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Verfahren zur Herstellung von Bismethylendioxy-oder bissubstituierten
Methylendioxysteroiden der Pregnanreihe Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur
Herstellung von neuen Steroiden, bei welchen. eine Dioxyacetonseitenkette durch
Bildung einer Bismethylendioxy-oder einer bissubstituierten Methylendioxygruppe
erstaktiviert ist, aus Steroiden mit einer freien oder veresterten Dioxyacetonseitenkette,
Bekanntlich handelt es sich bei der überwiegenden Mehrzahl der physiologisch aktiven
Steroide um Glieder der Pregnanreihe mit einer 17ständigen freien oder veresterten
Dioxyacetonseitenkette. Diese Seitenkette unterliegt der Oxydation an dem 21ständigen
Kohlensteffatom, der Reduktion an dem 20ständigen Kohlenstoffatom, der Umlagerung
unter Bildung eines D-Homosteroides und der Zersetzung durch Einwirkung starker
Säuren oder Basen. Da derartige Reaktionen und Reaktionsbedingungen oft notwendig
sind, um funktionelle Substituenten in dem Kern des Steroidmoleküls zu modifizieren
oder in denselben einzuführen, besitzt die Möglichkeit der Erstaktivierung oder
»Blockierung« der Dioxyacetonseitenkette erhebliche Bedeutung für die praktische
Synthese physiologisch aktiver Steroide. Einen gewissen Erfolg hat man durch Herstellung
von Steroiden mit einer Äthylendioxygruppe am 20ständigen Kohlenstoffatom erzielt;
aber diese Blockierungsgruppen sind nicht völlig befriedigend, da sie recht säureunbeständig
sind und außerdem nur einen Teil der Dioxyacetonseitenkette, nämlich die Ketonfunktion,
entaktivieren.
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Das erfindungsgemäße Verfahren führt zu einer neuen Reihe von Steroidverbindungen,
bei denen die Dioxyacetonseitenkette durch eine sehr beständige Gruppe erstaktiviert
ist, wobei alle 3 Kohlenstoffatome der Dioxyacetonkette geschützt sind. Ein weiteres
Merkmal der Erfindung ist der Schutz der Seitenkette durch eine Gruppe, die sich
in einfacher Weise unter Rückbildung des Dioxyacetonrestes wieder entfernen läßt.
Bei den neuen, erfindungsgemäßen Steroidderivaten ist die Dioxyacetonseitenkette
durch eine Bismethylendioxygruppe oder eine bissubstituierte Methylendioxygruppe
geschützt. Es wurde gefunden, daß man durch Behandlung eines Steroides, bei welchem
an den kondensierten Steroidringkern eine Dioxyacetonseitenkette gebunden ist, mit
Formaldehyd oder einem niederen Alkylaldehyd in Gegenwart einer starken Säure zu
einem Bismethylendioxy- oder bissubstituierten Methylendioxysteroid gelangt, bei
welchem alle 3 Kohlenstoffatome des Dioxyacetonrestes einen Teil mindestens eines
der hierbei entstehenden 5gliedrigen Ringe bilden. Befindet sich also der Dioxyaceto#nrest
an dem 17ständigen Kohlenstoffatom des Kernes, so erhält man eine Verbindung, die
an den 17-, 20- und 21ständigen Kohlenstoffatomen die folgende Struktur besitzt:
in welcher za eine ganze Zahl ist und im Bereich von 0 bis 5 einschließlich liegen
kann.
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Als Aldehyde dienen. bei dem erfindungsgemäßen Verfahren Formaldehyd
oder geradkettige aliphatische Aldehyde der Formel R C H O, in welcher R einen niederen
Alkylrest bedeutet. Dez- niedere Alkylrest kann bis 6 Kohlenstoffatome enthalten;
Beispiele für derartige niedere Alkylaldehyde sind Acetaldehyd, Propionaldehyd,
n-Butyr..ldehyd, n-Valeraldehyd, n-Capronaldehyd und n-Önanthaldehyd. Formaldehyd
wird als Reaktionsteilnehmer bevorzugt, da die bei seiner Verwendung entstehenden
17-20,20-21-Bismethylendioxysteroide in guter Ausbeute und kristalliner Form anfallen.
Das
neue Verfähren läßt sich in seiner Anwendung auf ein Steroid der Pregnanreihe mit
einer Dioxyacetonseitenkette an dem 17ständigen Kohlenstoff-" atom durch das folgende
Formelschema darstellen:
worin R Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest bedeutet. Diese neuen Steroide
werden (für R = Wasserstoff) als 17-20,20-21-Bismethylendioxydsteroide oder (für
R = niederes Alkyl) als 17-20,20-21-bis-substituierte Methylendioxysteroide bezeichnet.
Obwohl der Dioxyacetonrest, um nach der obigen Gleichung reagieren zu können, unsubstituiert
sein muß, kann das tatsächlich als Ausgangsstoff dem Reaktionsgemisch zugesetzte
Steroid gewünschtenfalls an jeder der Hydroxylgruppen verestert sein. Natürlich
lassen sich Dioxyacetonseitenketten, die sich an anderen Stellen des kondensierten
Steroidringkernes als am 17ständigen Kohlenstoffatom, d. h. zum Beispiel am 16ständigen
C-Atom, bei D-Homosteroiden am 17a-ständigen Kohlenstoffatom oder an anderen Stellen
des Kernes befinden, ebenfalls durch Behandeln mit einem Aldehyd unter den erfindungsgemäßen
Bedingungen in die entsprechenden Bismethylendioxy- oder bissubstituierten Methylendioxyverbindungen
überführen. Da sich jedoch bei den bisher bekannten physiologisch aktiven Steroiden
diese Funktion am 17ständigen C-Atom befindet, ist die nachstehende Beschreibung
in erster Linie denjenigen Verbindungen gewidmet, die als 17a,21-Dioxy-20-ketosteroide
der Pregnanreihe bezeichnet werden können.
