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DE2241731B2 - Triensteroid-Verbindungen, Verfahren und Zwischenprodukte zu deren Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen - Google Patents

Triensteroid-Verbindungen, Verfahren und Zwischenprodukte zu deren Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

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DE2241731B2
DE2241731B2 DE2241731A DE2241731A DE2241731B2 DE 2241731 B2 DE2241731 B2 DE 2241731B2 DE 2241731 A DE2241731 A DE 2241731A DE 2241731 A DE2241731 A DE 2241731A DE 2241731 B2 DE2241731 B2 DE 2241731B2
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DE
Germany
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general formula
gona
ketal
group
oxo
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Granted
Application number
DE2241731A
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English (en)
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DE2241731A1 (de
DE2241731C3 (de
Inventor
Genevieve Dr. Paris Azadian
Andre Noisy-Le-Sec Pierdet
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis France
Original Assignee
Roussel Uclaf SA
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Publication date
Application filed by Roussel Uclaf SA filed Critical Roussel Uclaf SA
Publication of DE2241731A1 publication Critical patent/DE2241731A1/de
Publication of DE2241731B2 publication Critical patent/DE2241731B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2241731C3 publication Critical patent/DE2241731C3/de
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0081—Substituted in position 17 alfa and 17 beta
    • C07J1/0088—Substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being an unsaturated hydrocarbon group
    • C07J1/0096—Alkynyl derivatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system

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Description

Die Erfindung betrifft neue 16-Hydroxy-4,9.H-triensteroid-Verbindungen der allgemeinen Formel I
OH
OH
worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt und die Hydroxygruppe in der 16-S teilung in bezug auf den Steroidkern entweder in der α-Stellung oder in der /3-Stellung steht
Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 besitzen interessante physiologische Eigenschaften. Sie entfalten insbesondere eine gegen die Einnistung gerichtete und eine antihormonale Wirkung.
Sie wirken inhibierend auf die Hypoohysensekreition und insbesondere auf das LH-Hormon und zeigen antiöstrogene und antiprogesteronische Eigenschaften.
Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind insbesondere 3-Oxo-13j3-äthyl-16«,170-dihydroxy-17<x-äthinyl-gona-4,9,l 1-trien und 3-Oxo-13/3-äthyl-16/3,17/3,dihydroxy-17«-äthinyl-gona-4,9,11-trien.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können dazu verwendet werden, um eine übermäbige Progesteron-Sekretion bei durch deciduoforme Metritis hervorgerufene Uterusblutungen, Dismenorrhöen oder Amenorrhöen zu steuern und zu regulieren.
Sie können auf parenteralem, buccalem, rektalem oder perlingualem Wege verabreicht werden. Dazu liegen sie in Form von injizierbaren Lösungen oder Suspensionen in Ampullen, selbstinjizierbaren Injektionsspritzen oder Mehrfachdosenfläschchen, in Form von Tabellen oder umhüllten Tabletten, in Form von Gelkügelchen, Sublingualtabletten, Sirupen oder Emulsionen, Granulaten oder aromatisierten Pudern vor. Zur rektalen Verabreichung erhalten sie die Form von Suppositoren.
Die pharmazeutischen Formen können zusätzlich einen oder mehrere andere Wirkstoffe mit ergänzender Wirkung enthalten.
Die tägliche Dosierung der Verbindungen der allgemeinen Formel I erstreckt sich zwischen 0,1 und 10 mg, wobei die Einheitsdosis zwischen 0,1 und 2 mg liegt. Es versteht sich, daß die Dosierung in Abhängigkeit von dem Alter und dem Gewicht des Patienten variiert werden muß.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I. Dieses Verfahren ist im wesentlichen dadurch gekennzeichnet, daß man den aromatischen Ring eines in der 17-Stellung eine Ketalgruppe tragenden 3-Alkyloxy-13/3-R-16«-hydroxy-17-oxo-gona-1,3,5( 10)-triens der allgemeinen Forme! II
(II)
Oll
Alkvl O
Hilfe eines Alkalimetalle in flüssigem Ammoniak in Anwesenheit eines Alkanols reduziert, man die in der 3-Stellung vorliegende Enoläthergruppen des erhaltenen 3-Alkyloxy-130-R-16«-h ydroxy-17-oxo-gona-2,5(10)-diens, das in der 17-Stellung eine Ketalgruppe aufweist, der allgemeinen Formel IH
(HI)
Alkyl —O
OH
selektiv mit einer organischen Säure hydrolysiert, so daß man das in der 17-Stellung eine Ketalgruppe aufweisende 3,17-dioxo-13/3-R-l 6«-hydroxy-gona-5( 10)-en der Formel IV
K KcUiI
Oll
(IV)
erhält, das man durch Einwirkung eines Bromierungsmittels bromiert und dann in basischem Medium dehydrobromiert, worauf man die Ketalgruppe des als 17-Ketal vorliegenden erhaltenen 3,17-Dioxo-13/?-R-16a-hydroxy-gona-4,9-diens der allgemeinen Formel V
(V)
Oll
in saurem Medium hydrolysiert, so daß man das 3,17-Dioxo-13/3-R-16A-hydroxy-gona-4,9-dien der allgemeinen Formel VI
(Vl)
Oll
worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit erhält, das man in Gegenwart eines Katalysators durch Einwirkung eines Ketalisicrungsmittcls selektiv in der 3-Stellung ketalisiert, man das erhaltene 3-Ketal des
3,17-Dioxo-130-R-16a-hydroxy-gona-5(lO),9(11)-diens gona-5(10),9(l 1)-dien der allgemeinen Formel XII der allgemeinen Formel VII
KCU!
