bekannte Maßnahmen darstellen. Beispiel 1 a) 6a-Fluor-Ilfl,17a,21-trioxy-4-pregnen-3,20-dion-21-methansulfonat (II) Zu einer Lösung von 770 mg rohem 6a-Fluor-11 ß,17a, 21-trioxy-4-pregnen-3,20-dion (I) in 10 cem auf 0 bis 5'C gekühltem Pyridin werden 0,7 ccm Methansulfonylchlorid gegeben. Man stellt das Gemisch in Eiswasser und rührt 4 Stunden. Beim Verdünnen mit 100 ccm 511/,iger HCl fällt das kristalline 21-Methansulfonat (II) aus, das abfiltriert wird. Ausbeute 900 mg, F. 189 bis 192'C (Zersetzung). Die Infrarotanalyse in Mineralöl zeigte Absorptionen bei 3560, 3420 cm-'- (OH); 1725 cm-'- (20-Keton); 1655 cm-' (A4-3-Keton) 1640, 1617 cm-' (C = C); 1350, 1200, 1170 cm-' (OS 0, -).
• b) 6a,21-Difluor-lIP,17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dion (6a,21-Difluor-21-desoxyhydrocortison) (IV) Eine Mischung aus 20Omg 6a-Fluor-Ilß,17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dion-21-methansulfonat (II) und 10Omg Kaliumfluorid in 2ccm Dimethylsulfoxyd werden auf dem Dampfbad 17 Stunden erhitzt. Dann verdünnt man das Reaktionsgemisch mit 50 ccm Methylenchlorid und wäscht dreimal mit 10 ccm Wasser. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat chromatographiert man die Methylenchloridlösung über eine Säule aus 10 g synthetischem Magnesiumsüikat. Die Elution mit Hexankohlenwasserstoffen plus 9 % Aceton (vier Fraktionen von je 20 ccm) ergab 28 mg unreine Kristalle, die durch Infrarotanalyse als 6a-Fluor-llp-oxy-17,21-oxido-4-pregnen-3-on (V) identifiziert wurden. Die Adsorptionsmaxirna inMineralöl lagen bei 3410 cm-' (OH); 1807 cm-' (C = 0 im 4-Ring); 1660 cm-' (,d4-3-Ketogruppe); 1625 cm-' (C = C). Die pharmakologischen Eigenschaften dieser Verbindung ähneln denen der Verbindung (IV).
• Die weitere Elution mit Hexankohlenwasserstoffen plus 12 und 1501,) Aceton ergab 45 mg 6a,21-Difluorliß,17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dion (IV). Nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat-Hexankohlenwasserstoffen erhielt man 29 mg Produkt vom F. 226 bis 230"C.
• Die Infrarotadsorptionsmaxima lagen bei 3600, 3540, 3360 cm-' (OH); 1722 cm-' (20-Keton); 1653 cm-' (A4-3-Keton); 1625 cm-' (C = C).
• c) 6a,21-Difluor-17a-oxy-4-pregnen-3,11,20-trion (6a,21-Difluor-21-deso.xycortison) Man bereitet eine Lösung aus 0,5 g 6a,21-Difluor-11 fl,17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dion, 0,15 g Chromtrioxyd, 10 ccm Eisessig und 0,5 ccm Wasser. Anschließend rührt man 8 Stunden bei Raumtemperatur. Dann gießt man das Ganze in 50 ccm Eiswasser, neutralisiert mit verdünnter Natronlauge, sammelt den entstehenden Niederschlag auf einem Filter und kristallisiert dreimal aus Äthylacetat und Hexankohlenwasserstoffen um, worauf man 6a,21-Difluor-17a-oxy-4-pregnen-3,11,20-trion erhält.
• Beispiel 2 6a,21-Difluor-llß,17a-dioxy-4-pregnen-3,20-clion (6a,21-Difluor-21-desoxyhydrocortison) und 6a,21-Difluor-17a-oxy-4-pregnen-3,11,20-trion (6a,21-Difluor-21-desoxycortison) Auf die im Beispiell, a) gezeigte Arbeitsweise setzt man 6a-Fluor-Ilfl,17a,21-trioxy-4-pregnen-3,20-dion mit Methansulfonylchlorid in Pyridin um. Das erhaltene 6a - Fluor - llß,17a,21 - trioxy - 4 - pregnen - 3,20 - dion-21-methansulfonat wird mit Kaliumjodid in Aceton -unter Rückfluß erhitzt. Man gewinnt 6a-Fluor-Ilfl,17adioxy-21-jod-4-pregnen-3,20-dion, das in Acetonitril mit wäßrigerSüberfluoridlösung 6a,21-Difluor-liß,17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dion ergibt und mit dem nach Beispiel 1, b) erhaltenen identisch ist.
• In den obigen Beispielen können als Ausgangsstoffe auch die entsprechenden 6ß-Epimeren verwendet werden, deren 6ß-Konflquration bei Einhaltung etwa. neutralen Reaktionsbedingungen erhalten bleibt. Die so anfallenden 6ß-Epüneren gehen in die 6a-Epimeren über, wenn man sie bei O'C oder etwas darunter in einem organischen Lösungsmittel, wie Chlorofo=, mit einer wasserfreien Mineralsäure (z. B. HCI) in Gegenwart von Alkohol behandelt. Die Gewinnung der 6a-Epimeren erfolgt durch mehrmaliges Waschen mit verdünntem Alkali und Eindampfen unter vermindertem Druck.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Steroidverbindungen der allgemeinen Formeln in denen R' eine H, ß-0 H-Gruppe oder Ketosauerstoff ist, und der Fluorsubstituent in 6-Stellung sowohl a- wie fl-ständig sein kann, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel in der R# die obige Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise mit einem organischen Sulfonylhalogenid behandelt, das erhaltene 21-Sülfönat direkt oder nach vorheriger Überführung in das 21-Jodid mit einern Fluorid umsetzt und gegebenenfalls die 11-ständige Hydroxylgruppe des erhaltenen Produkts oxydiert.