DE1079632B - Verfahren zur Herstellung von 21-Fluorsteroiden - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 21-FluorsteroidenInfo
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07J—STEROIDS
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Description
- Verfahren zur Herstellung von 21-Fluorsteroiden Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von in 11-Stellung eine Sauerstoffunktion enthaltenden neuen 2-niedrig-Alkyl-21-fluor-4-pregnen-3,20-dionen und deren 9a-Fluorderivaten der allgemeinen Formel: in der R Wasserstoff oder Fluor, R' H, OH oder Ketosauerstoff bedeutet und der niedere Alkylrest 1 bis einschließlich 8 C-Atome enthält, Insbesondere sollen 2-Meihyl-21-fluor-llß,17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dion, 2-Methyl-21-fluor-17a-oxy-4-pregnen-3,11,20-trion und deren 9a-Fluorderivate hergestellt werden. Die Herstellung der neuen Verbindungen erfolgt nach folgendem Schema: in dem R, R' und die Bezeichnung niederes Alkyl die bereits angegebene Bedeutung haben.
- Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere n-iineralcorticoide, glucocorticoide und entzündungswidrige Wirksamkeit. Sie sind dabei ähnlichen Substanzen mit gleichartiger Wirkung deutlich überlegen. So besitzt das erfindungsgemäß erhältliche 2-Methyl-9a, 21-difluor-llß,17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dion die 1,6-fache glucocorticoide Wirkung des Hydrocortisons, während die glucocorticoide Wirkung des 21-Fluor-Ilfl,17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dions nur etwa290/"derjenigendesHydrocortisons ausmacht. Die Verbindungen der Erfindung können zu pharmazeutischen Präparaten verarbeitet und z. B. als beständige Suspensionen oder schnell suspendierbare Mittel, die Tieren zur Behandlung rheumatischer Zustände injiziert werden können, verabreicht werden. Sie eignen sich auch für die orale und örtliche Appli- kation und können hierfür in die Form von Salzen, Cremes und Hautwässern gebracht werden. Letztere finden insbesondere bei Entzündungen der Haut, Augen, Ohren u. dgl. Verwendung.
- Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren setzt man ein in 11-Stellung eine Sauerstoffunktion enthaltendes 2-niedrig-Alky1-17a,21-dioxy-4-pregnen-3,20-clion in bekannter Weise mit einem Sulfonylchlorid einer organischen Säure zu dem entsprechenden 2-niedrig-Alkyl-11-oxygenierten-17a-oxy-4-pregnen-3,20-dion-21-sulfonat um, erwärmt dieses mit einem Alkalimetallj odid und behandelt das erhaltene21-Jodsteroid mit einem Fluorierungsmittel, -wie Silberfluorid, wodurch das entsprechende 2-niedrig-Alkyl-21-fluor-1 1- oxygenierte -17a-oxy-4-pregnen-3,20-dion gebildet wird.
- Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens setzt man z. B. ein 2-niedrig-Alkyl-9a-fluor-11#.oxygeniertes-17a,21-dioxy-4-pregnen-3,20-dion (I) mit Methansulfonylchlorid in Pyridin unter Bildung des 2-niedrig-Alkyl-9a-fluor-11-oxygenierten-17a,21-dioxy-4-pregnen-3,20-dion-21-methan-sulfonats (II) um. Letzteres wird dann mit Natriumjodid in Aceton in das 2-niedrig-Alkyl-9a-fluor-11-oxygenierte-17a-oxy-21-jod-4-pregnen-3,20-dion (III) übergeführt. Die 21-Jodverbindung ergibt bei der Umsetzung mit Silberfluorid in Acetonitril 2-Methyl-9a,21-difluor-11-oxygeniertes-17a-oxy-4-pregnen-3,20-dion (IV).
- Die als Ausgangsmaterialien verwendeten 2-niedrig-Alkyl-11-oxygenierten 17a,21-dioxy-4-pregnen-3,20-dione (I) und deren 9a-Fluorderivate ebenso wie die entsprechenden 11-Ketoverbindungen, werden nach dem Verfahren von Hogg und Mitarbeiter hergestellt (vgl. Journal of the American Chemical Society, Bd. 77, S. 6401 [1955]). An Stelle des Methansulfonvlchlorids können in der ersten Stufe des erfindungsgemaßen Verfahrens auch Toluolsulfonylchlorid, Benzolsulfonylchlorid, substituierte Benzolsulfonylchloride wie ortho-, meta-oder para.-Chlorbenzolsulfonylchlorid, ortho-, meta- oder para-Nitrobenzolsulfonylehlorid oder Benzolsulfonvlchloride, die durch andere Halogenatome sowie durch Nitro-, Methoxy-, Äthoxy- und ähnliche Gruppen substituiert sind, verwendet werden.