(VII)
OH
mit einem metallorganischen Reagens, das eine Äthinylgruppe aufweist, behandelt, so daß man das 3-Ketal des
3-Oxo-130-R-16«, 170-dihydroxy-17«-äthinyl-gona-5(10),9(ll)-diens der allgemeinen Formel VIII
K OH
C^CII
(VIII)
OH
KeUiI
erhält, das man gegebenenfalls mit einem Oxydationsmittel behandelt, worauf man das erhaltene 3-Ketal des
5(10),9(ll)-diens der allgemeinen Formel X
R
(X)
mit einem Reduktionsmittel behandelt, so daß man das 3-Ketal des 3-Oxo-130-R-160,170-dihydroxy-17*- äthiny!-gona-5(10),9(!!)-diens der allgemeinen Formel XI
R OH
/- A A
C = CH
OH
(Xl)
Kci.ti
erhält, man die in der 3-Stellung stehende Ketalgruppe der Verbindung der allgemeinen Formel VIII oder der Verbindung der allgemeinen Formel XI in saurem Medium hydrolysiert, so daß man 3-Oxo-130-R-16*,17/?- dihydroxy-17«-äthinyI-gona-5( 10^9(1 Indien der allgemeinen Formel IX
R OH
(IXl
oder 3-Oxo-13ß- R-16ß. 170-dihydroxy-17a-äthinyl-
(XII)
erhält, man entweder die Verbindung der allgemeinen Formel IX oder die Verbindung der allgemeinen Formel XII mit einem substituierten p-Benzochinon behandelt, so daß man das gewünschte 3-Oxo-130-R-16ä,17/3-
Hihu/irr*w-l 7/v_Qthinvl-omna-A Q 1 1 -trion K?u/ Hac oe*-
wünschte 3-Oxo-13j3-R-16)3,17i?-dihydroxy-17a-äthinylgona-4,9,11 -trien erhält.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird mit Vorteil wie folgt durchgeführt:
Das Alkalimetall, das bei der Behandlung der Ketalgruppe in der 17-Stellung des 3-Alkyloxy-13ß-R-16ahydroxy-17-oxo-gona-13,5(10)-triens der allgemeinen Formel II gemäß der Birch-Reaktion verwendete Alkalimetall ist insbesondere Natrium, Kalium oder Lithium.
Das Alkanol, in dessen Gegenwart man die Birch-Reaktion durchführt, ist vorzugsweise Methanol, Äthanol, Isopropanol oder tert.-Butanol.
Die organische Säure, mit Hilfe derer man in selektiver Weise die Enoläthergruppe in der 3-Stellung des cyclischen 17-Ketals des 3-Alkyloxy-13j3-R-16«-hydroxy-17-oxo-gona-2,5(10)-diens der allgemeinen Formel III hydrolysiert, ist insbesondere Essigsäure, Oxalsäure oder Citronensäure.
Das zur Behandlung des 17-Ketals des 3,17-Dioxo-13j3-R-16a-hydroxy-gona-5(10)-ens der allgemeinen Formel IV verwendete Bromierungsmittel und Dehydrobromierungsmittel ist vorzugsweise Pyridiniumperbromid, das in Gegenwart von Pyridin eingesetzt wird.
Die für die Hydrolysierung der Ketalgruppe des 17-Keta!s des 3,17 Dicxo-B^-R-ieix-hydroxy-gona-4,9-diens der allgemeinen Formel V verwendete Säure ist insbesondere Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonsäure.
