DE1084721B - Process for the preparation of therapeutically active steroid compounds - Google Patents
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Classifications
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Description
Verfahren zur Herstellung therapeutisch wirksamer Steroidverbindungen Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung therapeutisch wirksamer Steroidverbindungen.Process for the preparation of therapeutically active steroid compounds The invention relates to a method for producing therapeutically more effective Steroid compounds.
Es wurde gefunden, daß 6-Fluor-11ß,17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dion und 6-Fluor-17a-oxy-4-pregnen-3,11,20-trion, insbesondere deren 6a-Epimere, wertvolle entzündungswidrige und glucocorticoide Eigenschaften besitzen. So weist das 6a-Fluor-lIß,17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dion die2,lfache glucocorticoide und die 3,lfache entzündungswidrige Wirkung des Hydrocortisons auf. Ferner bewirkt seine Applikation eine Wasser- und Salzausscheidung, die das 1,6fache bzw. das 1,4fache des normalen Wertes beträgt.It has been found that 6-fluoro-11ß, 17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dione and 6-fluoro-17a-oxy-4-pregnen-3,11,20-trione, in particular their 6a-epimers, are valuable have anti-inflammatory and glucocorticoid properties. So the 6a-fluoro-lIß, 17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dione 2, 1 times the glucocorticoids and 3, 1 times the anti-inflammatory effect of hydrocortisone on. Furthermore, its application causes an excretion of water and salt, which 1.6 times or 1.4 times the normal value.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren Verbindungen eignen sich zur Behandlung rheumatischer Arthritis, zur Behandlung von Entzündungen der Haut, der Augen und Ohren bei Menschen und wertvollen Haustieren sowie auch zur Behandlung von Kontaktdermatitis und anderen allergischen Erscheinungen. Ihre Verabreichung erfolgt in den üblichen Dosierungsformen, z. B. in Form von Pillen, Tabletten, Kapseln, Sirupen oder Elixieren bei oraler Anwendung oder in Form flüssiger Präparate, wie sie für natürliche oder synthetische Nebennierenrindenhormone üblich sind, bei parenteraler Anwendung. Für die örtliche Verabfolgung bringt man sie in die Form von Salben, Cremes, Lotionen u. dgl. Bei der Herstellung der genannten Präparate können die Wirkung der Steroidverbindungen ergänzende oder verstärkende Antibiotika, ferner Germicide oder andere erwünschte Substanzen zugesetzt werden.The compounds which can be prepared by the process according to the invention are suitable for treating rheumatoid arthritis, for treating inflammation the skin, eyes, and ears of humans and valuable pets as well for the treatment of contact dermatitis and other allergic phenomena. Her Administration takes place in the usual dosage forms, e.g. B. in the form of pills, Tablets, capsules, syrups or elixirs when used orally or in liquid form Preparations of the type commonly used for natural or synthetic adrenal cortex hormones are, for parenteral use. They are brought in for local administration the form of ointments, creams, lotions and the like in the manufacture of the aforementioned Preparations can complement or enhance the effect of steroid compounds Antibiotics, germicides or other desired substances are added.