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17-20,20-21-Bismethylendioxy- oder -bis-substituierte Methylendioxysteroide
werden hergestellt, indem man ein 17a,21-Dioxy-20-ketosteroid der Pregnanreihe in
Gegenwart einer starken Säure mit einem geeigneten Aldehyd umsetzt. Zur Erzielung
der günstigsten Ausbeute an der Bis-dioxyverbindung arbeitet man mit einem überschuß
an Aldehyd. Vorzugsweise verwendet man Formaldehyd - oder eine Formaldehyd abspaltende
Verbindung -, wobei man zu einem 17-20,20-21-Bismethylendioxysteroid gelangt. Acetaldehy.d,
Propionaldehyd, Butyral-dehyd und Valeraldehyd sind Beispiele für andere, zufriedenstellend
arbeitende Aldehyde, die mit dem 17a,21-Dioxy-20-ketosteroid unter Bildung des entsprechenden
17-20, 20-21-Bisäthylidendioxy-, 17-20,20-21-Bispropionaldioxy-, 17-20,20-21-Bisbutyraldioxy-
bzw. 17-20,20-21-BisvaleraldioxysteToides der Pregnanreihe reagieren.
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Zur Herstellung von 17-20,20-21-Bismethylendioxysteroiden kann man
Formaldehyd selbst, die leicht erhältliche 401%ige wäßrige Formaldehydlösung (Formalin)
oder andere Verbindungen verwenden, die in dem Reaktionsgemisch als Quelle für Formaldehyd
wirken. Beispiele für derartige Verbindungen sind Paraformaldehyd, Formal und Trioxan.
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Die Umsetzung wird in Gegenwart einer starken Säure, wie Salzsäure,
Perchlorsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder ähnlichen
Säuren, ausgeführt. Säuren mit einem -log k von weniger als 2,25 gelten für das
vorliegende Verfahren als starke Säuren, und es kann jede von diesen Säuren verwendet
werden. Der Wert -log k ist für eine große Anzahl organischer und anorganischer
Säuren in verschiedenen Lehrbüchern angegeben, so daß die -log k-Werte für verschiedene
Säuren leicht nachgeschlagen werden können und sich daher die im Rahmen der Erfindung
geeigneten Säuren ohne weiteres bestimmen lassen. Auch Lewis-Säuren oder Ameisensäure
lassen sich als Säuren zur Herstellung der 17-20,20-21-Bismethylendioxysteroide
verwenden, obwohl der Wert -log -k für Ameisensäure 3,75 beträgt.
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Die Umsetzung eines 17a,21-Dioxy-20-ketosteroides mit Formaldehyd
oder anderen Aldehyden wird in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen
Lösungsmittel ausgeführt. Dieses kann ein mit Wasser mischbares Lösungsmittel, wie
Dioxan oder Tetrahydrofuran, sein, in welchem Falle die Umsetzung in einem einphasigen
Lösungsmittelsystem vor sich geht. Vorzugsweise führt man jedoch die Darstellung
des 17-20,20-21-Bismethylendioxy- oder -bis-substituierten Methylendioxysteroides
in einem zweiphasigen Reaktionsgemisch durch, in welchem das Steroid in einem mit
Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel gelöst ist und die wäßrige Säure-Forinaldehyd-Phase
die zweite Phase bildet. Das zweiphasige Reaktionsgemisch arbeitet sehr zufriedenstellend
und wird unter den Arbeitsbedingungen der Erfindung zur Erzielung der besten Ausbeuten
bevorzugt. Es ist vorteilhaft, wenn sowohl der Ausgangsstoff -als auch das Umsetzungsprodukt
in. dem organischen Lösungsmittel löslich sind; befriedigende Ausbeuten und Beschaffenheit
des -17-20,20-21-Bismethylendioxysteroides erhält man jedoch auch, wenn das Endprodukt
in dem organischen Lösungsmittel löslich und das als Ausgangsstoff verwendete 17a,21-Dioxy-20-ketosteroid
darin unlöslich ist. Für das erfindungsgemäße Verfahren geeignete, mit Wasser nicht
mischbare organische Lösungsmittel sind z. B. Chloroform, Methylenchlorid, Äthylendichlorid,
Tetrachlorkohlenstoff, Äthylendibromid, Methylenbromid, Benzol, Athyläther u. dgl.,
wobei man mit chlorierten Lösungsmitteln die besten Ergebnisse erhält: Die Herstellung
der neuen 17-20,20-21-Bismethylendioxy- oder -bis-substituierten Methylendioxysteroide
der Pregnanreihe wird gewöhnlich bei Temperaturen von -30 bis -I-50° C ausgeführt.