- Das erhaltene 21-Sulfonat (11) wird sodann in einem organischen Lösungsmittel, wie Aceton, gelöst und mit einem Überschuß an Alkalirnetalljodid, gewöhnlich zwischen 2 und 5 Mol Natrium-, Kalium- oder Lithiumjodid je Mol Steroid, behandelt. Das Reaktionsgemisch wird unter dauerndem Rühren 5 bis 60 Minuten erwärmt und dann bei vermindertem Druck eingedampft. Das auf diese Weise erhaltene 21-Jodsteroid kann für die nachfolgende Umsetzung entweder in durch Umkristallisation aus organischen Lösungsmitteln, wie Aceton, Äthanol, Methanol, Hexankohlenwasserstoffen (bekannt unter dem Handelsnamen Skellysolve B), oder dergleichen gereinigter Form oder in rohem Zustand verwendet werden.
- Das in einem Lösungsmittel, wie Acetonitril, Dimethylformamid oder Athylenglykol, gelöste 21 -jodsteroid (III) wird dann mit Süberfluorid, Antimonfluorid od. dgl. umgesetzt. Acetonitril bzw. Süberfluorid werden bevorzugt. Die Zugabe sollte in kleinen Mengen in Abständen erfolgen. Während det Reaktion, die gewöhnlich 1-1, bis 6 Stunden in Anspruch nimmt, sollte das Reaktionsgemisch vor Licht geschützt werden. Dann wird konzentriert und das Produkt extrahiert, worauf man im wesentlichen reines 2-niedrig-All#:y1-1 1-oxygeniertes 21-fluor-17a, 21-dioxy-4-pregnen-3,20-dion (IV) oder dessen 9a-Fluorderivat erhält.
- Die nachstehenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. Beispiel 1 a) 2-Methyl-Ilß,17a,21 -trioxy-4-pregnen-3,20-dion-21-methansulfonat (2-Methylhydrocortison-21-methansulfonat) (II) Eine Lösung von 5,00g (13,2 Mülimol) 2-MethyllIP,17a,21-trioxy-4-pregnen-3,20-dion (I) in 20 ccm Pyridin wurde auf O'C gekühlt und der Lösung langsam 1,6 ccm Methansulfonylchlorid zugefügt. Nachdem das Gemisch 5 Stunden auf 0 bis 5'C gehalten worden war, wurde so viel Eis und verdünnte Salzsäure zugefügt, bis das Pyridin neutralisiert war. Dann wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit kalter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt 5,69 g (96 0/, der theoretischen Menge) eines gummiartigen Produktes, das aus Aceton-»Skellysolve B« in großen Prismen auskristallisierte und bei 184 bis 186'C (unter Zersetzung) schmolz. Die Analyse ergab die folgenden Werte: C23H3407S: Berechnet ... S 7,34; gefunden ... S6,93.
- b) 2-Methvl-21-iod-llß,17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dion (2-dethyl-#1-jod-21-desoxyhydrocortison) (III) Eine Lösung von 5,00g (11,0 MAlimol) 2-Methylllß,17a,21-trioxy-4-pregnen-3,20-dion-21-methansulfonat (11) in 100 ccm Aceton wurde mit einer Lösung von 5,0 g Natriumjodid in 50 ccm Aceton behandelt. Das erhaltene Gemisch wurde dann unter Einengung etwa ein Drittel seines ursprünglichen Volumens 15 Minuten bei Atmospl.ärendruck destilliert. Der Rückstand war dick durch ein gelatinöses Ausfällungsprodukt. Unter Rühren wurden Eis und 400 ccm Wasser zugefügt. Dann wurde filtriert, der Füterrückstand mit Wasser gewaschen und bei Raumtemperatur getrocknet. Man erhielt 4,82 g (90,2 0/, der theoretischen Menge) gelblicher Kristalle mit einem Schmelzpunkt zwischen 138 und 140'C (unter Zersetzung). Ein Teil wurde aus Aceton-Wasser umkristallisiert und ergab farblose Prismen, die unscharf zwischen 138 und 142'C schmolzen (unter Zersetzung). Die Analyse ergab die folgenden Werte: C22H3104j: Berechnet ... T 25.75; gefunden ... J 25,83.