Die Verbindungen der Erfindung können nach folgendem Reaktionsschema hergestellt werden: in dem R einen organischen Rest, vorzugsweise einen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, z. B. den Methyl-, Äthyl-, Phenyl-, Tolyl- oder Naphthylrest, vorzugsweise den Methylrest, bedeutet und R' H, 0 H oder Ketosauerstoff ist. Der Fluorsubstituent in 6-Stellung kann sowohl a- wie ß-ständig sein.The compounds of the invention can be prepared according to the following reaction scheme: in which R is an organic radical, preferably a hydrocarbon radical having 1 to 10 carbon atoms, e.g. B. denotes the methyl, ethyl, phenyl, tolyl or naphthyl radical, preferably the methyl radical, and R 'is H, 0 H or keto oxygen. The fluorine substituent in the 6-position can be both α and β.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird 6-Fluorhydrocortison (I), vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie Pyridin,. Benzol, Toluol od. dgl., mit einem organischen Sulfonylhalogenid, wie Methansulfonylchlorid, Toluolsulfonylchlorid, Toluolsulfonylbromid, Benzolsulfonylchlorid, Naphthylsulfonylchlorid od. dgl., umgesetzt. Die Methansulfonsäurehalogenide und insbesondere Methansulfonylchlorid werden bevorzugt. Bei Verwendung von Benzol oder Toluol als Lösungsmittel sollte mindestens eine dem verwendeten Sulfonylhalogenid äquivalente Menge Aminbase, wie Pyridin, zugegen sein, um den erstehenden Halogenwasserstoff zu binden. Die Umsetzung mit dem Sulfonylhalogenid wird vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen -10 und 60° C durchgeführt, sofern sich das Lösungsmittel bei der angegebenen unteren Temperaturgrenze nicht verfestigt. So können z. B. bei Verwendung von Pyridin, Dioxan, Toluol u. dgl. Temperaturen von a his 10° C angewandt werden, während bei Verwendung von Benzol über 5° C gearbeitet werden muß. Die Reaktionszeit beträgt gewöhnlich etwa 30 Minuten bis 24 Stunden. Anschließend wird das erhaltene 6-Fluor-I Iß,17a,21-triox-4-pregnen-3,20-dion 21-sulfonat (II) auf übliche Weise'. gewonnen, z. B. durch Abdampfen des Lösungsmittels oder durch Verdünnen des Reaktionsgemisches mit Wasser und Ausfällen des Produktes mit verdünnter Salzsäure.To carry out the process according to the invention, 6-fluorohydrocortisone is used (I), preferably in a solvent such as pyridine. Benzene, toluene or the like, with an organic sulfonyl halide, such as methanesulfonyl chloride, toluenesulfonyl chloride, Toluenesulfonyl bromide, benzenesulfonyl chloride, naphthylsulfonyl chloride or the like. The methanesulfonic acid halides and in particular methanesulfonyl chloride are preferred. When using benzene or toluene as a solvent, at least one of the used sulfonyl halide equivalent amount of amine base, such as pyridine, be present, to bind the resulting hydrogen halide. The reaction with the sulfonyl halide is preferably carried out at a temperature between -10 and 60 ° C, provided the solvent does not solidify at the specified lower temperature limit. So z. B. when using pyridine, dioxane, toluene and the like. Temperatures from a to 10 ° C can be used, while working with benzene above 5 ° C must become. The reaction time is usually about 30 minutes to 24 hours. The 6-fluoro-I3, 17a, 21-triox-4-pregnen-3,20-dione obtained is then 21-sulfonate (Ii) in the usual way '. won, e.g. B. by evaporation of the solvent or by diluting the reaction mixture with water and precipitating the product with dilute hydrochloric acid.
Das 21-Jodid (III) erhält _man durch Umsetzung des 21-Sulfonats mit einem jodierungsmittel, z. B. einem Alkalijodid, wie Natrium-, Kalium- oder Lithiumjodid, in einem chemisch gebundenen Sauerstoff enthaltenden Lösungsmittel, z. B. einem Alkanon, wie Aceton. Im allgemeinen wird für diese Umsetzung ein molarer Überschuß an jodid (3 bis 20 Mo1 Jodid pro Mol Steroid) angewandt. Das Reaktionsgemisch wird unter Rückfluß etwa 3 bis 30 Minuten erhitzt. Das erhaltene 6-Fluor-21 jod-llß,17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dion (III) kann sodann durch Abdampfen des Lösungsmittels isoliert werden. Für die nachfolgende Umsetzung kann das 21-Jodid entweder in durch Umkristallisation aus organischen Lösungsmitteln, wie Aceton, Äthanol, gereinigter oder in roher Form verwendet werden.The 21-iodide (III) is obtained by reacting the 21-sulfonate with an iodizing agent, e.g. B. an alkali iodide, such as sodium, potassium or lithium iodide, in a chemically bound oxygen-containing solvent, e.g. B. a Alkanone, such as acetone. In general, a molar excess is used for this reaction applied to iodide (3 to 20 Mo1 iodide per mole of steroid). The reaction mixture is heated under reflux for about 3 to 30 minutes. The 6-fluoro-21 iodine-11ß, 17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dione obtained (III) can then be isolated by evaporating the solvent. For the following The 21-iodide can be converted either by recrystallization from organic Solvents such as acetone, ethanol, purified or in crude form can be used.