Das für die selektive Ketalisierung des 3,17-Dioxo-13/?-R-16a-hydroxy-gona-4,9-diens der allgemeinen Formel VI in der 3-Stellung verwendete Mittel ist ein Alkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol oder Butanol, ein Alkylenglykol mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Äthylenglykol oder Propylenglykol, ein Dioxolan, wie 2-Methyl-2-äthyldioxolan, 2-MethyI-2-phenyldioxolan, 2-Methyl-4-(4'-methyIbenzyl)-dioxolan, 2^2-Dimethyl-4-(4'-methylbenzyl)-dioxolan, 2-Chlormethyldioxolan,
2^-Chloräthyldioxolan oder 2-Methyl-2-isopropenyldioxolan.
Die Ketaiisierungsreaktion wird in Gegenwart eines Katalysators, wie Chlorwasserstoffsäure, Perchlorsäure, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure, Acetylchlorid oder Bortrifluorid, durchgeführt
Das metallorganische Reagens, das eine Äthinylgruppe trägt, ist insbesondere entweder ein Äthinylmagnesiumhalogenid, dessen Halogenatom ein Chloratom, ein Bromatom oder ein Jodatom ist, oder ein Alkalimetallacetylid, wie Lithiumacetylid, Natriumacetylid oder Kalhimacetylid.
Das Oxydationsmittel, mit dem man das 3-Ketal des
3-Oxo-130-R-16oc,l 7j3-dihydroxy-l 7«-äthinyl-gona-5(10),9(ll)-diens der allgemeinen Formel VIII umsetzt, ist insbesondere Chromoxyd, Mangandioxyd, N-Bromsuccinimid oder N-Bromacetamid.
Für die Durchführung dieser Oxydation kann man auch das Oppenauer-Verfahren anwenden, d. h. man verwendet als Wasserstoffakzeptor ein Keton oder einen Aldehyd, wie Cyclohexanon, Benzochinon, ChIoranil oder Anisaldehyd, wobei man in Gegenwart eines Katalysators, wie Aluminiumphenolat, oder eines AIuminiumalkoholats, wie Aluminiumisopropylat, Aluminiumbutanolat oder Aluminiumpentanolat, arbeitet.
Das Reduktionsmittel, mit dem man das 3-Ketal des
3,16-Dioxo-130-R-17a-äthinyl-17jJ-hydroxy-gona-5(10),9(ll)-diens der allgemeinen Formel X behandelt, ist vorzugsweise ein Alkalimetallborhydrid oder Lithiurnaiuüiiniünihyurid.
Diese Reduktion kann auch gemäß dem Meerwein-Ponndorf-Verfahren erfolgen, bei dem man als Wasserstoffquelle Isopropylalkohol verwendet und bei dem man in Gegenwart von Aluminiumisopropylat als Katalysator arbeitet.
Die zur Hydrolyse der in der 3-Stellung stehenden Ketalgruppe der Verbindung der allgemeinen Formel VIII oder der Verbindung der allgemeinen Formel XI verwendete Säure ist insbesondere Essigsäure, Oxalsäure, Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonsäure.
Das substituierte p-Benzochinon, mit dem man die Verbindung der allgemeinen Formel IX oder die Verbindung der allgemeinen Formel XII behandelt, ist insbesondere 23-Dichlor-5,6-dicyano-p-benzochinon, 2,3-Dibrom-5,6-dicyano-p-benzochinon, 23,5,6-Tetrachlor-p-benzochinon, 2,3-Dicyano-5-chlor-p-benzochinon oder 23-Dicyano-p-benzochinon.
Die Oxydationsreaktion mit dem p-Benzochinon erfolgt in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie Methylenchlorid, Dichloräthan, Benzol, Toluol, Dioxan, Äthylacetat, Dimethylformamid oder Äthyläther.
Das erfindungsgemäße Verfahren gestattet es, zu den folgenden neuen Zwischenprodukten zu gelangen:
17-Ketale von 13^-R-16«-Hydroxy-17-oxo-gona-5(10)-enen der allgemeinen Formel
Ketal
OH
worin A eine Carbonylgruppe und B eine Methylengruppe darstellt oder A eine =C-Alkyloxygruppe und B eine Gruppe der Formel -CH= bedeuten und R eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
3-Oxo-17-K-16«-hydroxy-130-R-gona-4,9-diene der allgemeinen Formel
OH
worin K ein Sauerstoffatom oder den Rest eines Ketals
und R eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,
der allgemeinen
worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, und entweder
K den Rest eines Ketals, Ri ein Sauerstoffatom und H
R2 den Rest <
OH
OH
oder Ri die Gruppe \
und R2 eine Gruppe der Formel <
OH US)
OH (a)
oder = O bedeuten
oder K ein Sauerstoffatom und R, die Gruppe
OH
< und R2 eine Gruppe der Formeln
OH (/J)
oder
bedeuten.
