DE1079632B

DE1079632B - Process for the preparation of 21-fluoro steroids

Info

Publication number: DE1079632B
Application number: DEU5501A
Authority: DE
Inventors: Frank Harris Lincoln Jun; William Paul Schneider
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1957-09-23
Filing date: 1958-07-30
Publication date: 1960-04-14

Description

Verfahren zur Herstellung von 21-Fluorsteroiden Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von in 11-Stellung eine Sauerstoffunktion enthaltenden neuen 2-niedrig-Alkyl-21-fluor-4-pregnen-3,20-dionen und deren 9a-Fluorderivaten der allgemeinen Formel: in der R Wasserstoff oder Fluor, R' H, OH oder Ketosauerstoff bedeutet und der niedere Alkylrest 1 bis einschließlich 8 C-Atome enthält, Insbesondere sollen 2-Meihyl-21-fluor-llß,17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dion, 2-Methyl-21-fluor-17a-oxy-4-pregnen-3,11,20-trion und deren 9a-Fluorderivate hergestellt werden. Die Herstellung der neuen Verbindungen erfolgt nach folgendem Schema: in dem R, R' und die Bezeichnung niederes Alkyl die bereits angegebene Bedeutung haben.Process for the production of 21-fluoro steroids The invention relates to a process for the production of new 2-lower-alkyl-21-fluoro-4-pregnen-3,20-diones and their 9a-fluoro derivatives generally containing an oxygen function in the 11-position Formula: in which R is hydrogen or fluorine, R 'is H, OH or keto oxygen and the lower alkyl radical contains 1 to 8 carbon atoms inclusive. In particular, 2-methyl-21-fluoro-11, 17a-dioxy-4-pregnen-3, 20-dione, 2-methyl-21-fluoro-17a-oxy-4-pregnen-3,11,20-trione and their 9a-fluoro derivatives are prepared. The new compounds are produced according to the following scheme: in which R, R 'and the designation lower alkyl have the meaning already given.

Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere n-iineralcorticoide, glucocorticoide und entzündungswidrige Wirksamkeit. Sie sind dabei ähnlichen Substanzen mit gleichartiger Wirkung deutlich überlegen. So besitzt das erfindungsgemäß erhältliche 2-Methyl-9a, 21-difluor-llß,17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dion die 1,6-fache glucocorticoide Wirkung des Hydrocortisons, während die glucocorticoide Wirkung des 21-Fluor-Ilfl,17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dions nur etwa290/"derjenigendesHydrocortisons ausmacht. Die Verbindungen der Erfindung können zu pharmazeutischen Präparaten verarbeitet und z. B. als beständige Suspensionen oder schnell suspendierbare Mittel, die Tieren zur Behandlung rheumatischer Zustände injiziert werden können, verabreicht werden. Sie eignen sich auch für die orale und örtliche Appli- kation und können hierfür in die Form von Salzen, Cremes und Hautwässern gebracht werden. Letztere finden insbesondere bei Entzündungen der Haut, Augen, Ohren u. dgl. Verwendung.The compounds which can be prepared according to the invention have valuable pharmacological properties, in particular n-iineralcorticoids, glucocorticoids and anti-inflammatory activity. They are clearly superior to similar substances with the same effect. For example, the 2-methyl-9a, 21-difluoro-11ß, 17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dione obtainable according to the invention has 1.6 times the glucocorticoid effect of hydrocortisone, while the glucocorticoid effect of 21-fluorine Ilfl, 17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dione makes up only about 290 / "that of hydrocortisone. The compounds of the invention can be processed into pharmaceutical preparations and, for example, as permanent suspensions or rapidly suspendable agents, used in animals for the treatment of rheumatic conditions They are also suitable for oral and topical application and for this purpose can be brought into the form of salts, creams and skin lotions, which are used in particular for inflammation of the skin, eyes, ears and the like .