Aus dem 6-Fluor 21-jod-11ß,17a-dioxy-4-pregnen-3, 20-dion wird dann das 21-ständige Jodatom durch Umsetzung mit einem Reduktionsmittel, wie Natrium- oder Kaliumthiosulfat-, -bisulfit oder -sulfit oder Zink in Essigsäure, entfernt. Vorzugsweise setzt man das rohe 21-Jodid unter Rühren mit Zink und Essigsäure bei Zimmertemperatur 5 Minuten bis 2 Stunden um. Nach dem Verdünnen mit Wasser wird das Produkt nach üblichen Methoden aus dem Reaktionsgemisch isoliert, z. B. durch Filtrieren oder Extrahieren mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, wie Äther, Benzol, Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Hexan oder Heptan, und Abdampfen des Lösungsmittels. Die Reinigung des erhaltenen 6-Fluor-11ß,17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dions kann auf übliche Art erfolgen, z. B. durch Umkristallisation aus Äther, Aceton, Methanol, Äthanol oder Hexankohlenwasserstoffen, oder auf chromatographischem Wege.The 6-fluoro 21-iodine-11ß, 17a-dioxy-4-pregnen-3, 20-dione then becomes the 21 iodine atom by reaction with a reducing agent such as sodium or potassium thiosulfate, bisulfite or sulfite or zinc in acetic acid. The crude 21-iodide is preferably added while stirring with zinc and acetic acid Room temperature 5 minutes to 2 hours around. After diluting with water it becomes the product isolated from the reaction mixture by customary methods, e.g. B. by Filtration or extraction with a water-immiscible organic solvent, such as ether, benzene, methylene chloride, ethylene chloride, carbon tetrachloride, chloroform, Hexane or heptane, and evaporating the solvent. Purification of the obtained 6-fluoro-11ß, 17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dione can be done in the usual way, e.g. B. by recrystallization from ether, acetone, methanol, ethanol or hexane hydrocarbons, or by chromatography.
In gleicher Weise kann das beschriebene Verfahren auch mit der 11-Ketoverbindung als Ausgangsstoff durchgeführt werden.In the same way, the process described can also be used with the 11-keto compound be carried out as a starting material.
Wurde als Ausgangsstoff die llß-Oxyverbindung benutzt, so kann diese anschließend auf verschiedene Weise oxydiert werden, z. B. mit Chromtrioxyd in essigsaurer Lösung, wobei molare Mengen oder ein geringer Überschuß an Chromtrioxyd verwendet werden, oder mittels eines Halogenamides oder -imides, wie N-Bromacetamid, N-Chlorsuccinimid oder N-Bromsuccinimid in Pyridin, Dioxan oder einem anderen Lösungsmittel. Nach Beendigung der Oxydation wird das Oxydationsmittel zerstört, z. B. durch Zusatz von Methylalkohol oder Äthylalkohol, wenn Chromsäure als Oxydationsmittel verwendet wurde, oder durch Zusatz eines Alkalibisulfits bei Verwendung eines N-Bromsuccinimids oder anderen N-Halogenacylamids oder imids. Anschließend wird das 6-Fluor-17a-oxy-4-pregnen-3,11,20-trion auf üblicheWeise gewonnen, z. B. durch Extraktion mit Lösungsmitteln, die sich mit Wasser nicht mischen wie Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Äther, Benzol oder Toluol, oder chromatographisch.If the 11β-oxy compound was used as the starting material, this can subsequently oxidized in various ways, e.g. B. with chromium trioxide in acetic acid Solution using molar amounts or a slight excess of chromium trioxide or by means of a halogenamide or imide such as N-bromoacetamide, N-chlorosuccinimide or N-bromosuccinimide in pyridine, dioxane or another solvent. To When the oxidation is complete, the oxidizing agent is destroyed, e.g. B. by addition of methyl alcohol or ethyl alcohol if chromic acid is used as an oxidizing agent or by adding an alkali bisulfite when using an N-bromosuccinimide or other N-haloacylamides or imides. Then the 6-fluoro-17a-oxy-4-pregnen-3,11,20-trione obtained in the usual way, e.g. B. by extraction with solvents that deal with Do not mix water such as methylene chloride, ethylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, Ether, benzene or toluene, or chromatographically.