- c) 2-Methyl-21-fluor-llß,17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dion (2-Methyl-21-fluor-21-desoxyhydrocortison) (IV) Eine Lösung von 4,5 g (0,26 Mülimol) 2-Methyl-21-jod-11g17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dion (III) in 500 ccm Acetonitril wurde unter Rühren auf 40'C erwärmt und mit 3 ccm einer 500/,igen wäßrigen Silberfluoridlösung behandelt. Es schied sich ein gelblichbraunes Produkt aus, das schnell dunkelbraun wurde. Der Kolben wurde, um seinen Inhalt vor Licht zu schützen, in ein dunkles Tuch gehüllt. Dann wurde 30 Minuten gerührt, in einem Abstand von 30- Minuten dreimal je 2 ccm Süberfluoridlösung zugegeben, weiter gerührt und das Reaktionsgemisch bis zu einer Gesamtreaktionszeit von 4 Stunden auf etwa 40'C gehalten. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck zu einem Sirup eingeengt und dreimal mit je 125 ccm warmem Methylenchlorid und dreimal mit je 125 ccm warmem Aceton extrahiert. Nach dem Abdampfen des Acetons wurden 1,29 g graue Kristalle erhalten.
- Die vereinigten Methylenchloridextrakte wurden über 200 g Florisil (Magnesiumsilikat) chromatographiert. Die Kolonne wurde mit den folgenden Lösungsmitteln eluiert: 1500 ccm aus 10 "/, Aceton und 90 0/, »Skellysolve B«; 2400 ccm aus 12,5 0/, Aceton und 87,5 0/, »Skellysolve B«; 3000 ccm aus 15 0/, Aceton und 85 »Skellysolve B«, 1200 ccm aus 20 0/, Aceton und 80 »Skellysolve B«; 300 ccm Aceton. Das Eluat wurde in 300 ccm Fraktionen gesammelt und eingedampft. Die Fraktionen 6 bis 26 enthielten 0,99 g kristallinen Stoff, der mit den bereits erwähnten 1,29 g grauer Kristalle aus dem Acetonextrakt vereinigt und zweimal unter Gewinnung zweier Kristallchargen aus Aceton umkristallisiert wurde.
- Die erste Charge bestand aus 0,88 g Kristallen, die (unter Zersetzung) zwischen 244 und 247'C schmolzen, die zweite aus 0,39 g Kristallen mit einem Schmelzpunkt zwischen 238 und 243'C (unter Zersetzung). Die Kristalle beider Chargen waren zuvor dunkel geworden. Ein Teil der ersten Charge wurde unter Gewinnung diamantartiger Kristalle mit einem Schmelzpunkt zwischen 250 und 258'C (unter Zersetzung) aus Methylalkohol-Aceton umkristallisiert.
- Die Analyse ergab die folgenden Werte: aD + 175' A (Pyridin); _ = 240 m#t; am = 15 775. C22H"04F: Berechnet ... C 69,81, H 8,26, F 5,02; gefunden ... C 69,73, H 8,88, F 5,18.
- Die Fraktionen 2 bis 4 enthielten 847 mg eines Nebenproduktes, das aus Aceton- »Skellysol-"e B«in Form langer Nadeln mit einem Schmelzpunkt zwischen 149 und 151'C kristallisierte. Ausbeute 0,60 g. Die weitere Untersuchung ergab, daß dieser Stoff im infraroten Bereich bei 1803 cm-' eine aufgerichtete Carbonylbindung aufwies, was auf eine im viergliedrigen Ring enthaltene Carbonylgruppe deutete. Die Analyse ergab die folgenden Werte: C2?,-,30()4: Berechnet ... C 73,71, H 8,44; gefunden . . . C 73,81, H 8,65.
- Die Struktur dieser Verbindung ist: Beispiel 2 a) 2-Methyl-9a--fluor-11fl,17a,21-trioxy-4-pregnen-3,20-dion-21-methansulfonat (2-Methyl-9a-fluorhyclrocortison-21-methansulfonat) (II) Eine Lösung von 3,00 g (7,9 Mülimol) 2-Methyl-9 a-fluor-Ilß,17a,21-trioxy-4-pregnen-3,20-dion (I) in 40 ccm Py" ridin wurde auf O'C gekühlt und mit 1,2 g (10,2 Miuimol) Methansulfonylchlorid behandelt. Nachdem man die Lösung 72 Stunden bei 0 bis 5'C hatte stehenlassen, wurde so viel eisgekühlte wäßrige Salzsäure zugefügt, bis das Pyridin neutralisiert war. Dann wurde das Gemisch mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer Natriumbicarbonatlösung und anschließend mit Wasser gewaschen und -über Natriumsulfat getrocknet. Die Eindampfung unter vermindertem Druck ergab 2,90 g eines teilweise kristallinen Rückstandes, der im wesentlichen aus - 2-Methyl-9a-fluor-llß,17a,21-trioxy# 4-pregnen-3,20-clion-21-methansulfonat bestand.
