DE1110162B

DE1110162B - Verfahren zur Herstellung von physiologisch wirksamen Steroiden

Info

Publication number: DE1110162B
Application number: DEO5448A
Authority: DE
Inventors: Josef Fried; Josef Edward Herz
Original assignee: Olin Corp
Current assignee: Olin Corp
Priority date: 1956-04-05
Filing date: 1957-04-05
Publication date: 1961-07-06

Description

Verfahren zur Herstellung von physiologisch wirksamen Steroiden Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung wertvoller, neuer, physiologisch wirksamer Steroide der allgemeinen Formel: worin die 1(2)-Stellung gesättigt oder doppelt gebunden sein kann, X ein a-ständiges Halogenatom und Y Wasserstoff oder eine Acyloxygruppe bedeutet.
Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man ein entsprechendes 12a-Halogen-allopregnan-16a,17 a-oxido-3 ß-ol-11,20-dion-3-acylat, das durch Überführung eines 3ß-Acyloxy-11 ß,12 ß-epoxy-5 a,22 (entweder a oder b)-spirostans in das entsprechende 12 a-Halogen-11 ß-oxyderivat, Oxydation dieses Derivats zum 12 a-Halogen-11-ketoderivat, Öffnung des Ringes F unter Bildung eines 12a-Halogen-420(22)-furosten-11-on-3 ß,26-diol-3,26-diacylats und Öffnung des Ringes E unter Bildung eines 12 a-Halogen-allopregnan-11,20-dion-3ß,16 ß-diol-3-acylat-,16 - (4-methyl-5-acyloxy)-pentanoats erhalten wurde, in bekannter Weise mit Jodwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure behandelt, durch Behandlung mit einem Reduktionsmittel das 16-ständige Halogenatom des gebildeten 12 a-Halogen-16 ß-brom- oder jod-allopregnan-3ß,17a-diol-11,20-dion-3-acylats entfernt und das erhaltene 12 a-Halogen-allopregnan-11,20-dion-3 f3,17 a-diol-3-acylat durch Behandlung mit einer Säure oder Base verseift, worauf die 21-Stellung gegebenenfalls durch Behandlung mit Brom und anschließend mit einem Alkalisalz einer organischen Säure verestert und dann die erhaltene Verbindung mit Chromsäure zu dem entsprechenden 12 a-Halogen-3,11-diketo-allopregnan oxydiert, dieses mit Brom und dann entweder mit Collidin unter Bildung des Steroids mit einer Doppelbindung zwischen der 1(2)-Stellung oder .mit einem Jodid und anschließend mit einem Reduktionsmittel unter Bildung des Steroids mit einer Einfachbindung zwischen der 1(2)-Stellung behandelt wird.
Die gemäß der Erfindung erhaltenen Steroide besitzen sowohl glucocorticoide sowie mineralocorticoide Wirksamkeit. Diese neuen Steroide können an Stelle von und auf die gleiche Weise wie Cortison oder Hydrocortison zur Behandlung von rheumatischer Arthritis und Dermatomyositis 'oder auf die gleiche Weise wie Desoxycorticosteron zur Behandlung von Addisonscher Krankheit oder Nebennierenschäden Anwendung finden. Die Dosierung für eine solche Verabreichung hängt natürlich von der relativen Wirksamkeit der Verbindung ab.
Zum besseren Verständnis der vorstehenden allgemeinen und der folgenden detaillierten Beschreibung des erfindungsgemäßen Verfahrens dienen die nachstehenden, schematischen Formelbilder: in denen X Halogen, insbesondere Chlor oder Fluor, X' Brom oder Jod und Y' sowie Ac einen Acylrest bedeuten.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird ein entsprechendes 12 a-Halogen-16 a,17 aoxido-3 ß-acyloxy-allopregnan-11,20-dion mit Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure behandelt, wodurch man die entsprechenden 12a-Halogen-16 ß-brom(oder -jod)-3 j3-acyloxy-allopregnan-17 a-ol-11,20-dion-derivate, z. B. 12 a-Chlor-16 ß-brom-allopregnan-3ß,17 a-diol-11,20-dion-3-acetat, erhält.