In den beschriebenen einzelnen Verfahrensstufen kann sowohl das 6a-Fluor- wie auch das 6ß-Fluor-Epimere verwendet werden. Das 6ß-Epimere geht bei Behandlung mit einer wasserfreien Mineralsäure, wie Salzsäure, in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie Chloroform oder Alkohol, bei 0° C oder etwas darunter in das entsprechende 6a-Epimere über. Die genannte Temperatur sollte während der gesamten Säurezugabe beibehalten werden. Das Reaktionsgemisch kann sodann zur Gewinnung des 6a-Epimeren mehrmals mit verdünntem Alkali und Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck eingedampft werden.Both the 6a-fluorine- as well as the 6β-fluoro-epimer can be used. The 6β-epimer goes on treatment with an anhydrous mineral acid such as hydrochloric acid in the presence of an organic Solvent, such as chloroform or alcohol, at 0 ° C or a little below corresponding 6a epimers above. Said temperature should be used throughout Acid addition can be maintained. The reaction mixture can then be used to obtain the 6a-epimers washed several times with dilute alkali and water and under reduced Pressure to be evaporated.
Die Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße Verfahren können in der Weise hergestellt werden, daß man das nach dem Verfahren der USA.-Patentschrift 2 707 184 hergestellte 3-Äthylenketal des 3,11-Diketo-4,17(20-[cis]-pregnadien-21-carbonsäuremethylesters epoxydiert, das erhaltene 5a,6a-Oxyd mit Fluorwasserstoff zum 3,11-Diketo-5a-oxy-6ß-fluor-17(20)-allopregnen-21-carbonsäuremethylester umwandelt, die bei der Fluorwasserstoffbehandlung hydrolysierte Ketalgruppe erneut einführt, anschließend die 11-ständige Ketogruppe und den Carboxymethylrest in 21-Stellung reduziert, das erhaltene 5a,11ß,21-Trioxy-6ß-fluor-17(20)-allopregnen-3-on-3-äthylenketal acyliert, die 3-Ketalgruppe hydrolysiert, die 17(20)-ständige Doppelbindung oxydativ hydroxyliert und die 4(5)-Stellung des gebildeten 6ß-Fluor-5a,11ß,17a, 21-tetraoxy-allopregnan-3,20-dion-21-acylats dehydratisiert, worauf gegebenenfalls die 11ß-ständige Hydroxylgruppe oxydiert und der 6ß-ständige Fluorsubstituent epimerisiert wird.The starting materials for the process according to the invention can be used in Manner can be prepared that by the method of the United States patent 2,707,184 3-Ethylene ketal of 3,11-diketo-4,17 (20- [cis] -pregnadiene-21-carboxylic acid methyl ester epoxidized, the 5a, 6a-oxide obtained with hydrogen fluoride to 3,11-diketo-5a-oxy-6ß-fluoro-17 (20) -allopregnen-21-carboxylic acid methyl ester converts the ketal group hydrolyzed in the hydrogen fluoride treatment again introduces, then the 11-position keto group and the carboxymethyl radical in the 21-position reduced, the resulting 5a, 11ß, 21-trioxy-6ß-fluoro-17 (20) -allopregnen-3-one-3-ethylene ketal acylated, the 3-ketal group hydrolyzed, the 17 (20) double bond oxidative hydroxylated and the 4 (5) position of the 6ß-fluoro-5a, 11ß, 17a, 21-tetraoxy-allopregnan-3,20-dione-21-acylate formed dehydrated, whereupon the 11β-position hydroxyl group is oxidized and the 6β-fluorine substituent is epimerized.