OH (a)
Die 17-Alkylketale der 3-Alkyloxy-130-R-16«-hydroxy-17-oxo-gona-l,3,5(10)-triene der allgemeinen Formel I erhält man gemäß einem Verfahren, das analog zu dem in der FR-PS 14 76 573 beschriebenen abläuft Dieses besteht im wesentlichen darin, daß man ein 3-Alkyloxy-130-R-16a-hydroxy 17-oxo-gona-l,3,5(10)-trien in saurem Medium mit einem koalisierenden Alkanol umsetzt
Die 3-Alkoxy-16ac-hydroxy-17-oxo-östra-13,5(10)-triene sind aus der US-PS 29 50 292 bekannt
Beispiel 1
ieix.^iJ-dihydro gona-4Äll-trien
Stufe A
ßyyy.y dioxy-gona-2£(10)-dien
Man kühlt unter inerter Atmosphäre 550 ecm flüssigen Ammoniak auf -7O0C ab, bringt ihn auf -400C
und gibt eine Mischung aus 14 g 3-Methoxy-13j3-äthyl-
16<x-hydroxy-17,17-äthylendioxy-gona-l,3,5(10)-trien
(beschrieben in der FR-PS 14 76 573), 280 ecm Tetrahydrofuran und 210 ecm tert.-Butanol hinzu. Man gibt bei —35° C 23 g Natrium hinzu und rührt während 45 Minuten bei -40 bis —50° C, worauf man den Ammoniak verdampft, die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur bringt und das überschüssige Natrium durch Zugabe von 100 ecm Äthanol vernichtet. Man gießt in eine Mischung aus Eis und Wasser, extrahiert mit Äthylacetat, wäscht die organischen Phasen mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und destilliert im Vakuum zur Trockne. Man erhält 15 g 3-Methoxy-13/J-äthyl-16a-hydroxy-17,17-äthylendioxy-gona-2,5(10)-dien, das man so, wie es ist, in der folgenden Stufe verwendet.
Zur Analyse kristallisiert man das Produkt aus Äthylacetat um, F, = 181°C
IR-Spektrum (Chloroform)
Anwesenheit von C = C-Banden bei 1693 und 1664 cm-', von Ketal-Banden und komplexen assoziierten OH-Banden.
Stufe B
3-Oxo-130-äthyl-16«-hydroxy-17,17-äthylendioxy-gona-5( 10)-en
Man rührt 32 g 3-Methoxy-13/?-äthyl-16«-hydroxy-17,17-äthylendioxy-gona-2,5(10)-dien und 110 ecm Essigsäure, die 25% Wasser enthält, während 1 Stunde unter Stickstoff, gibt dann 300 ecm Wasser zu, saugt ab, wäscht den Niederschlag mit Wasser und trocknet im Vakuum, wobei man 30 g eines Rückstands erhält Durch Chromatographie des rohen Produktes über Siliciumdioxyd und durch Elution mit Hilfe einer Benzol/ Äthylacetat-Mischung (6/4) erhält man IWg 3-Oxo-130-äthyl-16<x-hydroxy-17,17-äthylendioxy-gona-5(lO)-en in Form eines festen farblosen Produktes, das in Methylenchlorid löslich und in Wasser unlöslich ist und bei 176° C schmilzt
IR-Spektrum (Chloroform)
Anwesenheit von nicht-konjugierten Keton-Banden bei 1711cm-1, von Ketal-Banden und komplexen assoziierten OH-Banden.
IR-Spektrum (Chloroform)
Anwesenheit von Ketal-Banden, OH-Banden und Dienon-Banden.