Durch Behandlung mit einem Reduktionsmittel, z. B. Raneynickel oder Palladium und Wasserstoff, wird sodann das 16-ständige Halogenatom abgespalten, wobei man die entsprechenden 12 a-Halogen-11-keto-3 ß-acyloxy-allopregnan-17-ol-20-onderivate, z. B. 12 a-Chlor-allopregnan-3 ß, 17 a-diol-11,20-dion-3-acetat, erhält. Diese Verbindungen können dann durch Behandlung mit einer Säure, z. B. Perchlorsäure, oder einer Base, z. B. Kaliumcarbonat in einem niedrigeren Alkohol, zu dem entsprechenden 12 a-Halogen-allopregnan-3ß,17a-diol-11,20-dion verseift werden.
Zur Einführung der 21-ständigen Oxygruppen werden die vorstehend genannten Verbindungen durch Behandlung mit Brom in einem inerten, organischen Lösungsmittel in die entsprechenden 12 a-Halogen-21-brom-allopregnan-3 ß,17 a-diol-11,20-dion-Verbindungen, z. B. 12a-Chlor-21-brom-allopregnan-3ß,17 a-diol-11,20-dion, übergeführt. In diesen wird das 21-ständige Bromatom dann mittels eines Alkalisalzes einer organischen Säure, vorzugsweise Essigsäure, durch eine Acyloxygruppe ersetzt" wobei der gebildete 21-Substituent dann ein Ester der verwendeten Säure ist und man das entsprechende 12 a-Halogen-21-acyloxy-allopregnan-3 ß,17 a-diol-11,20-dion, z. B.12 x-Chlor-allopregnan-3 ß,17 a,21-triol-11,22-dion-21-acetat, erhält, die dann gegebenenfalls zu den freien 21-Hydroxylderivaten hydrolysiert werden können.
Sowohl die verfahrensgemäß herstellbaren 21-Desoxyverbindungen als auch die vorstehend genannten 21-oxy-oder-acyloxyderivate werden dann durch Behandlung mit Chromsäure zu den entsprechenden 12 a-Halogen-3,11-diketo-allopregnanen, z. B. 12 a-Chlor-allopregnan-17 a,21-diol- 3,11,20-trion-21-acetat, oxydiert.
Das folgende Beispiel erläutert das erfindungsgemäße Verfahren. Beispiel a) Herstellung von 12 a-Chlor-16 ß-jod-allopregnan-3 /3,17 a-diol-11,20-dion-3-acetat Eine Lösung von 400 mg 12 a-Chlor-allopregnan-16 a,17 a-oxido-3 ß-ol-11,20-dion-3 - acetat in 20 ccm Eisessig wird unter einer Kohlendioxydatmosphäre mit 3 ccm umdestillierter jodfreier 57a/oiger Jodwasserstoffsäure versetzt. Man läßt die Mischung 40 Stunden im Dunkeln stehen, verdünnt mit Wasser und extrahiert mit Chloroform. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung und wieder mit eine kleine Menge Natriumsulfit enthaltendem Wasser gewaschen. Die Chloroformlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der etwa 547 mg betragende Rückstand kristallisiert leicht aus 95o/oigem Alkohol und wird ohne weitere Reinigung für die nächste Stufe verwendet. Eine Analysenprobe besitzt nach Umkristallisation aus Alkohol die folgenden Eigenschaften: Schmelzpunkt etwa 188 bis 190° C (Zersetzung); [a]23=-14'; (c=0,66 in Chloroform); ?@,äx"' -2,75 5,78, 5,85 #t.
Analyse für Ces H32 05 Cl (552,8): Berechnet . . . . . . . . . . . . . C 49,96, H 6,19 %; gefunden . . . . . . . . . . . . . . C 50,27, H 6,11 %.. Gleicherweise erhält man bei Ersatz der 12 a-Chlorverbindungdurch12 a-Fluor-allopregnan-16 a,17 a-oxido-3 ß-ol-11,20-dion-3-acetat 12 a-Fluor-16 ß-jod-allopregnan-3 ß-jod-allopregnan-3 ß,17 a-diol-11,20-dion-3-acetat.
