DE1643014C3 - Verfahren zur Herstellung von Cardenoliden - Google Patents

Description

Es wurde gefunden, daß man Cardenolide in überraschend einfacher Weise durch eine Wittig-Reaktion darstellen kann. *°

Die Synthese von Cardenoliden, von denen einige wegen ihrer guten Wirkung bei Herzkrankheiten sehr wichtige Arzneimittel geworden sind, ist von großer Bedeutung. Es sind bereits einige Herstellungsverfahren bekanntgeworden, die alle im Prinzip so verlaufen, daß man zunächst in der 20-SteIlung eines Steroides durch C-C-Verknüpfung einen Säurerest einführt und anschließend in den so erhaltenen Verbindungen den Ringschluß zum Cardenolid bewirkt. Diese Reaktion hat jedoch technisch keine Anwendung gefunden, weil die Ausbeute der Reaktion gering ist.

Es wurde nun gefunden, daß man weitaus bessere Ausbeuten an Cardenoliden erhält, wenn man den Ringschluß vornimmt ausgehend von Pregnanderivaten, die den »Ring« in der 21-Stellung vorgebildet haben.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Cardenoliden, dadurch gekennzeichnet, daß man Triphenyl-[20-oxo-pregnan-21-yl-oxycarbonylalkyl(l')]-phosphoniumsalze, die am Steroidrest substituiert sein können, in einem gegen die Reaktionspartner inerten Lösungsmittel mit einer starken Base umsetzt.

Als Pregnanderivate kommen vorzugsweise solche in Frage, die dieselben Substituenten tragen wie die in der Natur vorkommenden herzaktiven Steroide, oder solche, die Doppelbindungen, Acyloxygruppen oder Ketogruppen besitzen. Unter »Alkyl« ist vorzugsweise niederes Alkyl zu versetehen. Als starke Basen für die erfindungsgemäße Reaktion dienen Alkalimetallhydride, vorzugsweise Natriumhydrid, Alkalimetallalkoholate, vorzugsweise Kalium-tert.-butylat, Alkalimetallhydroxide, vorzugsweise Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid, oder Alkalimetallamide, wie z. B. Natriumamid. Als inerte Lösungsmittel können beispielsweise Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon oder Hexamethylphosphorsäuretriamid benutzt werden.

Die Reaktion verläuft im allgemeinen bei Temperaturen von etwa 100⁰C mit optimaler Ausbeute. Die Reaktion kann zwar auch bei tieferen Temperaturen durchgeführt werden, es ist dann jedoch die Abspaltung des Triphenylphosphinoxids aus dem Reaktionskomplex erschwert. Bei höheren Temperaturen ist unter Umständen mit Nebenreaktionen zu rechnen.

Es ist zweckmäßig, die Reaktion unter Ausschluß von Luftsauerstoff vorzunehmen, da durch den Luftsauerstoff Nebenreakticnen begünstigt werden.

Daß die Cardenolidsynthese nach der Wittig-Methode so lauge dei Fachwelt entgangen ist. hat seinen Grund vermutlich darin, daß nicht zu erwarten war, daß sich solche sauerstofflialtigen Heterocyclen überhaupt ausbilden würden, weil bei der Wittig-Reaktion in einem solchen Fall als Zwischenstufe ein Bicyclus auftritt. Di^p Ausbildung eines solchen Bicyclus, in dem dazu die miteinander reagierenden Phosphor- und Sauerstoff-Atome eine ganz bestimmte Stellung zueinander einnehmen müssen, war aus ste-ischen Gründen nicht ohne weiteres zu erwarten.

Die Herstellung der Triphenyl-[20-oxo-pregnan-21-yl-oxycarbonyl-alkyl(l')]phosphoniumsalze und deren Derivate kann erfolgen durch Veresterung von 20-0x0-21-hydroxypregnanderivaten mit »-Halogencarbonsäuren und anschließenden Austausch des Halogenatoms gegen den Phospihoniumsalzrest.

Bei Steroiden mit 3-Keto-zl»-Struktur erhält man je nach der Menge des Basenüberschusses steigende Anteile von 3-Keto-zf⁵-cardadienoliden, um einheitlich 3-Keto-^⁴-cardadienolide zu erhalten, lagert man gegebenenfalls durch geeignete Maßnahmen (z.B. durch Adsorption an saurem Al₂O³) die Doppelbindung zur Konjugation zurück.

