DE1081890B

DE1081890B - Verfahren zur Herstellung von 6-Fluorsteroiden

Info

Publication number: DE1081890B
Application number: DEU5788A
Authority: DE
Inventors: Barney John Magerlein; William Paul Schneider; George Basil Spero; John Alexander Hogg
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1957-11-29
Filing date: 1958-11-28
Publication date: 1960-05-19

Description

Verfahren zur Herstellung von 6-Fluorsteroiden Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 6-Fluor-llß,17a-dioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion (1-Dehydro-21-desoxy-6-fluorhydrocortison) und 6-Fluor-17a-oxy-1,4-pregnadien-3,11,20-trion (1-Dehydro-21-desoxy-6-fluorcortison).
Die erfindungsgemäß herstellbaren neuen Verbindungen besitzen starke glucocorticoide und entzündungswidrige Wirkung. Sie eignen sich daher zur Behandlung von arthritischen Erkrankungen und Entzündungserscheinungen, die durch bakterielle Infektionen oder allergische Reaktionen der Haut oder Schleimhäute verursacht werden. Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren Verbindungen bewirken außerdem die Ausscheidung von Salz und Wasser, was sich als besonders wertvoll bei der Behandlung von chronischen, kongestiven Herzleiden, Leber-Cirrhose, Nierenerkrankungen, Eldampsie und Prä-eklampsie erweist. Das 1-Dehydro-21-desoxy-6a-fluorhydrocortison besitzt z. B. die siebenfache glucocorticoide und etwa die achtfache entzündungswidrige Wirkung von Kendalls Verbindung F.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach folgendem Reaktionsschema hergestellt werden in dem R einen organischen Rest, insbesondere einen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, z. B. den Äthyl-, Phenyl-, Tolyl- oder Naphthylrest und vorzugsweise den Methylrest bedeutet. R' bedeutet H, O H oder Ketosauerstoff, und der Fluorsubstituent in 6-Stellung kann sowohl a- wie ß-ständig sein.
Die Steroidverbindungen können in den üblichen Dosierungsformen verabreicht werden, z. B. in Form von Pillen, Tabletten, Kapseln, Sirupen oder Elixieren bei oraler Anwendung oder in Form flüssiger Präparate, wie sie für natürliche und synthetische Corticosteroidhormone üblich sind bei parenteraler Applikation. Für die örtliche Anwendung werden sie zweckmäßig in die Form von Salben, Cremes, Lotionen u. dgl. gebracht. Bei der Herstellung der genannten Präparate können die Wirkung der Steroidverbindungen ergänzende oder verstärkende Antibiotika, ferner Germicide oder andere erwünschte Stoffe zugesetzt werden.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird 6-Fluor-l-dehydro-hydrocortison oder 6-Fluor-l-dehydrocortison nach bekannten Methoden zweckmäßig in einem Lösungsmittel mit einem organischen Sulfonylhalogenid behandelt. Dabei sollte eine dem verwendeten Sulfonylhalogenid entsprechende Menge Aminbase, wie Pyridin, zugegen sein, um den entstehenden Halogenwasserstoff zu binden. Die Umsetzung mit dem Sulfonylhalogenid wird je nach dem verwendeten Lösungsmittel zwischen 10 und 60°C durchgeführt. Die Reaktionszeit beträgt gewöhnlich 30 Minuten bis 8 Stunden. Darauf wird das gebildete 6-Fluor-11ß,17a,21-trioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-sulfonat auf übliche Weise gewonnen.
Zur Herstellung des 21-Jodids wird das 21-Sulfonat in an sich bekannter Weise vorzugsweise mit einem Überschuß an Natrium-, Kalium- oder Lithiumjodid in einem chemisch gebundenen Sauerstoff enthaltenden Lösungsmittel, z. B. einem Alkanon, wie Aceton, 3 bis 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Das so hergestellte 6-Fluor-11 ß,17a-dioxy-21-j od-1,4-pregnadien-3,20-dion kann durch Abdampfen des Lösungsmittels isoliert und direkt oder nach vorheriger Umkristallisation weiterverarbeitet werden.