b) Überführung in 12 a-Chlor-allopregnan-3 ß,17 a-diol-11,20-dion-3-acetat (XVI) Eine Lösung von 1,0 g des wie vorstehend erhaltenen 12 a-Chlor-16 ß-jodids in 50 ccm peroxydfreiem Dioxan wird mit 8 ccm neutralem Raneynickel (technisch, pyrophor), das in 10 ccm Dioxan suspendiert ist, versetzt, und die erhaltene Suspension wird im Dunkeln 1 Stunde bei Raumtemperatur geschüttelt. Dann wird der Katalysator abzentrifugiert, und die Lösung wird mit Wasser und Chloroform verdünnt. Man trennt dann die Chloroform-Dioxan-Phase ab, trocknet über Natriumsulfat und verdampft die Lösungsmittel im Vakuum. Der kristalline Rückstand ergibt nach Umkristallisation aus 95o/aigem Alkohol reines 12 a-Chlor-allopregnan-3 ß,17 a-diol-11,20-dion-3-acetat mit den folgenden Eigenschaften: Schmelzpunkt etwa 222 bis 224° C; [a] ö =-35° (c=0,42 in Chloroform); ä=' = 2,87, 5,79, 5,82 [i (Schulter), 5,87 Analyse für Ces H,3 05 Cl (424,96): Berechnet . . . . . . . . . . . . . C 65,16, H 7,83 %; gefunden . . . . . . . . . . . . . . C 64,71, H 7,44 a/o. Gleicherweise erhält man bei Ersatz des 12 a-Chlor-16 a-jod-steroids durch 12 a-Fluor-16-jod-allopregnan-3ß,17a-diol-11,20-dion-3-acetat oder 12a-Chlor-16 ß-brom-allopregnan-3ß,17 a-diol-11,20-dion-3-acetat 12a-Fluor-allopregnan-3ß,17a-diol-11,20-dion-3-acetat bzw. die entsprechende 12- a-Chlorverbindung. c) Überführung in 12 a-Chlor-allopregnan-3 ß-17 a-diol-11,20-dion Eine Lösung von 6l0 mg 12 a-Chlor-allopregnan-3ß,17a-diol-11,20-dion-3-acetat in 60 com Methanol und 0,6 ccm 70o/oiger Perchlorsäure wird 2 Stunden am Rückfiuß gehalten. Dann neutralisiert man die Lösung mit Natriumbicarbonatlösung, verdünnt mit Wasser und entfernt das Methanol im Vakuum. Es wird Chloroform zugesetzt, und der erhaltene Extrakt wird mit Bicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Nach Verdampfung des Lösungsmittels im Vakuum ergibt der getrocknete Extrakt 12 a-Chlor-allopregnan-3ß,17a-diol-11,20-dion, das nach Umkristallisation aus 95-a/aigem Alkohol die folgenden Eigenschaften besitzt: Schmelzpunkt etwa 221 bis 222° C; [a] 03= -34°; @:nä=°' = 2,96, 3,05 u (Schulter), 5,82, 5,92 u. Analyse für C21 H3104 Cl (382,92): Berechnet . . . . . . . . . . . . . C 65,86, H 8,16 %; gefunden . . . . . . . . . . . . . . C 65,99, H 8,26 %. In gleicher Weise kann 12 a-Fluor-allopregnan-3ß,17a-diol-11,20-dion-3-acetat zu der freien 3-Hydroxylverbindung hydrolysiert werden. d) Herstellung von 12 a-Chlor-21-brom-allopregnan-3 ß,17a-diol-11,20-dion Eine Lösung von 150 mg 12 a-Chlor-allopregnan-3 ß,17a-diol-11,20-dion in 9 ccm Chloroform wird bei Raumtemperatur unter Rühren mit 1,60 ccm einer Lösung von Brom in Chloroform (43,2 mg/ccm) versetzt. Zur Einleitung der Reaktion wird ein Tropfen l0o/oige HBr in Essigsäure zugegeben. Die Reaktion erfordert insgesamt 8 Minuten. Nach Ablauf dieser Zeit wird Wasser zugegeben, und die Chloroformlösung wird mit Natriumbicarbonatlösung bis zur neutralen Reaktion gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und die verbliebene Bromverbindung wird aus Aceton-Hexan auskristallisiert. Reines 12 a-Chlor-21-brom-allöpregnan-3 ß,17a-diol-11,20-dion besitzt die folgenden Eigenschaften: Schmelzpunkt etwa 195 bis 196°C (Zersetzung); [a]2D3=-37' (c=0,68 in CHCIs); n@°' = 2,85, 3,06, 5,83 u. Analyse für C_1 H30 04 Cl Br (461,81): Berechnet . . . . . . . . . . . . . C 54,61, H 6,54 0/a; gefunden . . . . . . . . . . . . . . C 55,68, H 6,72 0/0. In gleicher Weise kann 12 a-Fluor-allopregnan-3 (3,17a-diol-11,20-dion zu 12 a-Fluor-21-brom-allopregnan-3/3,17a-diol-11,29-dion bromiert werden.