UV-Spektrum (Äthanol)
Infl. um238nm £ !'I=I 43
Max. bei 304 bis 305 nm£|l=546, d. h. E= 18 800
Stufe D
3,17-Dioxo-13/?-äthyl-16«-hydroxy-gona-4,9-dien
Man erhitzt eine Mischung aus 18 g 3-Oxo-130-äthyl-16<x-hydroxy-17,17-äthyIdioxy-gona-4,9-dien, 180 ecm Aceton und 45 ecm 2n-Chlorwasserstoffsäure während 1 Stunde zum Sieden am Rückfluß, bringt dann die Lösung auf Raumtemperatur, gießt sie in Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid und destilliert im Vakuum zur Trockne. Man erhält 15 g des rohen Produktes, das man mit 7,2 g des bei einer anderen Herstellung erhaltenen gleichen Produktes vermischt. Man Chromatographien die erhaltenen 22j2 g über Siliciumdioxyd, wobei man mit einer Benzol/Äthylacetat-Mischung (5/5) eluiert, und erhält 11 g 3,17-Dioxo-13/?-äthyl-16a-hydroxy- gona-4,9-dien, das man so, wie es ist, in der folgenden Stufe einsetzt
Zur Analyse wird das Produkt aus Äthyiacetat umkristallisiert, und man erhält ein festes farbloses Produkt, das bei 166° C schmilzt und das in Chloroform und Äthanol löslich und in Wasser unlöslich ist Drehwert: [<x]i,0 = -130° ±2 (c= 0,9%, CHCl3).
Analyse: Berechnet: C 75,97, H 8,05%; gefunden: C 75,7, H 8,1%.
IR-Spektrum (Chloroform)
Anwesenheit von assoziierten OH-Banden bei 3543 cm-1, von 17-Keto-Banden bei 1744 cm-' und von Dienon-Banden.
UV-Spektrum (Äthanol)
Max. bei 213 nm £!1=197 InfL um 299 nm £!* = 162 Ina um 236 nm £111=154
Max. bei 302 nm £|1=689, &h.e = 20 700
Stufe C
3-Oxo-l 30-äthyl-16«-hydroxy-17,17-äthylendioxy-gona-4,9-dien
Man rührt eine Mischung aus 19,5 g 3-Oxo-13/?-äthyl-16a-hydroxy-17,17-äthylendioxy-gona-5(10)-en, 100 cm Pyridin und 12 g Pyridiniumperbromid während 30 Minuten unter Stickstoff und bei Raumtemperatur, gießt dann die Suspension in Wasser und bringt durch Zugabe einer 2n-Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 3. Man extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organischen Phasen mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und destilliert im Vakuum zur Trockne. Man erhält 18 g 3-Oxo-130-äthyl-16«-hydroxy-17,17-äthylendioxy-gona-4,9-dien, das man so, wie es ist, in der nächsten Stufe verwendet
Für die Analyse erhält man durch Chromatographie über Siliciumdioxyd und durch Ehition mit einer Benzol/ Äthylacetat-Mischung (5/5) eine amorphe, cremefarbene Verbindung, die bei 148°C schmilzt Stufe E
33-Dimethoxy-13jÜ-äthyl-16*-hydroxy-17-oxo-gona-5(10)3(l l)-di«i
Man rührt eine Mischung aus 10,5 g 3,17-Dioxo-13jS-äthyl-16«-hydroxy-gona-43-dien, 100 ecm 2^-Dimeth- oxypropan und 10 ecm Methanol, das 1% Acetylchlorid enthält, während 15 Minuten unter Stickstoff bei Raumtemperatur. Man neutralisiert die Lösung durch Zugabe von Triäthylamin und destilliert im Vakuum zur Trockne. Durch Chromatographie des Rückstands über Siliciumdioxyd, wobei mit einer Benzol/Äthylacetat-Mischung (7/3) eluiert wird, erhält man 93 g
33-Dimethoxy-13^-äthyl-16«-hydroxy-17-oxo-gona-5(10)3(1 l)-dien, das man so, wie es ist in der nächsten Stufe einsetzt
Die Verbindung liegt vor in Form eines amorphen cremefarbenen Produktes, das in Äthanol und Chloroform löslich und in Wasser unlöslich ist F.=etwa 60° C
IR-Spektrum (Chloroform)
Anwesenheit von Cyclopentanon-C = O-Banden bei 1742 cm-', von OH-Banden bei 3531 cm1 und von C-O-C-Banden.
UV-Spektrum (Äthanol)
Max. bei 237 nm E\"
Max. bei 242 nm E\[
Infl. um 250 nm £,'"
Max. bei 293 nm E]'
= 415
= 430, d. h. E = 14 900 ,= 290 = 32
Stufe F
3,3-Dimethoxy-13/3-äthyl-1 6λ,1 70-dihydroxy-17«-äthinyl-gona-5( 10),9( 11 )-dien
Man gibt 80 g Magnesium in 1800 ecm Äther und leitet während 5 Stunden unter inerter Atmosphäre Methylbromid ein. Man destilliert den Äther ab, indem man mit Tetrahydrofuran ein konstantes Volumen einhält Man erhält eine 0,8molare Lösung von Methylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran.