Das folgende Beispiel erläutert das erfindungsgemäße Verfahren, dessen einzelne Stufen an sich bekannt sind. Beispiel a) 6a-Fluor-llß,17a,21-trioxy-4-pregnen-3,20-dion-21-methansulfonat (II) Zu einer Lösung von 770 mg rohem 6a-Fluor-1 1ß,17a, 21-trioxy-4-pregnen-3,20-dion (6a-Fluorhydrocortison) (I) in 10 ccm auf 5° C gekühltem Pyridin wurden 0,7 ccm Methansulfonylchlorid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde in einem Eis-Wasser-Bad 4 Stunden gerührt und dann das kristalline 21-Sulfonat (II) durch Verdünnen mit 100 ccm 5°/oiger Salzsäure ausgefällt. Das abfiltrierte Produkt wog 900 mg. Schmp. 189 bis 192° C (unter Zersetzung). Die Infrarotanalyse in Mineralöl ergab Absorptionen bei 3560, 3420 cm-' (OH); 1725 cm-' (20-Keton) ; 1655 cm-' (4 4-3-Keton) ; 1640, 1617 cm2 (C = C) ; 1350, 1200, 1170 cm-' (- O S Off.The following example explains the process according to the invention, the individual stages of which are known per se. Example a) 6a-Fluoro-11ß, 17a, 21-trioxy-4-pregnen-3,20-dione-21-methanesulfonate (II) To a solution of 770 mg of crude 6a-fluoro-11ß, 17a, 21-trioxy -4-pregnen-3,20-dione (6a-fluorohydrocortisone) (I) in 10 cc of pyridine cooled to 5 ° C. was given 0.7 cc of methanesulfonyl chloride. The reaction mixture was stirred in an ice-water bath for 4 hours and then the crystalline 21-sulfonate (II) was precipitated by dilution with 100 cc of 5% hydrochloric acid. The filtered product weighed 900 mg. Mp. 189 to 192 ° C (with decomposition). Infrared analysis in mineral oil indicated absorptions at 3560, 3420 cm- ' (O H); 1725 cm- '(20-ketone); 1655 cm- '(4 4-3 ketone); 1640, 1617 cm2 (C = C); 1350, 1200, 1170 cm- '(- OS Off.
b) 6a-Fluor-21-jod-llß,17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dion (III) Ein Gemisch aus 200 mg des rohen 21-Sulfonats (II) und 200 mg Natriumjodid in 10 ccm Aceton wurde 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert und das entstandene 6a-Fluor-21-jod-11ß,17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dion (III) ohne Reinigung weiterverarbeitet.b) 6a-fluoro-21-iodine-llß, 17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dione (III) A mixture from 200 mg of the crude 21-sulfonate (II) and 200 mg of sodium iodide in 10 cc of acetone was 15 minutes heated to reflux. The solvent was distilled off in vacuo and the 6a-fluoro-21-iodine-11ß, 17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dione formed (III) processed further without cleaning.