Im Interesse der leichten Durchführbarkeit des Verfahrens wird der Temperaturbereich
von 0 bis etwa 35° C bevorzugt, und man erhält mit den meisten Steroiden bei diesen
Temperaturen zufriedenstellende Ausbeuten. -Die Zeitdauer zur Erzielung der besten
Ausbeuten an 17-20,20-21-Bismethylendioxysteroiden oder 17-20. 20-21-bis-substituierten
Methylendioxysteroiden -richtet
sich bis zu einem gewissen Grade
nach der jeweiligen Arbeitstemperatur. Es wurde weiter gefunden, daß die zur Erzielung
guter Ausbeuten erforderliche Reaktionslauer auch von der Art des als Ausgangsstoff
eingesetzten 17a,21-Dioxy-20-ketosteroides abhängt. Bei einem aus Chloroform, Formalin
und Salzsäure bestehenden Reaktionssystem benötigt man z. B. 40 bis 50 Stunden für
die optimale Umsetzung von Cortison zu 17-20,20-21-Bismethylendioxy-4-pregnen-3,11-dion,
während nur 15 bis 30 Minuten zur Umsetzung von Prednisolon in hoher Ausbeute zu
17-20,20-21-Bismethylendioxy-1.4-pregnadien-llp-ol-3-on erforderlich sind.
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Dieser Unterschied in der Reaktionsfähigkeit der Steroide bietet jedoch
keine wesentliche Schwierigkeit für die Bestimmung der richtigen Reaktionsdauer
unter den jeweils gewünschten Verfahrensbedingungen. Der Verlauf der Umsetzung des
17a,21-Ketorestes eines Steroides der Pregnanreihe in ein 17-20, 20-21-Bismethylend.ioxy-
oder ein 17-20,20-21-bissubstituiertes Methylendioxyderivat läßt sich leicht mit
Hilfe des DianisoIbisdiphenyltetrazoliumchlorid-Reagenz verfolgen, welches unter
dem Namen »B.T.-Reagenz« bekannt ist. Dieses Reagenz reagiert mit der Dioxyacetongruppe
unter Bildung einer tiefblauen Lösung. Mit den 17-20,20-21-Bismethylendioxy- oder
-bis-substituierten Methylendioxysteroiden bildet es keine blaue Farbe. Daher läßt
sich der Umsetzungsgrad mit Hilfe dieser B.T.-Prüfung quantitativ oder gegebenenfalls
halbquantitativ verfolgen, da die Intensität der blauen Farbe eine Funktion der
in der untersuchten Lösung enthaltenen Menge an 17a,21-Dioxy-20-ketosteroid ist.
Die Farbintensität läßt sich mit Hilfe einer bekannten Vergleichslösung messen und
der Umsetzungsgrad danach leicht berechnen. Die Anwendung des blauen Tetrazolium-Reagenz
(B.T.-Reagenz) zum Nachweis des Dioxyacetonrestes ist in der Literatur beschrieben.
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Nach dem oben beschriebenen Verfahren und gegebenenfalls unter Verfolgung
des Reaktionsablaufes mit Hilfe der B.T.-Prüfung kann man jedes beliebige 17a,21-Dioxy-20-ketosteroid
der Pregnanreihe in ein 17-20,20-21-Bismethylendioxy- oder -bis-substituiertes Methylendioxysteroid
überführen.
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Funktionelle Gruppen oder Substituenten in anderen Teilen des Pregnanmoleküls
stören das Verfahren nicht und werden in den meisten Fällen unter den Reaktionsbedingungen
auch selbst nicht zerstört oder modifiziert. Da die Umsetzung in Gegenwart starker
Säure vor sich geht, können möglicherweise auch etwaige ungewöhnlich säureempfindliche
Substituenten an anderen Stellen des Moleküls reagieren, und wo solche Nebenreaktionen
stattfinden können, jedoch unerwünscht sind, empfiehlt es sich, wenn möglich, derartige
Substituenten vorübergehend in säurebeständige Derivate überzuführen. Im Falle llhydroxylsubstituierter
Steroide läßt sich die Umsetzung in der 11-Stellung praktisch ausschließen, indem
man das Verfahren in einem von Alkoholen, insbesondere von niederen . r_lkanolen,
praktisch freien Lösungsmittelsystem durchführt. So lassen sich in einem alkoholfreien
System Hydrocortison und Prednisolon ohne weiteres durch Behandlung mit Formaldehyd
und starker Säure in 17-20,20-21-Bismethylendioxy-4-pregnen-llß-ol-3-on bzw. 17-20,20-21-Bismethylendioxy-1,4-pregnadien-llß-ol-3-on
überführen. Falls doch Alkohol anwesend ist, bildet sich das 17-20,20-21-Bismethylendioxyderivat
natürlich auch, es entsteht aber gleichzeitig ein Alkoxymethylätherderivat der llständigen
Hydroxylgruppe. Dieses wird jedoch bei der Entfernung der Bismethylendioxyfunktion
wieder gespälten. ' Falls sich in anderen Teilen des Moleküls funktioneue Substitue_nten,
wie Aminogruppen, befinden, die normalerweise mit Aldehyden reagieren, so findet
natürlich während des Verfahrens eine Umsetzung statt. Dies stellt jedoch keine
ernsthafte Schwierigkeit dar, da sich die ursprüngliche funktionelle Gruppe in den
meisten Fällen leicht wiederherstellen läßt.
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Das erfindungsgemäße Verfahren kann daher ganz allgemein mit Steroiden
der Pregnanreihe ausgeführt werden. Gewöhnlich sind die als Reaktionsteilnehmer
eingesetzten Steroide in der 3-Stellung durch eine sauerstoffhaltige Funktion oder
durch. eine durch Hydrolyse in eine sauerstoffhaltige Gruppe überführbare Funktion
substituiert. Die Steroide können auch an anderen Stellen des kondensierten Ringkernes,
z. B. in den Stellungen 2, 3, 4, 6, 7, 9, 11, 12, 14 oder 15, Substituenten, wie
z. B. Hydroxyl-, Keto-, Halogen- oder niedere Alkylgruppen, tragen. Sie können vollständig
gesättigt sein oder eine oder mehrere Doppelbindungen, z. B. an den Kohlenstoffatomen
1, 3, 5, 7, 11 oder 14, besitzen.