Dann leitet man während 30 Minuten unter inerter Atmosphäre Acetylen in 600 ecm Tetrahydrofuran, gibt 500 ecm der O,8m-Lösung von Methylmagnesiumbromid hinzu und rührt während 30 Minuten, wobei man stets unter inerter Atmosphäre und bei Raumtemperatur Acetylen einleitet.
Man gibt unter inerter Atmosphäre und unter weiterer Einleitung von Acetylen 5 g 3,3-Dimethoxy-13/?- äthyl-16«-hydroxy-17-oxo-gona-5(10),9(l l)-dien zu 120 ecm Tetrahydrofuran, gibt 250 ecm der oben erhaltenen Äthinylmagnesiumbromid-Lösung hinzu, wobei man die Temperatur bei 25°C hält, und rührt während 40 Minuten unter inerter Atmosphäre und unter Einleiten von Acetylen. Man zerstört die überschüssige Magnesium verbindung durch Zugabe von 100 ecm einer wäßrigen gesättigten Ammoniumchlorid-Lösung, extrahiert mit Äthylacetat und dampft den Extrakt im Vakuum zur Trockne ein. Man erhält 5 g eines Rückstandes, den man über Siliciumdioxyd Chromatographien, wobei man mit einer Benzol/Äthylacetat-Mischung (5/5) eluiert Man erhält in dieser Weise 2,74 g 33-Dimethoxy-l 3/J-äthyl-16*,17jJ-dihydroxy-17a-äthinyl-gona-5(10)3(11)-dien in Form eines amorphen cremefarbenen Produktes, das in Chloroform löslich und in Wasser unlöslich ist.
IR-Spektrum (Chloroform)
Anwesenheit von komplexen OH-Banden bei 3592 und 3563 cm1, von C = CH-Banden bei 3297 cm' und von C-O-C-Banden.
Stufe G
3-Oxo-130-äthyl-16o,l 70-dihydroxy-i 7a-äthinylgona-5(10)3(ll)-dien
Man rührt eine Mischung aus 2.42 g 33-Dimethoxy-130-äthyl-16i\.17i;-dihydroxy-17ix-äthinyl-gona-5(10)3(1 Indien, 30 ecm Essigsäure und 6 ecm Wasser während 1 Stunde unter Stickstoff bei Raumtemperatur, gießt dann die Lösung in Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid und dampft den Extrakt im Vakuum zur Trockne ein. Man erhält 130 g 3-Oxo-130-äthyl·
16*4 7JJ-dihydroxy-17«-äthinyl-gona-5( 10)3( 11 )-dien in Form eines festen cremefarbenen Produktes, das in Benzol und Chloroform löslich und in Wasser unlöslich istF.= 189°G
Stufe H
3-Oxo-130-äthyl-16ai, 170-dihydroxy-17«-äthinylgona-4,9,11-trien
Man löst 1,90 g 3-Oxo-130-äthyl-16a,17j3-dihydroxy 17a-äthinyl-gona-5(10),9(11)-dien in 85 ecm Dioxan, gibt 2,75 g 2,3-Dichlor-5,6-dicvanobenzochinon hinzu und rührt während 7 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff. Man saugt ab und spült den Filter mit Benzol.
ι» Das mit zwei Volumen Benzol verdünnte Filtrat wird bis zur Entfärbung mit einer wäßrigen Natriumthiosulfatlösung und dann mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und dem Eindampfen im Vakuum zur Trockne nimmt man den Rückstand mit Methylenchlorid auf, saugt die Kristalle ab, wäscht sie mit Methylenchlorid und trocknet sie. Ausbeute: 1,34 g. Nach der Umkristallisation aus Äthylacetat am Rückfluß erhält man 0,580 g 3-Oxo-13/?-äthyl-16«,170-dihydroxy-17ot-äthinyl-gona-4,9,l 1-trien in Form eines
2Ii festen cremefarbenen Produktes, das bei 180° C schmilzt und in Chloroform und Äthanol löslich und in Wasser unlöslich ist. Drehwert: [λ] = + 137.5' ±3,5 (c- = 0.5%. Chloroform).
Durch Eindampfen der verschiedenen Mutterlaugen
r> zur Trockne und durch Chromatographie des Rückstandes über Siliciumdioxyd [Elution mit einer Benzol/ Äthylacetat-Mischung (4/6)] erhält man eine zweite Charge von 0,61 g des Produktes.
,„ Analyse: C21H24O3 = 324,41
Berechnet (als solvatisiertes Produkt):
C 77,26, H 7,48%;
gefunden:
C 76,9, H 7,4O/o.