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren setzt man ein in 11-Stellung eine Sauerstoffunktion enthaltendes 2-niedrig-Alky1-17a,21-dioxy-4-pregnen-3,20-clion in bekannter Weise mit einem Sulfonylchlorid einer organischen Säure zu dem entsprechenden 2-niedrig-Alkyl-11-oxygenierten-17a-oxy-4-pregnen-3,20-dion-21-sulfonat um, erwärmt dieses mit einem Alkalimetallj odid und behandelt das erhaltene21-Jodsteroid mit einem Fluorierungsmittel, -wie Silberfluorid, wodurch das entsprechende 2-niedrig-Alkyl-21-fluor-1 1- oxygenierte -17a-oxy-4-pregnen-3,20-dion gebildet wird.According to the process according to the invention, a 2-lower-alky1-17a, 21-dioxy-4-pregnen-3,20-clione containing an oxygen function in the 11-position is used in a known manner with a sulfonyl chloride of an organic acid to give the corresponding 2-lower -Alkyl-11-oxygenated-17a-oxy-4-pregnen-3,20-dione-21-sulfonate, heats it with an alkali metal iodide and treats the 21-iodine steroid obtained with a fluorinating agent, such as silver fluoride, whereby the corresponding 2 -lower-alkyl-21-fluoro-1 1- oxygenated -17a-oxy-4-pregnen-3,20-dione is formed.

Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens setzt man z. B. ein 2-niedrig-Alkyl-9a-fluor-11#.oxygeniertes-17a,21-dioxy-4-pregnen-3,20-dion (I) mit Methansulfonylchlorid in Pyridin unter Bildung des 2-niedrig-Alkyl-9a-fluor-11-oxygenierten-17a,21-dioxy-4-pregnen-3,20-dion-21-methan-sulfonats (II) um. Letzteres wird dann mit Natriumjodid in Aceton in das 2-niedrig-Alkyl-9a-fluor-11-oxygenierte-17a-oxy-21-jod-4-pregnen-3,20-dion (III) übergeführt. Die 21-Jodverbindung ergibt bei der Umsetzung mit Silberfluorid in Acetonitril 2-Methyl-9a,21-difluor-11-oxygeniertes-17a-oxy-4-pregnen-3,20-dion (IV).To carry out the process according to the invention, z. B. a 2-lower-alkyl-9a-fluoro-11 # .oxygenated-17a, 21-dioxy-4-pregnen-3,20-dione (I) with methanesulfonyl chloride in pyridine to form the 2-lower-alkyl-9a-fluoro-11-oxygenated-17a, 21-dioxy-4-pregnene-3,20-dione-21-methane-sulfonate (II) around. The latter is then converted into the 2-lower alkyl-9a-fluoro-11-oxygenated-17a-oxy-21-iodine-4-pregnen-3,20-dione with sodium iodide in acetone (III) transferred. The 21-iodine compound results in the reaction with silver fluoride in acetonitrile 2-methyl-9a, 21-difluoro-11-oxygenated-17a-oxy-4-pregnen-3,20-dione (IV).

Die als Ausgangsmaterialien verwendeten 2-niedrig-Alkyl-11-oxygenierten 17a,21-dioxy-4-pregnen-3,20-dione (I) und deren 9a-Fluorderivate ebenso wie die entsprechenden 11-Ketoverbindungen, werden nach dem Verfahren von Hogg und Mitarbeiter hergestellt (vgl. Journal of the American Chemical Society, Bd. 77, S. 6401 [1955]). An Stelle des Methansulfonvlchlorids können in der ersten Stufe des erfindungsgemaßen Verfahrens auch Toluolsulfonylchlorid, Benzolsulfonylchlorid, substituierte Benzolsulfonylchloride wie ortho-, meta-oder para.-Chlorbenzolsulfonylchlorid, ortho-, meta- oder para-Nitrobenzolsulfonylehlorid oder Benzolsulfonvlchloride, die durch andere Halogenatome sowie durch Nitro-, Methoxy-, Äthoxy- und ähnliche Gruppen substituiert sind, verwendet werden.The 2-lower-alkyl-11-oxygenated 17a, 21-dioxy-4-pregnen-3,20-diones (I) and their 9a-fluoro derivatives, as well as the corresponding 11-keto compounds, are used as starting materials by the method of Hogg and coworkers (see Journal of the American Chemical Society, vol. 77, p. 6401 [1955]). Instead of the methanesulfonyl chloride, toluenesulfonyl chloride, benzenesulfonyl chloride, substituted benzenesulfonyl chlorides such as ortho-, meta- or para-chlorobenzenesulfonyl chloride, ortho-, meta- or para-nitrobenzenesulfonyl chloride or benzenesulfonyl chlorides, as well as other halo-sulfonyl chlorides, can also be used in the first stage of the process according to the invention -, methoxy, ethoxy and similar groups can be used.