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Die Produkte werden aus dem Reaktionsgemisch durch Extrahieren mit
einem organischen Lösungsmittel und anschließende chromatographische Trennung oder
Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel isoliert. Einige der im Ring
A ungesättigten 3,11-his-sauerstoffsubstituierten 17-20,20-21-Bismethylendioxysteroide
der Pregnanreihe besitzen eine cortisonartige Aktivität und können als solche zur
Behandlung von auf entzündungshemmende Mittel ansprechenden Krankheiten verwendet
werden. Meistenteils liegt jedoch der größte Wert der neuen Verbindungen in dem
Umstand, daß sie Zwischenprodukte darstellen, bei welchen die wichtige 17ständige
Dioxyacetonseitenkette chemisch inert und unzugänglich gemacht ist, so daB Umsetzungen
und Umwandlungen, die den ungeschützten Dioxyacetonrest zerstören würden, ohne Gefahr
an anderen Stellen des Steroidmoleküls ausgeführt werden können. So kann man z.
B. Claisen-Kondensationen in a-Stellung zu einer Carbonylgruppe ausführen, ohne
da.ß eine unerwünschte Reaktion in der Seitenkette stattfindet. Auf diese Weise
lassen sich 2-Methylcortison oder 2-Methylhydrocortison aus Cortison bzw. Hydroco,rtison
herstellen, indem man zunächst das 17-20,20-21-Bismethylendioxyderivat oder das
17-20,20-21-bis-substituierte Methylendioxyderivat darstellt, diese Verbindung nacheinander
mit Methyloxalat und einem Methylierungsmittel umsetzt und schließlich das 2-Methyl-17-20,20-21-bismethylendioxysteroid
mit Schwefelsäure behandelt, um die Bismethylendioxyfunktion abzuspalten und 2-Methylcortison
bzw. 2-Methylhydrocortison zu erhalten. Dieses Verfahren wäre mit einer ungeschützten
Dioxyacetonseitenkette undurchführbar, da in diesem Falle in der 21-Stellung weitgehende
Nebenreaktionen. stattfinden würden.
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Nach der Entaktivierung der Seitenkette nach dem erfindungsgemäßen
Verfahren ist es nunmehr auch möglich, 17a,21-Diol-20-ketosteroide der Pregnanreihe
mit einer kerngebundenen Carbonyl- oder Oxide= funktion mit einem Metallalkyl oder
Metall-Grignard-Reagenz umzusetzen und auf diese Weise den Kern zu alkylieren, ohne
daß störende Reaktionen in der Seitenkette eintreten. Diese neuen Verbindungen ermöglichen
auch die Durchführung eines einfachen Verfahrens zur selektiven Reduktion einer
Carbonylgruppe in dem Ring A des Steroidkernes ohne gleichzeitige Reduktion des
20ständigen Ketosubstituenten.
Nach Ausführung der gewünschten Reaktionen
an dem Steroid mit geschützter Dioxyacetonse2tenkette läßt sich die Seitenkette
leicht durch Behandlung der 17-20,20-21-Bismethylendioxy- oder -bis-substituierten
Methylendioxyverbindung mit Säure wiederherstellen. Dieses Verfahren der Rückbildung
des 17a,21-Dioxy-20-ketosteroids der Pregnanreihe ist Gegenstand der Patentanmeldung
M36298IVb/20o.
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Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
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Beispiel 1 17-20,20-21-Bismethylendioxy-4-pregnen-3,11-dion 500 mg
Cortison werden in 40 ccm Chloroform suspendiert und mit 10 ccm Formalin (40°/oiger
wäßriger Formaddehydlösung) und 10 ccm konzentrierter Salzsäure versetzt. Das Zweiphasensystem
wird bei Raumtemperatur 52 Stunden stark gerührt. Dann wird die wäßrige Phase mit
wäßriger Natronlauge alkalisch gemacht, abgetrennt und zweimal mit Chloroform ausgezogen.
Nach dem Waschen mit Natriumbisulfitlösung und Abdampfen des Chloroforms erhält
man 685 mg eines kristallinen Rückstandes. Nach dem UmkristaIlisieren aus Aceton
und Methanol erhält man 17-20,20-21-Bismethylendioxy-4-pregnen-3,11-dion; F.=253
bis 259° C. Durch weitere Reinigung steigt der Schmelzpunkt auf 259 bis 262° C.
Beispiel 2 17-20,20-21-Bismethylendioxy-4-pregnen-3,1 1-dion. 500 mg Cortison (freier
Alkohol) werden in 25 ccm Chloroform suspendiert. Dieses Gemisch wird mit einer
Lösung von 10 ccm konzentrierter Salzsäure in 10 ccm Formalin versetzt. Das zweiphasige
Reaktionsgemisch wird 19 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, worauf die Chloroformschieht
abgetrennt, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und im
Vakuum zu einem amorphen Rückstand eingedampft wird. Nach Behandeln mit siedendem
Methanol scheiden sich 328 mg eines kristallinen; Produktes ab; F.=220 bis 247°
C. Durch weiteres Umkrista.llisieren aus einem Gemisch von Aceton und Methylenchlorid
erhält man praktisch reines 17-20, 20-21-Bismethylendioxy-4-pregnen-3,11-dion.