Das 6-Fluor-21-jod-llß,17a-dioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion wird darauf in bekannter Weise mit einem Reduktionsmittel, wie Natrium- oder Kaliumthiosulfat, -bisulfit oder -sulfit, oder Zink in Essigsäure umgesetzt. Das Produkt, 6-Fluor-11ß,17a-dioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion, kann wieder in üblicher Weise, z. B. durch Filtrieren oder Extrahieren mit einem organischen, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, isoliert und gegebenenfalls durch Umkristallisation oder auf chromatographischem Wege gereinigt werden.
Falls der verwendete Ausgangsstoff eine 11ß-ständige Hydroxylgruppe enthielt, so kann diese in üblicher Weise, z. B. mit Chromtrioxyd in Essigsäure oder mit einem Halogenamid oder -imid, wie N-Bromacetamid, N-Chlorsuccinimid oder N-Bromsuccinimid in Pyridin, Dioxan oder einem anderen Lösungsmittel, oxydiert werden. Nach Beendigung der Oxydation wird das überschüssige Oxydationsmittel zerstört. Darauf wird das 6-Fluor-17a-oxy-1,4-pregnadien-3,11,20-trion z. B. durch Extraktion mit Wasser nicht mischbarer Lösungsmittel isoliert und durch Umkristallisation oder chromatographisch gereinigt.
In den einzelnen Verfahrensstufen kann auch jeweils das entsprechende 6ß-Fluor-Epimere verwendet werden, das durch übliche Behandlung in einem organischen Lösungsmittel mit einer wasserfreien Mineralsäure, wie Salzsäure, bei O' C oder etwas darunter, in das 6a-Epimere übergeht. Das nachstehende Beispiel erläutert das erfindungsgemäße Verfahren.
Beispiel 6a-Fluor-11ß,17a-dioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion (IV) 300 mg 6a-Fluor-llß,17a,21-trioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion wurden in 3 ccm Pyridin gelöst und auf 0 bis 5°C gekühlt. Dann wurde 0,1 ccm Methansulfonylchlorid zugesetzt, die Lösung auf 0 bis 5'C gehalten und darauf in eine Lösung von 3 ccm konzentrierter Salzsäure in 50 ccm Wasser gegossen, worauf kristallines 6a-Fluor-1 lß,17a,21-trioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-methansulfonat ausfiel. Ausbeute: 310 mg mit einem Schmelzpunkt von 200 bis 202°C (unter Zersetzung). Infrarotabsorptionen in Mineralöl: 3570, 3370 cm-' (OH); 1727 cm-' (20-Keton) ; 1665 cm-' (konjugiertes Keton) ; 1623, 1601 cm-' (41,4) ; 1360, 1342, 1172 cm-' (O S 02).
Ein Gemisch aus 100 mg 6a-Fluor-11ß,17a,21-trioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-methansulfonat und 100 mg Natriumjodid in 5 ccm Aceton wurde 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert und das rohe 6a-Fluor-21-jod-11ß,17a-dioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion (III) ohne vorherige Isolierung in 2 ccm Essigsäure gelöst. Nach 15 Minuten wurde so viel wäßriges Natriumthiosulfat zugesetzt, daß die Jodfarbe verschwand. Die Reaktionslösung wurde sodann in verdünnte Kaliumcarbonatlösung gegossen und das abgeschiedene rohe Produkt abfiltriert. Es wog 65 mg. Mehrere Umkristallisationen aus Äthylacetat ergaben 17 mg 6a-Fluor-11ß,17a-dioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion mit einem Schmelzpunkt von 271 bis 274°C. Infrarot-Maxima in Mineralöl bei 3390 cm-' (011) ; 1705 cm-' (Keton) ; 1652 cm-' (konjugiertes Keton) ;1613,1597 cm-' (11 1,4 ) .

Analyse für C21 H27 F O4:

Berechnet . . . . . . . . . . C 69,59, H 7,51, F 5,24;

gefunden . . . . . . . . . . . C 70,07, H 7,71, F 4,29.

Die erhaltene Verbindung kann anschließend in bekannter Weise zum 11-Ketoderivat oxydiert werden.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von 6-Fluorsteroiden, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel in der R' H, 0I-1 öder Ketosauerstoff bedeutet, in bekannter Weise mit einem organischen Sulfonylhalögenid behandelt, das erhaltene 21-Sulfonat mit einem Alkalijodid zum entsprechenden 21-Jodsteroid umsetzt, dieses mit einem Reduktionsmittel enthalogeniert und gegebenenfalls das erhaltene Produkt an der 11-ständigen Hydroxylgruppe oxydiert.