Das erhaltene 21-Sulfonat (11) wird sodann in einem organischen Lösungsmittel, wie Aceton, gelöst und mit einem Überschuß an Alkalirnetalljodid, gewöhnlich zwischen 2 und 5 Mol Natrium-, Kalium- oder Lithiumjodid je Mol Steroid, behandelt. Das Reaktionsgemisch wird unter dauerndem Rühren 5 bis 60 Minuten erwärmt und dann bei vermindertem Druck eingedampft. Das auf diese Weise erhaltene 21-Jodsteroid kann für die nachfolgende Umsetzung entweder in durch Umkristallisation aus organischen Lösungsmitteln, wie Aceton, Äthanol, Methanol, Hexankohlenwasserstoffen (bekannt unter dem Handelsnamen Skellysolve B), oder dergleichen gereinigter Form oder in rohem Zustand verwendet werden.The 21-sulfonate (11) obtained is then dissolved in an organic solvent such as acetone and treated with an excess of alkali metal iodide, usually between 2 and 5 moles of sodium, potassium or lithium iodide per mole of steroid. The reaction mixture is heated with continuous stirring for 5 to 60 minutes and then evaporated under reduced pressure. The 21-iodine steroid obtained in this way can be used for the subsequent reaction either in the purified form by recrystallization from organic solvents such as acetone, ethanol, methanol, hexane hydrocarbons (known under the trade name Skellysolve B), or the like, or in the crude state.

Das in einem Lösungsmittel, wie Acetonitril, Dimethylformamid oder Athylenglykol, gelöste 21 -jodsteroid (III) wird dann mit Süberfluorid, Antimonfluorid od. dgl. umgesetzt. Acetonitril bzw. Süberfluorid werden bevorzugt. Die Zugabe sollte in kleinen Mengen in Abständen erfolgen. Während det Reaktion, die gewöhnlich 1-1, bis 6 Stunden in Anspruch nimmt, sollte das Reaktionsgemisch vor Licht geschützt werden. Dann wird konzentriert und das Produkt extrahiert, worauf man im wesentlichen reines 2-niedrig-All#:y1-1 1-oxygeniertes 21-fluor-17a, 21-dioxy-4-pregnen-3,20-dion (IV) oder dessen 9a-Fluorderivat erhält.The 21-iodo-steroid (III) dissolved in a solvent such as acetonitrile, dimethylformamide or ethylene glycol is then reacted with superfluoride, antimony fluoride or the like. Acetonitrile and superfluoride are preferred. Small amounts should be added at intervals. During the reaction, which usually takes 1-1 to 6 hours, the reaction mixture should be protected from light. It is then concentrated and the product extracted, whereupon essentially pure 2-low-All #: y1-1 1-oxygenated 21-fluoro-17a, 21-dioxy-4-pregnen-3,20-dione (IV) or its 9a-fluoro derivative receives.