A. Herstellung der Ausgangsmaterialien

10 mMol des 20-Oxo-21-hydΓoxy-pΓegnanclerivates werden in 50 ml absolutem Dioxan aufgenommen und mit 1,2 mi (15 Mol) Pyridin versetzt. Dazu tropft man im Verlauf einer Stunde 1,1ml (12 mMol) Bromacelylbromid, in 25 ml absolutem Äther gelöst, und rührt die Mischung etwa 15 Stunden bei Raumtemperatur. Man verdünnt mit Äther, wäscht dreimal mit Wasser, trocknet die Ätherphase, zieht das Lösungsmittel im Vakuum ab und kristallisiert bzw. fällt den Ester um. Die Ausbeuten betragen etwa 90^fl/o. Entsprechend lassen sich andere Halogenderivate herstellen.

10 mMol des so erhaltenen Esters werden mit 3.2 g (12 mMol) Triphenylphosphin in 200 ml Nitromethan 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man eng; das Vakuum ein und fällt anschließend das Phosphoniumsalz mit absolutem Äther aus. Die Ausbeute beträgt etwa 90⁰O.

B. Beispiel 1

Man löst 58 mg 5O°/oige Natriumhydrid-Suspension unter Stickstoff bei 100° C in 5 ml Dimethylsulfoxid. In diese Lösung tropft man innerhalb von 2 Stunden eine Lösung von 820 mg Triphenyl-(3 ßbenzoyloxy-20-oxo-z)⁵-pregnen-21-yl-oxycarbonylmethyl)-phosphoniumbromid (Schmelzpunkt 130°C, Zersetzung) in 15 ml Dimethylsulfoxid unter Rühren ein und rührt bei 100° C noch 4 Stunden unter Stickstoff nach. Man gießt in angesäuerte Kochsalzlösung ein, nitriert ab, wäscht den Rückstand mit Wasser, nimmt ihn in Äther auf, wäscht die Ätherphase mit Wasser, trocknet sie und destilliert das Lösungsmittel ab. Man reinigt an Silicagel und erhält 400 mg (69 «/0) 3/?-Benzoiyloxyvl⁵'²⁰<^2i!>-14a-cardanienolid, das bei 232 bis 234° C schmilzt.

Beispiel 2

In eine unter Stickstoff gerührte Lösung von 350 mg Natriumhydrid-Ölsuspension (50%ig) in

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15 ml Dimethylsulfoxid von 100° C tropft man in 2 bis 3 Stunden eine Lösung von 3,4 g Triphenyl-(3,20 dioxo-16 a-methyl-4⁴-pregnen-21 -yloxycarbonylmethyl)-phosphoniumbromid (Schmelzpunkt 122 bis 125° C [Zersetzung]) in 45 ml Dimethylsulfoxid unter Rühren ein und rührt nach der Zugabe noch weitere 4 Stunden bei 100° C. Man kühlt ab, gießt in angesäuerte Kochsalzlösung ein, filtriert ab, wäscht den Niederschlag mit Wasser und trocknet ihn. Man absorbiert den Rückstand an saurem Aluminiumoxid und reinigt ihn chromatographisch. Man erhält »ach dem Umkristallisieren aus Essigester (58 ⁰Zo 3-Oxo-16 α-methykd⁴·²⁰«²²)-14 a-cardadienolid vom Schmelzpunkt 215,5 bis 216,5° C.

Beispiel 3

5 ml Dimethylsulfoxid werden unter Stickstof! mit 116 mg SOVoiger Natriumhydrid-Öisuspension vertetzt und auf etwa 100° C erwärmt. Man tropft eine Lösung von 1,43 g Triphenyl-(3,20-dioxo-5 /?-pregtan - 21 -yloxycarbonylmethyl) - phosphoniumbromid (Schmelzpunkt 115,5 bis 119° C [Zersetzung]) in 20 ml Dimethylsulfoxid im Verlauf von 2 bis 3 Stunden unter Rühren hinzu und erwärmt nach der Zugabe noch weitere 4 Stunden auf etwa 100° C. Man kühlt ab, gießt das Reaktionsgemisch in angesäuerte Kochsalzlösung ein, filtriert ab, wäscht mit Wasser, trocknet den Rückstand und unterwirft ihn der chromatographischen Reinigung an Silicagel. Man erhält nach Umkristallisieren aus Essigester 480 mg = 67,4% 3-OxO-^²⁰¹²²I-14 ct-cardenolid vom Schmelzpunkt 233 bis 234,5° C.