e) Überführung in 12 a-CWor-allopregnan-3/3,17 a-21-triol-11,20-dion-21-acetat Eine Lösung von 252 mg 12a-Chlor-21-brom-allopregnan-3 13,17a-diol-11,20-dion in 16 ccm Aceton wird in der angegebenen Reihenfolge mit 0,35 ccm Eisessig, 558 mg Kaliumbicarbonat und 19 mg Natriumjodid versetzt. Die erhaltene Mischung wird 17 Stunden unter Rühren am Rückfluß gehalten, wonach man Wasser zusetzt und das Aceton im Vakuum entfernt. Die wäßrige Suspension wird dann mit Äthylacetat versetzt. Die Schichten werden getrennt, und die Äthylacetatlösung wird mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Der über Natriumsulfat getrocknete Athylacetatextrakt wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, worauf .man den verbleibenden kristallinen Rückstand aus 95%igem Alkohol umkristallisiert. Die reine Verbindung besitzt die folgenden Eigenschaften: Schmelzpunkt etwa 158 bis 160=; [,z]23=-17' (c=0,75 in CHC13) 2.85, 3,00, 5,75 ti (Schulter), 5,82u. Analyse für C.,1, H33 06 C1 (440,94): Berechnet . . . . . . . . . . . . . C 62,64, H 7,54 %; Gefunden . . . . . . . . . . . . . . C 62,45, H 8,02 0/0. Gleicherweise ergibt 12 a-Fluor-21-brom-allopregnan-3 13,17a-diol-11,20 - dion-12 a-Fluor- allopregnan-3 13,17a,21-triol-11,20-dion-21-acetat.
f) Überführung in 12 a-Chlor-allopregnan-17a,21-diol-3,11,20-trion-21-acetat Einer Lösung von 236 mg 12 a-Chlor-allopregnan-3,d,17a,21-triol-11,20-dion-21-acetat in 24 ccm reinem Aceton gibt man tropfenweise unter Rühren bei Raumtemperatur 0,67 ccm einer Lösung von 188 mg Cr 03 und 175 mg Schwefelsäure in 1 ccm Wasser zu. Nach einer Gesamtreaktionszeit von 25 Minuten wird überschüssiges Cr03 mit 0,5 ccm Alkohol reduziert, und man gibt Wasser zu. Nach Abtrennung des Acetons im Vakuum wird Chloroform zugegeben, und der erhaltene Chloroformextrakt wird mit Wasser, Natriumcarbonatlösung und wieder mit Wasser gewaschen. Man trocknet die Lösung dann über Natriumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Reines 12 a-Chlor-allopregnan-17cc,21-diol-3,11,20-trion-21-acetat besitzt nach Umkristallisation aus Aceton-Hexan die folgenden Eigenschaften: Schmelzpunkt etwa 214 bis 216° C; [71o3 = + 4° (c - 0,83 in C H C13);= 2.93, 5,74, 5.82, 5,88 u.
Analyse für C_3 H31 O6 Cl (438,92): Berechnet ............. C 62,93, H 7,11%; gefunden .............. C 63,25, H 7,310/0. In gleicher Weise kann 12 a-Fluor-allopregnan-3 #j,17(c.21-triol-11,20-dion-21-acetat zu 12 a-Fluorallopregnan-17a,21-diol-3,11,20-trion-21-acetat oxydiert werden.
g) Überführung in 12 a-Chlor-2 a,4 a-dibrom-allopregnan-17 a,21-diol-3-11,20-trion-21-acetat Zu einer Lösung von 200 mg 12 a-Chlor-allopregnan-17a,21-diol-3,11,20-trion-21-acetat in 13 com Eisessig fügt man bei Raumtemperatur unter Rühren 3,35 ccm einer Lösung von Brom in Eisessig (45,4 mg/ccm) zu. Zur Einleitung der Reaktion gibt man wenige Tropfen 10%igen Bromwasserstoff in Essigsäure zu. Die Bromierung ist nach 3 Stunden beendet, worauf man die Mischung in Chloroform und Wasser aufnimmt und den erhaltenen Chloroformextrakt mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser wäscht, über Natriumsulfat trocknet und im Vakuum zur Trockne dampft. Der Rückstand kristallisiert leicht aus Aceton-Hexan aus und ergibt das reine Dibromid mit den folgenden Eigenschaften: Schmelzpunkt etwa 179 bis 181° C (Zersetzung); [x] ö4 =+ 1,5° (c = 1,26 in CHC13).