Die nachstehenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. Beispiel 1 a) 2-Methyl-Ilß,17a,21 -trioxy-4-pregnen-3,20-dion-21-methansulfonat (2-Methylhydrocortison-21-methansulfonat) (II) Eine Lösung von 5,00g (13,2 Mülimol) 2-MethyllIP,17a,21-trioxy-4-pregnen-3,20-dion (I) in 20 ccm Pyridin wurde auf O'C gekühlt und der Lösung langsam 1,6 ccm Methansulfonylchlorid zugefügt. Nachdem das Gemisch 5 Stunden auf 0 bis 5'C gehalten worden war, wurde so viel Eis und verdünnte Salzsäure zugefügt, bis das Pyridin neutralisiert war. Dann wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit kalter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt 5,69 g (96 0/, der theoretischen Menge) eines gummiartigen Produktes, das aus Aceton-»Skellysolve B« in großen Prismen auskristallisierte und bei 184 bis 186'C (unter Zersetzung) schmolz. Die Analyse ergab die folgenden Werte: C23H3407S: Berechnet ... S 7,34; gefunden ... S6,93. The following examples illustrate the process according to the invention. Example 1 a) 2-methyl-ILß, 17a, 21-trioxy-4-pregnen-3,20-dione-21-methanesulfonate (2-methylhydrocortisone-21-methanesulfonate) (II) A solution of 5.00 g (13, 2 Mülimol) 2-MethyllIP, 17a, 21-trioxy-4-pregnen-3,20-dione (I) in 20 cc of pyridine was cooled to O'C and 1.6 cc of methanesulfonyl chloride was slowly added to the solution. After the mixture had been kept at 0 to 5 ° C. for 5 hours, enough ice and dilute hydrochloric acid were added until the pyridine was neutralized. Then it was extracted with methylene chloride. The extract was washed with cold sodium bicarbonate solution, dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. 5.69 g (96 %, the theoretical amount) of a rubber-like product were obtained which crystallized from acetone “Skellysolve B” in large prisms and melted at 184 to 186 ° C. (with decomposition). The analysis gave the following values: C23H3407S: Calculated ... S 7.34; found ... S6.93.

b) 2-Methvl-21-iod-llß,17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dion (2-dethyl-#1-jod-21-desoxyhydrocortison) (III) Eine Lösung von 5,00g (11,0 MAlimol) 2-Methylllß,17a,21-trioxy-4-pregnen-3,20-dion-21-methansulfonat (11) in 100 ccm Aceton wurde mit einer Lösung von 5,0 g Natriumjodid in 50 ccm Aceton behandelt. Das erhaltene Gemisch wurde dann unter Einengung etwa ein Drittel seines ursprünglichen Volumens 15 Minuten bei Atmospl.ärendruck destilliert. Der Rückstand war dick durch ein gelatinöses Ausfällungsprodukt. Unter Rühren wurden Eis und 400 ccm Wasser zugefügt. Dann wurde filtriert, der Füterrückstand mit Wasser gewaschen und bei Raumtemperatur getrocknet. Man erhielt 4,82 g (90,2 0/, der theoretischen Menge) gelblicher Kristalle mit einem Schmelzpunkt zwischen 138 und 140'C (unter Zersetzung). Ein Teil wurde aus Aceton-Wasser umkristallisiert und ergab farblose Prismen, die unscharf zwischen 138 und 142'C schmolzen (unter Zersetzung). Die Analyse ergab die folgenden Werte: C22H3104j: Berechnet ... T 25.75; gefunden ... J 25,83. b) 2-Methvl-21-iodo-11ß, 17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dione (2-dethyl- # 1-iodo-21-deoxyhydrocortisone) (III) a solution of 5.00 g (11 , 0 MAlimol) 2-Methylllß, 17a, 21-trioxy-4-pregnen-3,20-dione-21-methanesulphonate (11) in 100 cc of acetone was treated with a solution of 5.0 g of sodium iodide in 50 cc of acetone. The mixture obtained was then distilled for 15 minutes at atmospheric pressure while concentrating for about a third of its original volume. The residue was thick with a gelatinous precipitate. Ice and 400 cc of water were added with stirring. It was then filtered, the feed residue was washed with water and dried at room temperature. 4.82 g (90.2 %, the theoretical amount) of yellowish crystals with a melting point between 138 and 140 ° C. (with decomposition) were obtained. A part was recrystallized from acetone-water and gave colorless prisms, which melted blurred between 138 and 142 ° C (with decomposition). The analysis gave the following values: C22H3104j: Calculated ... T 25.75; found ... J 25.83.