Beispiel 4

20 ml Dimethylsulfoxid werden unter Stickstoff mit 470 mg 5O°/oiger Natriumhydrid-Öisuspension versetzt und auf 100° C erwärmt. Man tropft im Laufe von 2 bis 3 Stunden eine Lösung von 5,8gTriphenyI-(3,20 - dioxo - A* - pregnen - 21 - yloxycarbonylmethyl)-phosphoniumbromid (Schmelzpunkt 116 bis 121° C [Zersetzung]) in 80 ml Dimethylsulfoxid hinzu und rührt nach beendeter Zugabe weitere 4 Stunden bei 100° C nach. Man kühlt ab, gießt in angesäuerte Kochsalzlösung ein, filtriert ab, wäscht den Niederschlag mit Wasser, trocknet ihn und chromatographiert an saurem Aluminiumoxid. Nach dem Umkristallisieren aus Essigester erhält man 51 % 3-Oxo- ^4.20(22)_i4 a-cardadienolid vom Schmelzpunkt 234 bis 235,5° C.

Bespiel 5

Man verfährt wie in Beispiel 3, jedoch mit einer Suspension von 100 mg Natriumhydroxidpulver in 5 ml Dimethylsulfoxid als Base. Man erhält 58 ⁰Zi 3-Oxo-zJ²⁰<^2ä>-14 a-cardenolid.

Beispiele

Man verfährt gemäß Beispiel 3, jedoch mit 270 mg

Kalium-tert.-butylat in 5 ml Dimethylsulfoxid als Base, und erhält nach Chromatographie an Silicagel 53% 3-Oxo-J²⁰<²²)-14«-cardenolid neben 17% 5p¹-Pregnan-21 -ol-3,20-dion.

Beispiel 7

Man löst il6mg 50°/oige Natriumhydrid-Mineralölsuspension unter Stickstoff bei 100° C in 5 mi Dimethylsulfoxid. In diese Lösung tropft man innerhalb von 2 Stunden eine Lösung von 1,6 g Triphenyl(! 1 ßhydroxy-3,20 -dioxo- J⁴- pregnan -21-yloxycarbony!- methyl) - phosphoniumbromid (Zersetzungspunkt 144° C) in 15 m Dimethylsulfoxid und rührt noch 4 Stunden bei 100⁰C nach. Man rührt nach Kühlen auf Raumtemperatur in angesäuerte Kochsalzlösung ein, filtriert ab, wäscht mit Wasser, trocknet und reinigt chromatographisch an Silicagel. Man erhält 61⁰O 11 /?-Hydroxy-3-oxo-zi⁴'²⁰<²²»-14 a-cardadienolid vom Schmelzpunkt 237 bis 239° C.

Beispiel 8

Ausgehend von Triphenyl-[3,20-dioxo-.1⁴-pregnen-21-yioxy-carbonyl-äthyl(l)]-phosphoniumbromid (F. 110° C [unter Zersetzung]) verfährt man analog Beispiel 3 und erhält nach dem Umkristallisieren aus Essigester 51 % 3-Oxo-22-methyl-J⁴²⁰'²²)-14a-carcladienolid vom Schmelzpunkt 237 bis 239° C.

Beispiel 9

Ausgehend von Triphenyl-(14a-hydroxy-3,20-dioxo-J⁴-pregnen-21 -yloxycarbonylmethyty-phosphoniumbromid (F. 140 bis 146⁰C — unter Zersetzung) verfährt man analog Beispiel 3 und erhält nach chromatographischer Reinigung 59% rohes 14a-Hydroxy-3-oxo-zl⁴²⁰<^22t-14a-cardienolid, das nach dem Umkristallisieren aus Aceton bei 238 bis 245° C schmilzt.

Claims (2)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von Cardenoliden, dadurch gekennzeichnet, daß man Triphenyl -ßO-oxo-pregnan^l-yl-oxycarbonylalkyl (l')]-phosphoniumsalze, die am Steroidrest substituiert sein können, in einem gegen die Reaktionspartner inerten Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur mit einer starken Base umsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man bei einer Temperatur von 70 bis 130° C arbeitet.