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DE2734459A1 - Peruvosid-derivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Peruvosid-derivate und verfahren zu ihrer herstellung

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Publication number
DE2734459A1
DE2734459A1 DE19772734459 DE2734459A DE2734459A1 DE 2734459 A1 DE2734459 A1 DE 2734459A1 DE 19772734459 DE19772734459 DE 19772734459 DE 2734459 A DE2734459 A DE 2734459A DE 2734459 A1 DE2734459 A1 DE 2734459A1
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Germany
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pyridine
oxime
peruvoside
cyano
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Erich Dipl Chem Dr Cohnen
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Beiersdorf AG
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Beiersdorf AG
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0055—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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Description

Beiersaorf Aktiengesellschaft Hamburg
Peruvosid-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
Gegenstand der Erfindung sind neue, therapeutisch wertvolle Verbindungen (A) der Formel I
(D
in der R und R gleich oder verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoffatom, eine Acyl-, Alkoxymethyl- oder Carboalkoxygruppe mit jeweils 1-4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil bedeuten und R* eine Acylgruppe mit 2-5 Kohlenstoffatomen bedeutet und 19-Nor-IO-cyano-peruvosid-Derivate (B) der allgemeinen Formel II
(ID
1 2
in der R und R die oben angegebene Bedeutung haben.
909807/01 A3
_4_ 273A459
Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II, die sich von bekannten, ähnlich aufgebauten Glykosiden im wesentlichen dadurch unterscheiden, daß sie im Genin-Anteil eine CN-Gruppe oder eine acylierte Oximgruppe aufweisen, besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie bewirken - in entsprechender Dosierung eingesetzt - eine Verbesserung der Kontraktionskraft des Herzmuskels und sind daher für die Herztherapie, insbesondere zur Behandlung von Herzinsuffizienzen, geeignet.
Es ist bekannt, daß Peruvosid, ein natürlich vorkommendes Glykosid, das beispielsweise aus der Apocynocee Thevetia neriifolia gewonnen werden kann, für die Herztherapie wegen der mäßigen enteralen Resorption nur beschränkt verwendungsfähig ist. Durch Verätherung oder Veresterung der Zuckerhydroxylgruppen wird in den neuen Verbindungen gemäß der Erfindung die Polarität des Glykosids herabgesetzt und damit eine erhebliche Verbesserung der enteralen Resorption erreicht. In gleicher Weise wirkt auch die acylierte Oximgruppe. Von Bedeutung für die cardiotone Wirkung ist allerdings, daß nach Resorption die Schutzgruppen der Zuckerhydroxylgruppen metabolisch leicht spaltbar sein müssen. Diese Aufgabe wird vor allem durch die Einführung von Carboalkoxy- und Acylgruppen gelöst.
Ein anderes Problem, das einer breiteren klinischen Anwendung des Peruvosids entgegensteht, ist der relativ hohe Metabolisierungsgrad. So konnte in Tierversuchen mit radiomarkiertem Peruvosid als einer der Metaboliten Peruvosidsäure nachgewiesen werden (Arzneim. Forsch. 18, 1605 (1968). Aus anderen Untersuchungen ist bekannt, daß die Aldehydgruppe von Herzglykosiden im tierischen Organismus zu 19-Hydroxy-Derivaten reduziert wird (Arch. exp. Path. Pharmacol. 247, 71 (1964) oder Arch. int. Pharmacodyn. 156, 489 (1965))ι die weiteren metabolischen Umwandlungen, wie z.B. einer Glucuronidierung, unterliegen können.
909807/0U3
Mit der Bildung der acylierten Oxime, die zu den Verbindungen (A) gemäß der allgemeinen Formel I führt, und mit der Umwandlung der Aldehyd- in eine tertiär gebundene Cyanogruppe, die zu den Verbindungen (B) gemäß der allgemeinen Formel II führt, ist es nunmehr gelungen, die Zahl der cardioaktiven und -inaktiven Metabolite entscheidend einzuschränken.
Die neuen acylierten 19-Oxim- und die 19-Nor-10-cyanoperuvosid-Derivate gemäß der Erfindung können, gegebenenfalls mit geeigneten festen oder flüssigen pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln üblicher Art vermischt, zur Herstellung von Lösungen für Injektionszwecke und insbesondere von peroral zu verabreichenden pharmazeutischen Präparaten und Zubereitungen, wie Dragees, Pillen und Tabletten, verwendet werden.