c) 2-Methyl-21-fluor-llß,17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dion (2-Methyl-21-fluor-21-desoxyhydrocortison) (IV) Eine Lösung von 4,5 g (0,26 Mülimol) 2-Methyl-21-jod-11g17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dion (III) in 500 ccm Acetonitril wurde unter Rühren auf 40'C erwärmt und mit 3 ccm einer 500/,igen wäßrigen Silberfluoridlösung behandelt. Es schied sich ein gelblichbraunes Produkt aus, das schnell dunkelbraun wurde. Der Kolben wurde, um seinen Inhalt vor Licht zu schützen, in ein dunkles Tuch gehüllt. Dann wurde 30 Minuten gerührt, in einem Abstand von 30- Minuten dreimal je 2 ccm Süberfluoridlösung zugegeben, weiter gerührt und das Reaktionsgemisch bis zu einer Gesamtreaktionszeit von 4 Stunden auf etwa 40'C gehalten. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck zu einem Sirup eingeengt und dreimal mit je 125 ccm warmem Methylenchlorid und dreimal mit je 125 ccm warmem Aceton extrahiert. Nach dem Abdampfen des Acetons wurden 1,29 g graue Kristalle erhalten.c) 2-Methyl-21-fluoro-11ß, 17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dione (2-methyl-21-fluoro-21-deoxyhydrocortisone) (IV) A solution of 4.5 g (0 , 26 Mülimol) 2-methyl-21-iodine-11g17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dione (III) in 500 cc of acetonitrile was heated to 40 ° C with stirring and with 3 cc of a 500% aqueous Treated silver fluoride solution. A yellowish-brown product separated which quickly turned dark brown. The flask was wrapped in a dark cloth to protect its contents from light. Then stirred for 30 minutes, added in an interval of 30 minutes three times per 2 cc Süberfluoridlösung, further stirred and maintained the reaction mixture up to a total reaction time of 4 hours at about 40'C. The mixture was concentrated under reduced pressure to a syrup and extracted three times with 125 cc of warm methylene chloride and extracted three times with 125 cc of warm acetone. After evaporation of the acetone, 1.29 g of gray crystals were obtained.

Die vereinigten Methylenchloridextrakte wurden über 200 g Florisil (Magnesiumsilikat) chromatographiert. Die Kolonne wurde mit den folgenden Lösungsmitteln eluiert: 1500 ccm aus 10 "/, Aceton und 90 0/, »Skellysolve B«; 2400 ccm aus 12,5 0/, Aceton und 87,5 0/, »Skellysolve B«; 3000 ccm aus 15 0/, Aceton und 85 »Skellysolve B«, 1200 ccm aus 20 0/, Aceton und 80 »Skellysolve B«; 300 ccm Aceton. Das Eluat wurde in 300 ccm Fraktionen gesammelt und eingedampft. Die Fraktionen 6 bis 26 enthielten 0,99 g kristallinen Stoff, der mit den bereits erwähnten 1,29 g grauer Kristalle aus dem Acetonextrakt vereinigt und zweimal unter Gewinnung zweier Kristallchargen aus Aceton umkristallisiert wurde.The combined methylene chloride extracts were chromatographed over 200 g of Florisil (magnesium silicate). The column was eluted with the following solvents: 1500 ccm from 10 "/, acetone and 90 0 /, " Skellysolve B "; 2400 ccm from 12.5 0 /, acetone and 87.5 0 /, " Skellysolve B "; 3000 cc of 15 0 /, acetone and 85 "Skellysolve B", 1200 cc of 20 0 /, acetone and 80 "Skellysolve B"; 300 cc of acetone. The eluate was collected in 300 cc fractions and evaporated. Fractions 6 to 26 contained 0.99 g of crystalline substance, which was combined with the already mentioned 1.29 g of gray crystals from the acetone extract and recrystallized twice from acetone to obtain two batches of crystals.