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Das gleiche Produkt wird erhalten, wenn man eine Methylenchloridlösung
von Cortison unter den oben angegebenen Bedingungen mit Formalin und Perchlorsäure
erhitzt.
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Beispiel 3 17-20,20-21-Bismethyiendioxy-4-pregnen-3,11-dion Eine Lösung
von 500 mg Cortisonacetat in 25 ccm Chloroform wird mit einem Gemisch von 10 ccm
Formalin und 10 ccm konzentrierter Salzsäure versetzt. Das zweiphasige Reaktionsgemisch
wird 70 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann: wird die Chloroformschicht abgetrennt
und die anorganische Schicht mit Chloroform ausgezogen. Der Chloroformauszug wird
zu der ursprünglichen Chloroformschicht hinzugefügt und die Lösung mit verdünnter
Natriumbisulfatlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Chloroform
wird unter vermindertem Druck abgedampft, wobei man 475 mg eines amorphen Harzes
erhält. Nach dem Reinigen-durch Chromatographie an mit Säure gewaschenem Aluminiumoxyd
und Eluieren mit Äther erhält man 180 mg 17-20,20-21-Bismethylendioxy-4-pregnen-3,11-dion.
In ähnlicher Weise läßt sich 4,9(11)-Pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion in 17-20,20-21-Bismethylendioxy-4,9(11)-pregnadien-3-on
und 4-Pregnen-17a,21-diol-3,20-dion-21-acetat in 17-20,20-21-Bismethylendioxy-4-pregnen-3-on
überführen.
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Beispiel 4 17-20,20-21-Bismethylendioxy-4-pregnen-11ß-01-3-on 17-20,20-21-Bismethylendioxy-4-pregnen-3,11-dion
500 mg Hydrocortison werden in Suspension in 25 ccm Chloroform mit einem Gemisch
von 10 ccm Formalin und 10 ccm konzentrierter Salzsäure versetzt. Das zweiphasige
Reaktionsgemisch wird 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann werden die Schichten
voneinander getrennt, und die anorganische Schicht wird mit Chloroform gewaschen.
Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung
gewaschen, dann getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Das hierbei erhaltene
Harz wird an, mit Säure gewaschenem Aluminiumoxyd chromatographiert, wobei man ein
nicht kristallines Produkt gewinnt, welches sich bei der B.T.-Prüfung negativ verhält
und das für 17-20,20-21-Bismethylendioxy-4-pregnen-11,8-ol-3-on zu erwartende infrarote
Absorptionsspektrum liefert.
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Dieses nicht kristalline Material wird in 2 ccm Essigsäure gelöst
und die Lösung mit 60 mg Chromtrioxyd versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 10 Minuten
bei Raumtemperatur stehengelassen und dann mit 5 cem Wasser versetzt. Das Gemisch
wird mehrmals mit Methylenchlorid ausgezogen, die Methylenchloridextrakte werden
mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, dann getrocknet und eingedampft.
Man erhält 17-20,20-21-Bismethylendioxy-4-pregnen-3,11-dion. Beispiel 5 17-20,20-21-Bismethylendioxy-1,4-pregnadien-3,11-dion
Eine Suspension von 500 mg Prednison in 25 ccm Chloroform wird mit einem Gemisch
von 10 ccm Formalin und 10 ccm konzentrierter Salzsäure versetzt. Das zweiphasige
System wird 70 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, worauf die beiden Schichten
voneinander getrennt werden. Die wäßrige Schicht wird einmal mit Chloroform ausgezogen
und der Chloroformextrakt mit der ursprünglichen organischen Lösungsmittelschicht
vereinigt. Die Chloroformlösung wird mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen,
getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem halbkristallinen festen Körper
eingedampft, der in einer Menge von 712 mg anfällt. Dieses Rohprodukt wird mit siedendem
Methanol verrührt, wobei man 352 mg eines kristallinen Stoffes mit einem Schmelzpunkt
von 175 bis 195° C erhält. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton und Methanol gewinnt
man eine reine Probe von 17-20,20-21-Bismethylendioxy-1,4-pregnadien-3,11-dion;
F. -- 214 bis 217° C.
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Das gleiche Produkt erhält man bei Verwendung von Schwefelsäure an
Stelle der Salzsäure. Beispiel 6 Herstellung von 17-20,20-21-Bismethylendioxy-1,4-pregnadien-11
ß-ol-3-on-11-methoxymethyläther Eine Suspension von 500 mg Prednisolon in 25 ccm
Chloroform wird mit einem Gemisch von 10 ccm Formalin und 10 ccm konzentrierter
Salzsäure versetzt.
Dieses Zweiphasensystem wird 45 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt und dann in zwei Schichten getrennt. Die wäßtige Schicht
wird einmal mit Chloroform ausgezogen und der Chloroformextrakt mit der ursprünglichen,
organischen Phase vereinigt. Die vereinigte Chloroformlösung wird mit gesättigter
Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zu- einem
halbkristallinen festen Körper eingedampft, der in einer Menge von 500 mg
anfällt. Dieses Produkt liefert beim Unikristallisieren aus Methanol 300 -mg eines
-Produktes mit- einem :Schmelzpunkt von .191 bis 202° C. Durch Umkristallisieren
aus - Aceton und Methanol erhält man eine reine Probe von 17-20,20-21-Bismethylendioxy-1,4-pregnadien-11
ß ol-3-on-11 methoxymethyläther; F. = 217 bis 220° C. -Beispiel .7_ =17-20,20-z1-Bisnnethylendioxy-4,6-pregnadien-3,11-dion
Eine Lösung von 1,106 g 4,6-Pregnadien-3,11, 20-trion-17 a,21-diacetat in 50 ccm
wasserfreiem Methanol wird 1/z Stunde unter Stickstoff gerührt. Dann setzt man 2,5
ccm einer 2n methanolischen Natriummethylatlösung zu und rührt weitere 5 Minuten.