Durch Umkristallisation aus Methylenchlorid kann man aus dem rohen 21-Jodid ein sehr reines Produkt gewinnen. c) 6a-Fluor-1lß,17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dion (IV) Das rohe Produkt aus der vorangehenden Umsetzung wurde in 4 ccm Essigsäure gelöst, Nach 1/2stündigem Rühren bei Zimmertemperatur wurde so viel 5°/oige N atriumthiosulfatlösung zugesetzt, bis die Chlorfarbe verschwand. Die erhaltene farblose Lösung wurde in 100 ccm 5 g Kaliumbikarbonat enthaltendes Wasser gegossen. Die abgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert und ergaben 140 mg kristallines Produkt vom Schmelzpunkt 155 bis 195° C. Nach mehrmaligem Umkristallisieren aus Äthylacetat erhielt man ein bei 219 bis 222° C schmelzendes Produkt, das als 6a-Fluor-11ß,17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dion (IV) identifiziert wurde. Infrarotadsorptionen bei 3590, 3380 cm-1 (OH); 1697 cm-1 (20-Keton) ; 1665 cm-' (konjugiertes Keton) ; 1623 cm-' (C = C). Die Analyse ergab: C21H2sF04 Berechnet ..... C 69,20, H 8,02, F 5,21; gefunden ..... C 69,59, H 8,09, F 3,97. d) 6a-Fluor-17a-oxy-4-pregnen-3,11,20-trion Man stellte ein Gemisch aus 0,5g 6a-Fluor-1Iß,17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dion (IV), 0,15 g Chromtrioxyd,10 ccm Eisessig und 0,5 ccm Wasser her und hielt dieses unter Rühren 8 Stunden auf Zimmertemperatur. Dann wurde in 50 ccm Eiswasser gegossen, durch Zusatz verdünnter Natronlauge neutralisiert und der entstandene Niederschlag abfiltriert. Die Umkristallisation aus Athylacetat-Hexankohlenwasserstoffen ergab6a-Fluor-17a-oxy-4-pregnen-3,11,20-trion. In gleicher Weise kann im obigen Verfahren 6a-Fluor-17a-oxy-4-pregnen-3,11,20-trion als Ausgangssubstanz verwendet werden, ebenso die entsprechenden 6ß-Fluorepimeren, deren ß-Konfiguration bei Einhaltung etwa neutraler Reaktionsbedingungen erhalten bleibt.A very pure product can be obtained from the crude 21-iodide by recrystallization from methylene chloride. c) 6a-fluoro-1l3, 17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dione (IV) The crude product from the previous reaction was dissolved in 4 cc acetic acid Atrium thiosulphate solution was added until the chlorine color disappeared. The resulting colorless solution was poured into 100 cc of water containing 5 g of potassium bicarbonate. The deposited crystals were filtered off and gave 140 mg of crystalline product with a melting point of 155 to 195 ° C. After repeated recrystallization from ethyl acetate, a product which melted at 219 to 222 ° C. was obtained, which as 6a-fluoro-11ß, 17a-dioxy-4- pregnen-3,20-dione (IV) was identified. Infrared adsorptions at 3590, 3380 cm-1 (OH); 1697 cm-1 (20-ketone); 1665 cm- '(conjugated ketone); 1623 cm- '(C = C). The analysis gave: C21H2sF04 Calculated ..... C 69.20, H 8.02, F 5.21; Found ..... C 69.59, H 8.09, F 3.97. d) 6a-fluoro-17a-oxy-4-pregnen-3,11,20-trione A mixture of 0.5 g 6a-fluoro-1Iß, 17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dione (IV ), 0.15 g of chromium trioxide, 10 cc of glacial acetic acid and 0.5 cc of water and kept this at room temperature for 8 hours while stirring. It was then poured into 50 cc of ice water, neutralized by adding dilute sodium hydroxide solution and the precipitate formed was filtered off. Recrystallization from ethyl acetate-hexane hydrocarbons gave 6a-fluoro-17a-oxy-4-pregnen-3,11,20-trione. In the same way, in the above process, 6a-fluoro-17a-oxy-4-pregnen-3,11,20-trione can be used as the starting substance, as can the corresponding 6β-fluoroepimers, the β-configuration of which is retained when approximately neutral reaction conditions are maintained.
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