Die erste Charge bestand aus 0,88 g Kristallen, die (unter Zersetzung) zwischen 244 und 247'C schmolzen, die zweite aus 0,39 g Kristallen mit einem Schmelzpunkt zwischen 238 und 243'C (unter Zersetzung). Die Kristalle beider Chargen waren zuvor dunkel geworden. Ein Teil der ersten Charge wurde unter Gewinnung diamantartiger Kristalle mit einem Schmelzpunkt zwischen 250 und 258'C (unter Zersetzung) aus Methylalkohol-Aceton umkristallisiert.The first batch consisted of 0.88 g of crystals which melted (with decomposition) between 244 and 247 ° C, the second of 0.39 g of crystals with a melting point between 238 and 243 ° C (with decomposition). The crystals of both batches had previously turned dark. Part of the first batch was recrystallized from methyl alcohol-acetone to give diamond-like crystals with a melting point between 250 and 258 ° C. (with decomposition).

Die Analyse ergab die folgenden Werte: aD + 175' A (Pyridin); _ = 240 m#t; am = 15 775. C22H"04F: Berechnet ... C 69,81, H 8,26, F 5,02; gefunden ... C 69,73, H 8,88, F 5,18. The analysis gave the following values: aD + 175 ' A (pyridine); _ = 240 m # t; am = 15,775. C22H "04F: Calculated ... C 69.81, H 8.26, F 5.02; found ... C 69.73, H 8.88, F 5.18.

Die Fraktionen 2 bis 4 enthielten 847 mg eines Nebenproduktes, das aus Aceton- »Skellysol-"e B«in Form langer Nadeln mit einem Schmelzpunkt zwischen 149 und 151'C kristallisierte. Ausbeute 0,60 g. Die weitere Untersuchung ergab, daß dieser Stoff im infraroten Bereich bei 1803 cm-' eine aufgerichtete Carbonylbindung aufwies, was auf eine im viergliedrigen Ring enthaltene Carbonylgruppe deutete. Die Analyse ergab die folgenden Werte: C2?,-,30()4: Berechnet ... C 73,71, H 8,44; gefunden . . . C 73,81, H 8,65. Fractions 2 to 4 contained 847 mg of a by-product which crystallized from acetone "Skellysol" e B "in the form of long needles with a melting point between 149 and 151 ° C. Yield 0.60 g. Further investigation showed that this Substance in the infrared range at 1803 cm- 'had an erect carbonyl bond, which indicated a carbonyl group contained in the four-membered ring. Analysis gave the following values: C2?, -, 30 () 4: Calculated ... C 73.71, H 8.44, found ... C 73.81, H 8.65.

Die Struktur dieser Verbindung ist: Beispiel 2 a) 2-Methyl-9a--fluor-11fl,17a,21-trioxy-4-pregnen-3,20-dion-21-methansulfonat (2-Methyl-9a-fluorhyclrocortison-21-methansulfonat) (II) Eine Lösung von 3,00 g (7,9 Mülimol) 2-Methyl-9 a-fluor-Ilß,17a,21-trioxy-4-pregnen-3,20-dion (I) in 40 ccm Py" ridin wurde auf O'C gekühlt und mit 1,2 g (10,2 Miuimol) Methansulfonylchlorid behandelt. Nachdem man die Lösung 72 Stunden bei 0 bis 5'C hatte stehenlassen, wurde so viel eisgekühlte wäßrige Salzsäure zugefügt, bis das Pyridin neutralisiert war. Dann wurde das Gemisch mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer Natriumbicarbonatlösung und anschließend mit Wasser gewaschen und -über Natriumsulfat getrocknet. Die Eindampfung unter vermindertem Druck ergab 2,90 g eines teilweise kristallinen Rückstandes, der im wesentlichen aus - 2-Methyl-9a-fluor-llß,17a,21-trioxy# 4-pregnen-3,20-clion-21-methansulfonat bestand.The structure of this connection is: Example 2 a) 2-Methyl-9a - fluoro-11fl, 17a, 21-trioxy-4-pregnen-3,20-dione-21-methanesulfonate (2-methyl-9a-fluorohyclrocortisone-21-methanesulfonate) (II) A solution of 3.00 g (7.9 Mülimol) 2-methyl-9α-fluoro-ILß, 17a, 21-trioxy-4-pregnen-3,20-dione (I) in 40 ccm pyridine was on O'C cooled and treated with 1.2 g (10.2 Miuimol) of methanesulfonyl chloride. After the solution had to 5'C for 72 hours at 0 allowed to stand, ice-cooled aqueous hydrochloric acid was as much added, was neutralized until the pyridine. the mixture was then ., the mixture extracted with methylene chloride the extract was dried with sodium bicarbonate and then washed with water and -over sodium sulfate evaporation under reduced pressure gave 2.90 g of a partially crystalline residue, which essentially consists of - 2-methyl-9a-fluoro -llß, 17a, 21-trioxy # 4-pregnen-3,20-clione-21-methanesulfonate.