Die acylierten Oxime (A) der Formel I können in an sich bekannter Weise aus den Oximen der allgemeinen Formel III
,0
OH
dadurch hergestellt werden, daß man die Oxime beispielsweise in Pyridin löst und mit einem Überschuß des entsprechenden Acylierungsmittels umsetzt. Als Acylierungsmittel eignen sich Säureanhydride und -halogenide, insbesondere die Anhydride von niederen und mittleren Carbonsäuren mit vorzugsweise 2-5 Kohlenstoffatomen, die bei niedrigen oder leicht erhöhten Temperaturen in geeigneten Lösungsmittelsystemen unter Erhaltung der Substi
reagieren.
1 2
der Substituenten R und R bevorzugt mit der Oximgruppe
909807/0U3
Einheitlich dreifach acylierte Peruvosidoxime, in denen die 2' ,V-Diacylgruppen gleich der des Oxims sind, können aus den Oximen mit Carbonsäureanhydriden in Pyridin als Lösungsmittel bei Raumtemperatur erhalten werden. Als Anhydride sind solche von Carbonsäuren mit 2-5 Kohlenstoffatomen geeignet. Wenn Acetanhydrid verwendet wird, erhält man nach diesem Verfahren 2',4'-Diacetyl-peruvosid-oximacetat.
Die acylierten Oxime (A) der Formel I besitzen nicht nur wertvolle pharmakologische Eigenschaften, sie sind darüber hinaus auch wichtige Zwischenprodukte zur Herstellung der i9-Nor-10-cyano-Verbindungen (B) der Formel II.
Die Oxime der allgemeinen Formel III können ebenfalls nach bekannten Methoden hergestellt werden, z.B. indem man die 19-Oxo-cardanolide der Formel IV
(IV)
1 2
in der B und R die oben angegebene Bedeutung haben, mit überschüssigen Hydroxylamin-hydroChlorid in Pyridin/Äthanol (1 : 1) 1-2 Stunden auf 70° C erwärmt (M.F. Browne und Mitarbeiter, J. Org. Chem. 22, 1320 (1957)). Die zur Herstellung der auf diese Weise erhaltenen Oxime dienenden Ausgangsverbindungen sind entweder das natürlich vorkommende Glykosid Peruvosid
1 2 oder dessen Derivate, bei denen R und R wie oben angegeben definiert sind, und die ebenfalls nach bekannten, in der Literatur beschriebenen Methoden erhalten werden können.
909807/0143
Die 19-Nor-IO-cyano-Verbindungen (B) der Formel II können in an sich bekannter Weise durch Dehydratisierung der Oxime der allgemeinen Formel III, worin H^ und R2 die angegebene Bedeutung habenj nach folgenden Methoden erhalten werden:
a) Dehydratisierung mit Acetanhydrid in Pyridin als Losungsmittel nach der von E. P. Oliveto u. Mitarbeitern in "Journal Americ. Chem. Soc." 81 (1959)ι 2833 beschriebenen Methode. Die Umsetzung erfolgt bei Temperaturen zwischen 80 und 120° C. Die Reaktionsdauer beträgt 1 bis 2 Stunden. Auch die acylierten Oxime (A) der allgemeinen Formel I lassen sich nach dieser Methode zu den 19-Nor-10-cyano~Verbindungen (B) der Formel II umsetzen.
Führt man die Reaktion a) mit den Oximen der allgemeinen Formel III bei Raumtemperatur aus, erhält man als Zwischenprodukt der Dehydratisierung die einheitlich dreifach acetylierte Verbindung 2' ,V-Diacetyl-peruvosid-oximacetat.
b) Dehydratisierung mit Dicyclohexylcarbodiimid in Gegenwart von Kupfer(II)-ionen, Pyridin und Triethylamin nach der Methode von E. Vowinkel und J. Bartel (Chem. Berichte 107 (1974), 1221 - 1227). Diese Reaktion wird bei Raumtemperatur ausgeführt, zweckmäßig unter Verwendung von Methylenchlorid als Lösungsmittel. Die Reaktionsdauer beträgt bei Anwendung dieses Verfahrens etwa 15 Stunden.
Der Vorteil des unter b) genannten Verfahrene liegt darin, daß bei der Verwendung von Ausgangsstoffen einer Konstitution gemäß Formel III, bei der R1 und/oder R Wasserstoffatome bedeuten, eine Acetylierung der Zuckerhydroxylgruppen nicht erfolgen kann, so daß die Einführung der als R1 und R2 genannten Substituenten sich ohne vorherige Entfernung von Schutzgruppen unmittelbar anschließen kann.