IR-Spektrum (Chloroform)
Anwesenheit von C = CH-Banden bei 3298 cm ', von komplexen OH-Banden und von Trienon-Banden.
UV-Spektrum (Äthanol)
Max. bei 237 nm
Max. bei 269—270 nm
Max. bei 342 nm
£■:., = 181
£"!.„ = 109
E!'.; = 905, d. h. e =
= 29 350
Beispiel 2
3-Oxo-l30-äthyl-160,l70-dihydroxy-17«-äthinyl-gona-4,9,11-trien
Stufe A
33-Äthylend:oxy-13j?-äthyl-16«-hydroxy-17-oxo-gona-5( 10),9( 11 )-die~n
Man erhitzt 2 g 33-Dimethoxy-13JJ-äthyl-16a-hydroxy-17-oxo-gona-5(l 0)3(1 l)-dien (erhalten in der Stufe E des Beispiels 1) mit 8 ecm Glykol auf 60°C gibt 100 mg Pyridinhydrochlorid hinzu und rührt während 10 Minuten bei 6O0C Man bringt die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur und gibt eine Lösung von 03 ecm Triethylamin in 200 ecm Wasser hinzu. Man extrahiert mit Äthylacetat, wäscht die organischen Phasen mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, saugt ab, wäscht den Filter mit Methylenchlorid und verdampft das Filtrat im Vakuum zur Trockne. Man erhält 1,13 g 33-Äthylendioxy-13/?-äthyl-16«-hydroxy-17-oxo-gona-5(10)3(1 l)-dien als schwach-gelbes amorphes Produkt das in Chloroform und Methylenchlorid löslich und in Wasser unlöslich ist
Stufe B
33-Äthylendioxy-130-äthyl-16«,170-dihydroxy-17«-äthinyl-gr.na-5( 10)3( 11 )-dien
Mau löst 1,8 g 33-Äthylendioxy-130-äthyl-16«-hydroxy-gona-5(10)3(ll)-dien-17-on in 70 ecm Tetrahydrofuran, gibt im Verlauf von 30 Minuten unter Einleiten von Acetylen 140 ecm einer Lösung von Äthinylmagnesiumbromid (die man aus einer 03 n-Methylmagnesiumbromid-Lösung durch Einleiten von Acetylen erhalten hatte) hinzu und rührt während 1 Stunde bei Raumtemperatur, wobei man das Einleiten des Acetylens fortsetzt Man gibt dann eine wäßrige gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung hinzu, extrahiert mit Äthylacetat, wäscht die organischen Phasen mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein. Durch Chromatographie des Rückstands über Siliciumdioxyd [Elution mit einer Benzol/Äthylacetat-Mischung (4/6)] erhält man 1,2 g 33-Äthylendioxy-130-äthyl-16o,170-dih}'droxy-17«-äthinyl-gona-5(lO),9(l I)-dien in Form eines amorphen gelben Produktes, das in Chloroform löslich und in Wasser unlöslich ist.
mit 8 ecm Methanol, kühlt auf 00C ab, gibt 100 mg Na triumborhydrid hinzu und rührt die Suspension wan rend 2 Stunden bei 00C. Man bringt auf 200C, gibt er neut 60 mg Natriumborhydrid hinzu, rührt währenc 1 Stunde bei 200C und gießt dann die Reaktionsmi schung in Wasser, worauf man mit Äthylacetat extrahiert. Die mit Wasser gewaschenen organischen Phaser werden im Vakuum zur Trockne eingedampft. Aus beute 0355 g. Man chromatographiert den Rücksianc über Siliciumdioxyd [wobei man mit einer Benzol Äthylacetat-Mischung (4/6) eluiert] und erhält 210 mg
33-Äthylendioxy-130-äthyl-160,170-dihydroxy-17aäthinyl-gona-5(10)3(ll)-dien in Form eines festen farblosen Produkts, das bei 1900C schmilzt und in Chloro form und Methanol löslich und in Wasser unlöslich ist
IR-Spektrum (Chloroform)
Anwesenheit von OH-Banden bei 3588 cm-' und von C=C-Banden. Abwesenheit von Keton-Banden.
IR-Spektrum (Chloroform)
Anwesenheit von C = C-Banden, von C—O—C- 2> Banden und von komplexen OH-Banden. Abwesenheit von Keton-Banden.