b) 2-Mbthyl-9-fluor-21-jod-Ilß,17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dion (2-Methyl-9a-fluor-21-jod-21-desoxyhydrocortison) (III) Eine Lösung von 2,50g (5,29 Millimol) 2-Methyl-9a-fluor-Ilfl,17a,21-trioxy-4-pregnen-3,20-dion-21-methansulfonat (II) in 50 ccm Aceton wurde mit einer Lösung von 2,50 g Natriumjodid in 50 ccm Aceton behandelt. Man ließ das Gemisch unter Rühren 15 Minuten sieden, worauf sich das Volumen des Gemisches auf die Hälfte verringerte. Dann fügte man Eis und Wasser zu. Das abgeschiedene kristalline Produkt wurde mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Ausbeute 1,89 g (71,0 0/, der theoretischen Menge). Schmelzpunkt 161 bis 163'C (unter Zersetzung). Die Analyse ergab die folgenden Werte: C22H,3004FJ: Berechnet ... J 25,16; gefunden ... J 22,74. b) 2-methyl-9-fluoro-21-iodine-ILß, 17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dione (2-methyl-9a-fluoro-21-iodo-21-deoxyhydrocortisone) (III) a Solution of 2.50 g (5.29 millimoles) of 2-methyl-9a-fluoro-Ilfl, 17a, 21-trioxy-4-pregnen-3,20-dione-21-methanesulfonate (II) in 50 cc of acetone was with a Treated solution of 2.50 g of sodium iodide in 50 cc of acetone. The mixture was allowed to boil for 15 minutes with stirring, after which the volume of the mixture was reduced by half. Then ice and water were added. The precipitated crystalline product was washed with water and air dried. Yield 1.89 g (71.0% , the theoretical amount). Melting point 161 to 163 ° C (with decomposition). The analysis gave the following values: C22H, 3004FJ: Calculated ... J 25.16; found ... J 22.74.

c) 2-Methyl-9a,21-difluor-Ilfl,17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dion (2-Methyl-9a,21-difluor-21-desoxyhydrocortison) (IV) Eine Lösung von 180g (3,56 Millimol) 2-Methyl-9a-fluor-21-jod-Ilß,17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dion (III) in 75 ccm Acetonitril wurde erwärmt und dann auf 40-C gekühlt. Das Gemisch wurde vor Licht geschützt und zweimal mit 1,5 ccm und einmal mit 0,6 ccm 500/,iger wäßriger Silberfluoridlösung versetzt, wobei man zwischen den einzelnen Zugaben jeweils 1 Stunde verstreichen ließ. Die Temperatur wurde auf etwa 40'C gehalten. Nach einer Gesamtreaktionszeit von 4 Stunden, während der ständig gerührt wurde, engte man das dunkle Gen-üsch unter vermindertem Druck fast zur Trockne ein. Der Rückstand wurde dreimal mit je 50 cem warmem Methylenchlorid und zweimal mit je 50 ccm warmem Aceton extrahiert. Nach dem Abdampfen des Acetons erhielt man nur Spuren eines Rückstandes.c) 2-methyl-9a, 21-difluoro-Ilfl, 17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dione (2-methyl-9a, 21-difluoro-21-deoxyhydrocortisone) (IV) a solution of 180g ( 3.56 millimoles) of 2-methyl-9a-fluoro-21-iodine-ILß, 17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dione (III) in 75 cc of acetonitrile was heated and then cooled to 40.degree. The mixture was protected from light and twice with 1.5 ccm and once with 0.6 ccm 500 /, aqueous silver fluoride solution was added, allowing 1 hour to elapse between the individual additions. The temperature was kept at about 40'C. After a total reaction time of 4 hours, during which the stirring was continuously carried out, the dark gene pool was concentrated almost to dryness under reduced pressure. The residue was extracted three times with 50 cc of warm methylene chloride and twice with 50 cc of warm acetone. After evaporation of the acetone, only traces of a residue were obtained.