In gleicher Weise erhält man aus 12 a-Fluor-allopregnan-17a,21-diol-3,11,20-trion-21-acetat, 12x-CWor-alIopregnan-1.7 a-ol-3,11,20-trion und 12 a-Fluor-allopregnan-17a-ol-3,11,20-trion die entsprechenden 2 a,4 a-Dibromderivate. h) Überführung in 12 a-Chlorcortison-21-acetat 1. 12 a-Chlor-2 a-iodcortison-21-acetat Eine Lösung von 90 mg des nach dem vorhergehenden Verfahrensabschnitt erhaltenen Dibromids und 240 mg Natriumjodid in 5 ccm Aceton wird 18,5 Stunden am Rückfluß gehalten. Die Reaktionsmischung wird dann mit Wasser verdünnt, und das Aceton wird im Vakuum entfernt. Man extrahiert die erhaltene Suspension mit Chloroform und wäscht die Chloroformlösung mit eine Spur Natriumsulfit enthaltendem Wasser. Nach Eindampfung des über Natriumsulfat getrockneten Chloroformextrakts im Vakuum verbleibt das 2-Jodid als kristalliner Rückstand, der nach Umkristallisation aus Aceton-Hexan bei etwa 166 bis 167° C unter Zersetzung schmilzt; 2 240 mu (e=14 000). Das Jodid wird ohne Umkristallisation weiterverwendet.
In gleicher Weise können 12 a-Fluor-2 a,4 a-dibromallopregnan-17 a,21-diol-3,11,20-trion-21-acetat,12 a-Chlor-2 a,4 a-dibrom-allopregnan-17 a-ol-3.11,20-trion und 12 a-Fluor-2 a,4 a-dibrom-allopregnan-17 a-ol-3,11,20-trion in 12 a-Fluor-2 a-iodcortison-21-acetat bzw. 12 a-Chlor-2 a-iod-17 a-oxy-11-ketoprogesteron bzw. 12 a-Fluor-2 a-iod-17 a-oxy-11-keto-progesteron übergeführt werden. 2. 12 a-Chlorcortison-21-acetat Eine Lösung von 50 mg des vorstehend erhaltenen 12 a-Chlor-2 a-jodids in 3 ccm Aceton wird unter Stickstoff mit 0,6 ccm einer wäßrigen Chromchloridlösung (hergestellt aus 5 g Chromchlorid in 20 ccm Wasser) versetzt. Man läßt die Mischung 10 Minuten bei Raumtemperatur stehen, worauf man Wasser und Chloroform zugibt. Der erhaltene Chloroformextrakt wird mit Wasser, verdünnter Natriumbicarbonatlösung und wieder mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das verbleibende Produkt kristallisiert leicht aus und ergibt nach Umkristallisation aus 95%igem Alkohol reines 12a-Chlorcortisonacetat, Schmelzpunkt etwa 185° C, @n,@z`@""= 236 mit (E = 14 000). Der erhaltene Stoff enthält etwas 12 a-Chlor-allopregnan-17 a, 21-diol-3,11,20-trion-21-acetat, was der niedrige Extinktionkoeffizient anzeigt. Er wird daher chromatographisch an mit Säure gewaschenem Aluminiumoxyd (1 g) auf folgende Weise gereinigt: Der Stoff wird in 3 ccm Benzol und 3 ccm Hexan gelöst, auf die Säule aufgegossen und zuerst mit 300 ccm Benzol zur Entfernung von Verunreinigungen eluiert. Die anschließende Fluierung mit 5 % Chloroform enthaltendem Benzol ergibt reines 12 a-Chlorcortisonacetat mit den folgenden Eigenschaften: Schmelzpunkt etwa 195 bis 196°C; [a]2"3=+82' (c=1,03 in CHC13);A"2'3oH= 236 m#t (a=16800); u. A@'a"`=2,84, 2,96 bis 3,0i,'5,72,5,79,5,88,6,02,6,20 Analyse für C23 H29 00 CI (436,91): Berechnet .... C 63,22, H 6,69, Cl 8,11%; gefunden .... C 63,18, H 6,84, Cl 8,06 0/a. In gleicher Weise kann aus 12 a-Fluor-2 a-iodcortison-21-acetat, 12 a-Chlor-2 a-iod-17 a-oxy-11-ketoprogesteron und 12 a-Fluor-2 a-iod-17 a-oxy-11-ketoprogesteron unter Erzielung von 12 a-Fluorcortison-21-acetat bzw. 12 a-Chlor-17 a-oxy-11-ketoprogesteron bzw. 12 a-Fluor-17 a-oxy-11-ketoprogesteron Iodwasserstoff abgespalten werden.