Man versetzt mit 0,3 ccm Wasser, rührt noch 5 Minuten und säuert die Lösung dann
mit Essigsäure an. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft, der
Rückstand in Chloroform gelöst und das Chloroform nacheinander mit Wasser, 10o/oiger
Natriumbiearbonatlösung und nochmals mit Wasser extrahiert. Dann wird die Chloroformlösung
über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem.-- Druck
abgedampft. Man. erhält 1,09g rohes 4,6-Pregnadien-17a,21-diol-3,11,20-trion.
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Ein- Gemisch dieses Diols mit 50 ccm -"Chloroform, 20 ccm konzentrierter
Salzsäure und 20 ccm Formalin wird 64 Stunden bei Raumtemperatur heftig gerührt.
Dann versetzt man mit 50 ccm Chloroform und 50 ccm Wasser, trennt"die Schichten
voneinander und wäscht die organißche Phase nacheinander mit Wasser, 10o/oiger Nätriumb.icarbonatlösung
und nochmals mit Wasser. Nach dem Trocknen mit Natriumsulfat wird das Chloroform
unter vermindertem Druck abgedampft, und man erhält als-Rückstand 17-20,20-21-Bismethylendioxy-4,6-pregnadien-3,11-dion.
, Dieses Produkt wird in"Benzol@gelöst, an mit Säure gewaschenem Aluminiumoxyd "
adsorbiert -und mit Äther eluiert. Nach Abdampfen des Äthers erhält man die- gewünschte
Verbindung, die nachdem Umkristal-Iisieren aus Methanol einen Schmelzpunkt von 239
bis 243° -C unter Zersetzung und -eine Drehung [r-] ä5 von -I-119° (in Chloroform)
zeigt. -. -Unter den oben in Absatz-2 und. 3 angegebenen Reaktionsbedingungen erhält
man bei Anwendung von -Benzol als organischem Lösungsmittel und Bromwasserstoffsäure
an. Stelle der Salzsäure 17-20,20'-21-Bismethylendioxy-6-methyl-9 a-fluar-1,4-p.regnadien-11
ß-ol-3-on .aus -6-Methyl-9a-fluor-1,4-pregnadien-11ß,17 a,21-triol-3,20-dion.
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Beispiel 8 17-20,20-21-Bismethylendiaxy-1,4-pregnadien 11 ß-ol-3-ön
Eine Suspension von 500 mg 1,4-Pregnadien-11ß,17 a,21-triol-3,20-dion in 25 ccm
Chloroform wird mit einem Gemisch von 10-ccm Formalin und 10- ccm konzentrierter
Salzsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur heftig
-gerührt, worauf man die Chloroformschicht abtrennt und sie mit gesättigter
Natriumcarbonatlösung wäscht. Nach dem Trocknen wird die Chloroformlösung unter
vermindertem Druck zu einem Harz eingedampft, welches beim Verrühren mit siedendem
Methanol kristallisiert. -Dieses Produkt wird mehrmals aus Äthylacetat umkristallisiert
und liefert hierbei- 17-20,20-21-Bismethylendioxy-1,4-pregnadien-11 ß-ol-3-on.
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Beispiel 9 ' 17-20,20-21-Bismethylendioxy-9 a-fluor-4-pregnen- ' 11
ß-ol-3-on -5 g 9 a-Fluorhydrocortisonacetat -werden. in 250 ccm Chloroform gelöst,
und die Lösung wird unter Rühren mit 100 ccm konzentrierter" Salzsäure und 100 ccm
37o/oiger wäßriger Forrnaldehxdlösung (Formalin) versetzt. Nach 18stündigem Rühren
-bei Raumtemperatur wird die Chloroform, schicht.abgetrennt, mit-gesättigter Natriumbicarbänatlösung
gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Beim Verrühren des hinterbleibenden
Öles mit Methanol erhält man 1,1 g 17-20,20-21-Bismethylendioxy-9a-fluor-4-pregnen-11
ß-ol-3-on; - F: = 248 bis 255° C.