- b) 2-Mbthyl-9-fluor-21-jod-Ilß,17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dion (2-Methyl-9a-fluor-21-jod-21-desoxyhydrocortison) (III) Eine Lösung von 2,50g (5,29 Millimol) 2-Methyl-9a-fluor-Ilfl,17a,21-trioxy-4-pregnen-3,20-dion-21-methansulfonat (II) in 50 ccm Aceton wurde mit einer Lösung von 2,50 g Natriumjodid in 50 ccm Aceton behandelt. Man ließ das Gemisch unter Rühren 15 Minuten sieden, worauf sich das Volumen des Gemisches auf die Hälfte verringerte. Dann fügte man Eis und Wasser zu. Das abgeschiedene kristalline Produkt wurde mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Ausbeute 1,89 g (71,0 0/, der theoretischen Menge). Schmelzpunkt 161 bis 163'C (unter Zersetzung). Die Analyse ergab die folgenden Werte: C22H,3004FJ: Berechnet ... J 25,16; gefunden ... J 22,74.
- c) 2-Methyl-9a,21-difluor-Ilfl,17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dion (2-Methyl-9a,21-difluor-21-desoxyhydrocortison) (IV) Eine Lösung von 180g (3,56 Millimol) 2-Methyl-9a-fluor-21-jod-Ilß,17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dion (III) in 75 ccm Acetonitril wurde erwärmt und dann auf 40-C gekühlt. Das Gemisch wurde vor Licht geschützt und zweimal mit 1,5 ccm und einmal mit 0,6 ccm 500/,iger wäßriger Silberfluoridlösung versetzt, wobei man zwischen den einzelnen Zugaben jeweils 1 Stunde verstreichen ließ. Die Temperatur wurde auf etwa 40'C gehalten. Nach einer Gesamtreaktionszeit von 4 Stunden, während der ständig gerührt wurde, engte man das dunkle Gen-üsch unter vermindertem Druck fast zur Trockne ein. Der Rückstand wurde dreimal mit je 50 cem warmem Methylenchlorid und zweimal mit je 50 ccm warmem Aceton extrahiert. Nach dem Abdampfen des Acetons erhielt man nur Spuren eines Rückstandes.
- Der Methylenchloridextrakt wurde über 75 g »Florisil« chromatographiert. Die Kolonne wurde mit den folgenden Lösungsmitteln eluiert: 1000 ccm aus 10 0/, Aceton und 88 0/,»Skellysolve B«; 1400 ccm aus 15 0/, Aceton und 85 "/, »Skellysolve B«; 800 ccm aus 20 l)/, Aceton und 80 0/0 »Skellvsol-#,e B« und 200 ccm Aceton. Das Eluat wurde in 200-ccm-Fraktionen gesammelt und eingedampft. Die Fraktionen 5 bis 8 enthielten 0,35 g kristallinen Stoff, der aus Aceton zu 0,23 g glänzender Plättchen mit einem Schmelzpunkt (unter Zersetzung) von 260 bis 264'C umkristallisiert wurde. Die Analyse ergab die folgenden Werte: = 3420 cm-' ' 3320 cm-, 1725 cm-', 1653 cm-' und 1633 cm-'.
- C22H3004F2: Berechnet ... C 66,64, H 7,62, F 9,58; gefunden ... C 66,93, H 8,03, F 10,17.
- Das Verfahren des Beispiels 2 läßt sich auch unter Verwendung eines 9a-Fluor-17a,21-dioxy-4-pregnen-3,11,20-trions durchführen, das in 2-SteRung an Stelle eines Methylrestes auch eine Athyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Pentyl- oder Hexylgruppe u. dgl. enthalten kann.
- Das Verfahren des Beispiels 1 läßt sich auch unter Verwendung eines 17a,21-Dioxy-4-pregnen-3,11,20-trions durchführen, das außerdem in 2-Stellung an Stelle des Methylrestes eine andere Alkylgruppe enthalten kann.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH: verfahren zur Herstellung von 21-Fluorsteroiden, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel worin R Wasserstoff oder Fluor, R' H, OH oder eine Ketogruppe bedeutet und der niedere Alkylrest 1 bis einschließlich 8 C-Atome enthält, in bekannter Weise mit dem Sulfonylchlorid einer organischen Säure behandelt, das erhaltene 21-Sulfonat mit einem Alkalimetalljodid zum entsprechenden 21-Jodsteroid und das 21-Jodsteroid mit einem Fluorierungsmittel umsetzt. In Betracht gezogene Druckschriften: journ. Amer. Chem. Soc., 78, S. 4812/2658 (1956).
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US1079632XA | 1957-09-23 | 1957-09-23 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1079632B true DE1079632B (de) | 1960-04-14 |
Family
ID=22319434
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DEU5501A Pending DE1079632B (de) | 1957-09-23 | 1958-07-30 | Verfahren zur Herstellung von 21-Fluorsteroiden |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE1079632B (de) |
-
1958
- 1958-07-30 DE DEU5501A patent/DE1079632B/de active Pending
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| None * |
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