Der Methylenchloridextrakt wurde über 75 g »Florisil« chromatographiert. Die Kolonne wurde mit den folgenden Lösungsmitteln eluiert: 1000 ccm aus 10 0/, Aceton und 88 0/,»Skellysolve B«; 1400 ccm aus 15 0/, Aceton und 85 "/, »Skellysolve B«; 800 ccm aus 20 l)/, Aceton und 80 0/0 »Skellvsol-#,e B« und 200 ccm Aceton. Das Eluat wurde in 200-ccm-Fraktionen gesammelt und eingedampft. Die Fraktionen 5 bis 8 enthielten 0,35 g kristallinen Stoff, der aus Aceton zu 0,23 g glänzender Plättchen mit einem Schmelzpunkt (unter Zersetzung) von 260 bis 264'C umkristallisiert wurde. Die Analyse ergab die folgenden Werte: = 3420 cm-' ' 3320 cm-, 1725 cm-', 1653 cm-' und 1633 cm-'.The methylene chloride extract was chromatographed over 75 g "Florisil". The column was eluted with the following solvents: 1000 ccm from 10 0 /, acetone and 88 0 /, "Skellysolve B"; 1400 cc from 15 0 /, acetone and 85 "/," Skellysolve B "; 800 ccm from 20 l) /, acetone and 80 0/0 " Skellvsol - #, e B "and 200 cc of acetone. The eluate was dissolved in 200 cc -ccm fractions collected and evaporated .. Fractions 5 to 8 contained 0.35 g of crystalline material, which was recrystallized from acetone to give 0.23 g of shiny platelets with a melting point (with decomposition) of 260 to 264 ° C. The analysis showed the following values: = 3420 cm- '' 3320 cm-, 1725 cm- ', 1653 cm-' and 1633 cm- '.

C22H3004F2: Berechnet ... C 66,64, H 7,62, F 9,58; gefunden ... C 66,93, H 8,03, F 10,17. C22H3004F2: Calculated ... C 66.64, H 7.62, F 9.58; Found ... C 66.93, H 8.03, F 10.17.

Das Verfahren des Beispiels 2 läßt sich auch unter Verwendung eines 9a-Fluor-17a,21-dioxy-4-pregnen-3,11,20-trions durchführen, das in 2-SteRung an Stelle eines Methylrestes auch eine Athyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Pentyl- oder Hexylgruppe u. dgl. enthalten kann.The procedure of Example 2 can also be carried out using a 9a-fluoro-17a, 21-dioxy-4-pregnen-3,11,20-trione carry out that in 2-control Place of a methyl radical also an ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, Pentyl or hexyl group and the like.

Das Verfahren des Beispiels 1 läßt sich auch unter Verwendung eines 17a,21-Dioxy-4-pregnen-3,11,20-trions durchführen, das außerdem in 2-Stellung an Stelle des Methylrestes eine andere Alkylgruppe enthalten kann.The process of Example 1 can also be carried out using a 17a, 21-dioxy-4-pregnen-3,11,20-trione, which can also contain another alkyl group in place of the methyl radical in the 2-position.

Claims

PATENT CLAIM: Process for the preparation of 21-fluorosteroids, characterized in that a compound of the general formula wherein R is hydrogen or fluorine, R 'H, O H or a keto group and the lower alkyl radical contains 1 to 8 C atoms inclusive, treated in a known manner with the sulfonyl chloride of an organic acid, the 21-sulfonate obtained with an alkali metal iodide to the corresponding 21-iodine steroid and 21-iodine steroid reacts with a fluorinating agent. Publications considered: journ. Amer. Chem. Soc., 78, pp. 4812/2658 (1956).