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B e i.sp i e l 10 20 g 9 a-Fluorhydrocartison werden in 1 1 Chloroform
gelöst, und die Lösung wird unter Rühren mit 400 ccm konzentrierter Salzsäure und
400 ccm For= mahn versetzt. Das. Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur
gerührt und nach Beispiel 9 verarbeitet. - Das Produkt schmilzt bei 250 bis 260°
C; 285 bis 290' C. . . -..Beis .p .e 1 1-1 17-20,20-21-Bismethylendxoxy-4-pregnen-11f-ol-3-on
30 g Hydrocortison werden mit 1500 -ccm Chloroform gemischt, und die Lösung .wird
mit einem gekühlten Gemisch von 600 ccm konzentrierter Salzsäure und 600 ccm Formalin
versetzt: Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, worauf
man die beiden Schichten voneinander trennt, die wäßrige Schicht mit -Chloroform
extrahiert und den Extrakt mit der Chloroformlösung vereinigt. Man wäscht mit- Natriumbisulfatlösung,
trocknet und dampft im Vakuum ein. Der. gesamte Rückstand wird an mit Säuregewaschenem
Aluminiumoxyd. chromatographiert. Nach dem Eluieren der Kolonne mit einem Gemisch
von. 1 Teil Petrodäther und 4 Teilen Äther erhält man 4 g kristallinen 17-20,20-21-Bismethylendioxy-4-pregnen
-11,ß-ol;- 3 - on-11-methoxy-methyläther; F. = 160 bis, 165° C. Aus. dem
Äthereluat gewinnt man 10 g 17-20,20-21-Bismethylendioxy-4-pregnen-11 ß-ol-3-on;
F.,= 217 -bis 222° C. B.ei.siel 12 " 17-20,20-21-Bismeithylend,oxy-4-pregnen-11
ß-ol-3-on 2 g Hydrocortison werden in 100 ccm Chloroform .gelöst, die zuvor mit
Schwefelsäure geschüttelt, über Calciumchlorid getrocknet und destilliert worden
waren. Dieses Gemisch wird unter Kühlung mit 60 ccm konzentrierter Salzsäure und
60 ccm methanolfreier, 37o/oigerwäßrigerFormaldehydlösung versetzt. Das Reaktionsgemisch
wird 8 Stunden bei- Raumtemperatur gerührt. Nach-' dem in den vorherigen Beispielen
beschriebenen Isoljerungsverfahren erhält man
in diesem Falle kristallines
17-20,20-21-Bisrnethylendioxy-4-pregnen-11 ß-ol-3-on (F. = 200 bis 220° C) beim
Verrühren des Öles mit Äthylacetat.
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Beispiel 13 17-20,20-21-Bismethylendioxy-9,11 ß-oxido-4-pregnen-3-on
10 g 9,11ß-Oxido-4-pregnen-17a,21-diol-3,20-dion werden in 500 ccm Methylenchlorid
suspendiert, und dieses Gemisch wird mit 20 ccm Salzsäure und 20 ccm Formalin versetzt.
Das Reaktionsgemisch wird 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Durch Isolieren
des Reaktionsproduktes nach der obigen Vorschrift gewinnt man 7 g 17-20,20-21-Bismethylendioxy-9,11
ß-oxido-4-pregnen-3-on; F.=180bis 190° C. Beispiel 14 17-20,20-21-Bismethylendiaxy-l-pregnen-3,11-dion
Ein Gemisch von 4 g 1-Pregnen-17 a,21-diol-3;11,20-trion, 200 ccm Chloroform, 80
ccm konzentrierter Salzsäure und 80 ccm Formalin wird 48 Stunden bei Raumtemperatur
heftig gerührt. Dann wird die Chloroformschicht abgetrennt, dreimal mit geringen
Mengen 5o/oiger Kaliumcarbonatlösung und darauf mit Wasser gewaschen., bis das Waschwasser
neutral ist. Die Chloroformlösung wird über Magn.esiumsulfat getrocknet und das
Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Man erhält einen. hellgelben, öligen, festen
Körper. Beim Kristallisieren dieses Materials aus Aceton und Umkristallisieren aus
einem Gemisch von Methylenchlorid und Methanol erhält man praktisch reines 17-20,20-21-Bismethylendiaxy-1-pregnen-3,11-dion;
F. = 230 bis 233° C.
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Beispiel 15 17-20,20-21-Bisäthylidendioxy-4-pregnen-3,11-dion 500
mg Cortison werden. in 25 ccm Chloroform suspendiert, und die Suspension wird mit
einem Gemisch von 10 ccm konzentrierter Salzsäure und 10 ccm 40%igem wäßrigem Acetaldehyd
versetzt. Das aus zwei Phasen bestehende Reaktionsgemisch wird 72 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt, dann wird die Chloroformschicht abgetrennt und die anorganische Schicht
mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit gesättigter
Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet, und das Lösungsmittel wird unter
vermindertem Druck abgedampft. Man erhält 720 mg eines amorphen Rückstandes. Dieser
wird an mit Säure gewaschenem Aluminiumoxyd chromatographiert, worauf man beim Eluieren
mit Gemischen von Äther und Chloroform 17-20,20-21 ---Bisäthylidendioxy - 4- pregnenl-
3,11-dion erhält.
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Beispiel 16 17-20,20-21-Bisbutyraldioxy-4-pregnen-3,11-dion Eine Suspension
von 500 mg Cortison in 25 ccm Chloroform wird mit einem Gemisch von 10 ccm 40o!oigem
wäßrigem Butyraldehyd und 10 ccm konzentrierter Salzsäure versetzt. Das aus zwei
Phasen bestehende Reaktionsgemisch wird 68 Stunden. bei Raumtemperatur gerührt,
dann, werden die beiden Phasen voneinander getrennt, und die wäßrige Schicht wird
mehrmals mit Chloroform ausgezogen. Die Chloroformextrakte werden mit der ursprünglichen
organischen Schicht vereinigt und mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen.
Die Chloroformlösung wird getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei
man 1,2 g eines Öles erhält. Dieses Öl wird in Benzol gelöst und an einer Säule
von 30 g mit Säure gewaschenem und mit Aceton ausgewaschenem Aluminiumoxyd adsorbiert.
Man eluiert mit Gemischen von Petroläther und Äther (in Verhältnissen von 6:4 bis
2: 8). Beim Eindampfen der Eluate erhält man 17-20,20-21-Bisbutyraldioxy-4-pregnen-3,11-dion
als amorphen festen Körper.