&09807/ÖU3
Die bei Verwendung des Verfahrens a) in den Zuckerrest eintretenden Acetylgruppen lassen sich durch Verseifung mit KHCO* bei geeigneter Wahl der Reaktionsdauer und -temperatur entweder partiell oder vollständig entfernen.
Die Herstellung der neuen Verbindungen wird nachstehend anhand von Beispielen näher erläutert:
Beispiel 1 19-Oxim-peruvosid
3,0 g Peruvosid werden mit 0,55 g Hydroxylaminhydrochlorid in 40 ml Pyridin und 40 ml Äthanol 3 Stunden auf 70° C erwärmt. Die Aufarbeitung erfolgt wie üblich. Man erhält das Peruvosidoxim in quantitativer Ausbeute als Schaum.
Beispiel 2 2',4'-Diacetyl-peruvosid-19-oximacetat
3,0 g Peruvosid-oxim werden in 30 ml Pyridin gelöst und nach Zusatz von 7,5 ml Acetanhydrid 24 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Man versetzt anschließend mit Wasser und dampft im Vakuum ein. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst, die organische Phase mehrfach mit Wasser extrahiert und getrocknet. Nach Umkristallisation aus Essigsäureäthylester/ Diisopropylather erhält man 1,5 g des Oxim-acetats. Pp. 145-146° C
909807/0143
Beispiel 3
19-Nor-IO-cyano-peruvosid
a) Das nach Beispiel 1 erhaltene Oxim wird in 100 ml Methylenchlorid und 5 ml Pyridin gelöst. Man fügt 300 mg CuSO^*51^0 und 2 ml Triethylamin zu und schließlich 1,36 g Dicyclohexylcarbodiimid. Nach zwanzigstündigem Rühren wird filtriert, im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit Chloroform/Methanol (9:1) über eine Kieselgelsäule fraktioniert. Ausbeute: 2,1 g, Fp. 214 - 217° C
b) 19-Nor-cyano-peruvosid erhält man auch durch Verseifung der 2',4'-Diacetyl-Verbindung (Beispiel 4), indem man diese in einer methanolisch-wässrigen Lösung mit KHCOz 48 Stunden lang auf 50° C erwärmt.
Beispiel 4
2',4'-Diacetyl-19~nor-10-cyano-peruvosid
1,7 g Peruvosid-oxim werden in 20 ml Pyridin gelöst und nach Zusatz von 3 ml Acetanhydrid 1 Stunde zum Sieden erhitzt. Dann versetzt man das Reaktionsgemisch mit Wasser und entfernt im Vakuum die Lösungsmittel. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen, die Methylenchloridphase mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Nach Umkristallisation aus Essigsäureäthylester/Diisopropyläther erhält man 1,3 g 2",4'-Diacetyl-i9-nor-10-cyano-peruvosid. Fp. 251° C
Beispiel 5
2',4'-Diacetyl-19-nor-IO-cyano-peruvosid
900 mg 19-Nor-IO-cyano-peruvosid werden in 5 al Pyridin mit
- 10 -
909807/0U3
2 ml Acetanhydrid bei Raumtemperatur acetyliert. Nach Aufarbeitung wie in Beispiel 4 beschrieben, erhält man 800 mg der acetylierten Verbindung, die sich aus Essigsäureäthylester/ Diisopropyläther Umkristallisieren läßt. Fp. 245-248° C
Beispiel 6
2'-Acetyl-i9-ncr-10-cyano-peruvosid
200 mg 19-Nor-IO-cyanc—peruvosid werden in 3 ml Pyridin gelöst und bei 0° C mit 0,05 ml Acetanhydrid behandelt. Nach 3 Stunden wird wie in Beispiel 4 beschrieben aufgearbeitet und der Rückstand über eine Kieselgelsäule mit Chloroform/Methanol (9:1) chromatographiert.