i) überführung in 12 a-Chlor-1,4-pregnadien-17 a,21-diol-3,11,20-trion-21-acetat Eine Lösung von 500 mg 12 a-Chlor-2 a,4 a-dibromallopregnan-17a,21-diol-3,11,20-trion in 5 ccm Kollidin wird 45 Minuten am Rückfluß gehalten, und die gebildete Mischung wird mit Chloroform und verdünnter Salzsäure verdünnt. Der erhaltene Chloroformextrakt wird mit Salzsäure, bis er frei von Kollidin ist, und dann mit Wasser extrahiert. Der über Natriumsulfat getrocknete Extrakt wird im Vakuum eingedampft, in 2 ccm Chloroform und 8 ccm Benzol gelöst, und die gebildete Lösung wird an 8 g mit Schwefelsäure gewaschenem Aluminiumoxyd chromatographiert. Die Säule wird zuerst mit 400 ccm einer 1:1-Mischung von Benzol und Chloroform zur Entfernung von Verunreinigungen und dann mit 400 ccm Chloroform eluiert. Das letztere Lösungsmittel eluiert das gewünschte 1-Dehydro-12 a-chlorcortisonacetat, das in reiner Form durch Kristallisation aus 950%igem Alkohol erhalten wird.
In gleicher Weise können 12 a-Fluor-2 a,4 a-dibromallopregnan-17 a,21-diol-3,11,20-trion-21-acetat,12 a-Chlor-2a,4a-dibrom-allopregnan-17a-ol-3,11,20-trion und 12 a-Fluor-2 a,4 a-dibrom-allopregnan-17 a-ol-3,11,20-trion in 12a-Fluor-1,4-pregnadien-17a, 21-diol-3,11,20-trion-21-acetat bzw. 12a-Chlor-1,4-pregnadien-17a-ol-3,11,20-trion bzw. 12a-Fluor-1,4-pregnadien-17a-ol-3,11,20-trion übergeführt werden.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von physiologisch wirksamen Steroiden der allgemeinen Formel worin die 1(2)-Stellung gesättigt oder doppelt gebunden sein kann, X ein a-ständiges Halogenatom und Y Wasserstoff oder eine Acyloxygruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein entsprechendes 12 a-Halogen-allopregnan-16 a,17aoxido-3 ß-ol-11,20-dion-3-acylat, das durch überführung eines 3 ß-Acyloxy-11 ß,12 ß-epoxy-5 a,22-(entweder-a oder-b)-spirostans indas entsprechende 12 a-HaIogen-11 ß-oxyderivat, Oxydation dieses Derivats zum 12 a-Halogen-11-ketoderivat, Öffnung des Ringes F unter Bildung eines 12 a-Halogen-.d 20(22)-furosten-11-on-3 ß,26-diol-3,26-diacylats und Öffnung des Ringes E unter Bildung eines 12a-Halogen-allopregnan-11,20-dion-3ß,16ß-diol-3-acylat-16-(4-methyl-5-acyloxy)-pentanoats erhalten wurde, in bekannter Weise mit Jodwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure behandelt, durch Behandlung mit einem Reduktionsmittel das 16-ständige Halogenatom des gebildeten 12 a-Halogen-16 ß-brom- oder -jod-allopregnan-3ß,17 a-diol-11,20-dion-3-acylats entfernt und das erhaltene 12a-Halogen-allopregnan-11,20-dion-3ß,17adiol-3-acylat durch Behandlung mit einer Säure oder Base verseift, worauf die 21-Stellung gegebenenfalls durch Behandlung mit Brom und anschließend mit einem Alkalisalz einer organischen Säure verestert und dann die erhaltene Verbindung mit Chromsäure zu dem entsprechenden 12a-Halogen-3,11-diketo-allopregnan oxydiert, dieses mit Brom und dann entweder mit Collidin unter Bildung des Steroids mit einer Doppelbindung zwischen der 1(2)-Stellung oder mit einem Jodid und anschließend mit einem Reduktionsmittel unter Bildung des Steroids mit einer Einfachbindung zwischen der 1(2)-Stellung behandelt wird.