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Geht man von Prednisonacetat und Capronaldehyd an Stelle von Cariison
und Butyraldehyd aus, so erhält man nach dem obigen Vorfahren 17-20,20 21-Biscapro#naldioxy-1,4-pregnadien-3,11-dion.
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Beispiel 17 17-20,20-21-Bispropionaldioxy-4-pregnen-11 ß-ol-3-on 800
mg Hydrocortisonacetat, gelöst in 40 ccm Methylenchlorid, werden mit 15 ccm Propionaldehyd
und 15 ccm konzentrierter Salzsäure gemischt. Das Gemisch wird 10 Stunden bei 30°C
gerührt. Dann werden die Schichten voneinander getrennt, und die wäßrige Schicht
wird mit 10 ccm Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridlösungen werden vereinigt,
mit verdünnter Natriumb.icarbonatlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet. Das organische Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft. Der Rückstand
wird an 30 g mit Säure gewaschenem Aluminiumoxyd chromatographiert. Beim Eluieren
mit Gemischen von Petroläther und Äther und Verdampfen des Lösungsmittels aus den
Eluatfraktionen erhält man 17-20,20-21-Bispropionaldioxy-4-pregnen-11 ß-ol-3-on.
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Beispiel 18 17-20,20-21-Bisvaleraldioxy-9 a-fluor-1,4-pregnadien-11
ß-ol-3-on Nach dem Verfahren des Beispiels 17 erhält man unter Verwendung von 900
mg 9 a-Fluor-1,4-pregnadien-11ß,17 a,21-triol-3,20-dion als Ausgangssteroid und
15 ccm Valeraldehyd an Stelle des Propionaldehyds 17-20,20-21-Bisvaleraläioxy-9a-fluor-1,4-pregnadien-11
ß-ol-3-on.
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Beispiel 19 17-20,20-21-Bisbutyraldioxy-4-pregnen-11 ß-GI-3-on 500
mg Hy drocortison werden in 25 ccm Methylen chlorid gelöst, und die Lösung wird
mit 10 ccm 40o/oigem wäßrigem Butyraldehyd und 10 ccm konzentrierter Salzsäure versetzt.
Das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, worauf die Lösungsmittelschichten
voneinander getrennt werden, und die wäßrige Schicht mit frischem Methylenchlorid
extrahiert wird. Die organischen Lösungsmittellösungen werden. vereinigt, mit Wasser
gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Methylenchlorid wird im Vakuum
abgedampft und -das als Rückstand hinterbleibende Öl an mit Säure gewaschenem Aluminiumoxyd
chromatographiert. Nach dem Eluieren mit einem Gemisch von Petroläther und Äther
im Verhältnis 4 : 1 erhält man aus den Eluaten praktisch reines 17-20,20-21-Bisbutyraldioxy-4-pregnen-11
ß-ol-3-on in Form eines klaren Glases.
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Hydrocortisonacetat Die Struktur des 17-20,20-21-Bisbutyraldiaxyd-4-pregnen-11
ß-ol-3-ons wird nachgewiesen, indem
man einen Teil des nach dem
obigen Verfahren erhaltenen Glases mit 50 ccm 50a/oiger Essigsäure 8 Stunden auf
dem Dampfbad erhitzt. Dann wird die Essigsäure im Vakuum ab-destilliert und d:.
Rückstand durch Extrahieren mit Methylenchlorid und Abdampfen des organischen Lösungsmittels
gereinigt, Zoorauf man durch 10minutiges Erhitzen mit einem Gemisch von Pyridin
und Essigsäureanhydrid acetyliert. Das acetylierte Material wird an Aluminiumoxyd
chromatographiert, und durch Eluieren mit einem Gemisch von 1 Teil Äther und 4 Teilen
Chloroform erhält man in den Eluaten praktisch reines Hydrocortisonacetat. Beispiel
20 17-20,20-21-Bismethylendioxy-allopregnan-11 ß-ol-3-on Eine Lösung von 7,1 g Allopregnan-11
ß,17 a,21-triol-3,20-dion in 350 ccm Chloroform wird mit 140 ccm kalter konzentrierter
Salzsäure und 140 ccm kaltem, neutralem Formalin versetzt. Das zweiphasige Gemisch
wird 2 Stunden gerührt. Dann. werden die Lösungsmittelschichten voneinander getrennt,
und die wäßrige Phase wird mit zwei Anteilen von je 100 ccm Chloroform extrahiert.
Die Chloroformlösungen werden vereinigt, nacheinander mit Wasser, 5a/aiger Natriumb-icarbonatlösung
und nochmals mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.
Hierauf wird das Chloroform im Vakuum abgedampft und der Rückstand an 180 g Aluminiumoxyd
chromatographiert. Beim Eluieren der Kolonne mit Äthyläther erhält man nach dem
Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äther und Petroläther 17-20,20-21-Bismethylendioxy-allopregnan-llß-ol-3-on-11-methoxymethyläther.
Weiteres Eluieren mit Äthyläther liefert 17-20,20-21-Bisxnethylendioxy-allopregnan-11
ß-ol-3-on (F.=220bis 225° C) nach dem Umkristallisieren aus Äther.
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Nach dem im letzten Absatz beschriebenen Verfahren erhält man aus
6,5 g 9 a-Fluor-1,4-pregnadienllß,17 a,21-triol-3,20-dion 17-20,20-21-Bismethylendioxy-9
a-fluor-1,4-pregnadien-11 ß-ol-3-on.