Ausbeute: 70 mg, Fp. 200-202° C
Beispiel 7
4'-Acetyl-19-nor-10-cyanc—peruvosid
400 mg 21^'-Diacetyl-ig-nor-IO-cyano-peruvosid werden in 20 ml Methanol gelöst und mit 300 mg KHCO^ in 10 ml H2O versetzt. Man läßt 2 Tage bei Raumtemperatur stehen. Nach Neutralisation mit verdünnter Essigsäure wird mit Chloroform extrahiert. Der Rückstand der organischen Phase wird mit wenig Methanol versetzt. Man erhält 300 mg kristallines Monoacetat des 19-Nor-IO-cyano-peruvosids, Fp. 207-208° C. NMR-spektroskopische Untersuchungen zeigen, daß es sich um die 4'-Acetylverbindung handelt.
- 11 -
909807/0143
Beispiel 8
2' ,4' -Dibutyroyl-19-nor-IO-cyano-peruvosid
200 mg 19-Nor-IO-cyano-peruvosid werden in 2 ml I^yridin mit 1 ml Buttersäure-anhydrid acyliert. Die Aufarbeitung erfolgte wie in Beispiel 4 beschrieben.
Pp. 195-200° C
Beispiel 9
a) 2'-Äthoxycarbonyl- und b)2' ,V-Diäthoxycarbonyl-19-nor-10-cyano-peruvosid
Eine Lösung von 200 mg 19-Nor-IO-cyano-peruvosid in 10 ml Pyridin wird bei 5 - 10° C mit 2 ml Chlorameisensäureäthylester versetzt und 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem AufarbeitenjWie in Beispiel 4- beschrieben, konnten die beiden Verbindungen a) und b) durch DickschichtChromatographie (CHCl^/ MeOH 95:5) getrennt werden.
a) 2'-Athoxycarbonyl-19-nor-10-cyano-peruvosid wurde in Essigsäureäthylester/Äther umkristallisiert, Pp. 251-253° C
b) 2* ,V-Diäthoxycarbonyl-^-nor-IO-cyano-peruvosid, Fp. 220-225° C
Beispiel 10
21,4l-Dimethoxymethyl-19-nor-10-cyano-peruvoeid
500 ag 19-Nor-10-cyano-peruvo8id in 10 ml.Dioxan und 2,5 » Dimethylanilin werden nach Zutropfen von 1,2 al Chlordiaethyläther 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt· Danach verdünnt aan
- 12 -
909807/0U3
mit Chloroform, extrahiert mit 5%iger HCl, schüttelt nacheinander mit verdünnter NaOH und Wasser aus und dampft zur Trockne ein. Nach Dickschichtchromatographie des Rückstandes erhält man 260 mg 2' ,V-Dimethoxymethyl-i^nor-IO-cyano-peruvosid als Schaum.
IR-Spektrum (KBr): 1755, 1780 (C=O), 2230 (C=N), 1030, 1105 (C-O-C) cm"1
909807/0143

Claims (6)

  1. (D
    1 2
    in der R und R gleich oder verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoffatom, eine Acyl-, Alkoxymethyl- oder Carboalkoxygruppe mit jeweils 1-4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil bedeuten und R^ eine Acylgruppe mit 2-5 Kohlenstoffatomen bedeutet und 19-Nor-IO-cyano-peruvosid-Derivate (B) der allgemeinen Formel
    (ID
    1 p
    in der R und R die oben angegebene Bedeutung haben.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen (A) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Oxim der allgemeinen Formel
    OH
    (III)
    909807/0U3
    1 2
    in der R und R die oben angegebene Bedeutung haben, mit dem Anhydrid oder Halogenid einer Carbonsäure mit 2-5 Kohlenstoffatomen in Gegenwart einer Base umsetzt.
  3. 3. Verfahren zur Herstellung von 2',4'-Diacyl-peruvosidacyloximen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Oxim der allgemeinen Formel III gemäß Anspruch 2 mit dem Anhydrid einer Carbonsäure mit 2-5 Kohlenstoffatomen in Pyridin als Lösungsmittel bei Raumtemperatur umsetzt.
  4. 4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen (B) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Oxim der allgemeinen Formel
    (III)
    in der R und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, entweder mit Acetanhydrid in Pyridin als Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur oder mit Dicyclohexylcarbodiimid in Gegenwart von Kupfer (II)-ionen, Pyridin und Triethylamin bei Raumtemperatur dehydratisiert.
  5. 5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen (B) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein acyliertes Oxim (A) der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 mit Acetanhydrid in Pyridin als Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur umsetzt.
  6. 6. Pharmazeutisches Präparat, das eins oder mehrere der Peruvosid-Derivate gemäß Anspruch 1 und gegebenenfalls übliche pharmakologisch verträgliche Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel enthält.
    909807/0U3
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