Stufe E
3-Oxo-130-äthy 1-160,170-dihydroxy-17«-äthinyl-gona-5 <10),9(l l)-dien
Stufe C
3,3-Äthylendioxy-130-äthyl-16-oxo-17«-äthinyl-170-hydroxy-gona-5( 10),9( 11 )-dien
Man löst 1,1g 3,3-Äthylendioxy-130-äthyl-16«,170-dihydroxy-17<x-äthinyl-gona-5(10),9(11)-dien in 20 ecm Aceton, kühlt die Lösung auf 00C ab und gibt 1,6 ecm einer Herbron-Jones-Lösung der folgenden Zusammensetzung hinzu:
Chromsäureanhydrid 270 g
Konzentrierte Schwefelsäure 230 ecm
Wasser, ad 1 1
Man rührt während 1 Stunde bei 0"C und gibt dann 0,5 ecm Methanol hinzu, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organischen Phasen mit Wasser, extrahiert die wäßrige Phase erneut mit Methylenchlorid und verdampft die Extrakte im Vakuum zur Trockne. Man chromatographiert den Rückstand über Siliciumdioxyd, wobei man mit einer Benzol/Äthylacetat-Mischung (4/6) eluiert, und erhält 500 mg 3,3-Äthylendioxy-130-äthyl-1 6-oxo-17«-äthinyl-170-hydroxy-gona-5( 10),9( 11 )-dien in Form eines festen farblosen Produktes, das in Chloroform löslich, in Äther wenig löslich und in Wasser unlöslich ist und bei 142°C schmilzt.
IR-Spektrum (Chloroform)
Anwesenheit ven C = C-Banden bei 3305 cm-', von Keton-Banden bei 1759 cm -', von OH-Banden und Ketal-Banden.
Stufe D
3.3-Äthylendioxy-130-äthyl-16/?,170,dihydroxy-17«-äthinyl-gona-5(10),9(11)-dien
Man vermischt 500 mg 3,3-Äthylendioxy-130-äthyl-16-oxo-17a-äthinyl-17/?-hydroxy-gona-5( 10),9( 11 )-dien in Man löst 200 mg 33-Äthylendioxy-130-äthyI-160,170-dihydroxy-17«-äthinyl-gona-5(10),9( 11 )-dien in 6 ecm 95%iger Essigsäure und rührt während 30 Minuten bei Raumtemperatur. Dann gibt man 1 ecm Wasser hinzu und läßt die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Man gießt die Lösung in Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organischen Phasen mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Man erhält 170 mg 3-Oxo-130-äthyl-160,170-dihydroxy-17«-äthinyI-gona-
4(i 5(10),9(ll)-dien, das man so, wie es ist, in der nächsten Stufe einsetzt.
Stufe F
3-Oxo-130-äthyl-160,170-dihydroxy-17«-äthinyl-gona-4,9,l 1-trien
Man löst 17Omg3-Oxo-130-äthyl-160,170-dihydroxy- ^«-äthinyl-gona-SOO^HJ-dien und 0,250 g 2,3-Dichlor-S.ö-dicyanobenzochinon in 7,6 ecm Dioxan und rührt unter Stickstoff bei 200C. Man läßt die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur stehen und verdünnt mit Benzol. Man wäscht die Benzolphase mit einer wäßrigen gesättigten Natriumthiosulfat-Lösung bis zur vollständigen Entfärbung der Waschwässer, die erneut mit Benzol extrahiert werden. Die vereinigten Benzolphasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Man chromatographiert den Rückstand über Siliciumdioxyd [wobei man mit einer Benzol/Äthylacetat-Mischung (5/5) eluiert] und erhält 100 mg 3-Oxo-130-äthyl-160,170-dihydroxy-17*-äthinyl-gona-4,9,11-trien in Form eines amorphen schwach-gelben Produktes, das in Chloroform und Benzol löslich und in Wasser unlöslich ist. Dreh wert: [λ] = +35,5° ±2° (c= 0,55% Äthanol).
i3ü i25/53
17 18
IR-Spektrum (Chloroform) Untersuchung der antiandrogenen Wirksamkeit
Anwesenheit von C=C-Banden und von OH- gegen Testosteronpropionat
Banden.
Methode
NMR-Spektrum (Deuterochloroform) ΐ
Männliche kastrierte Ratten im Alter von 6 Wochen wurden 7 Tage, beginnend mit dem auf die Kastration folgenden Tag behandelt. Am 8. Tag wurden die Tiere getötet, und die Samenblasen, die Prostata und der in Levator ani wurden entnommen und gewogen.
Die zu untersuchenden Verbindungen wurden auf subkutanem Wege, gelöst in Olivenöl, das 5% Benzyl-UV-Spektrum (Äthanol) alkohol enthielt, verabreicht.
Max. bei 237 nm E\°'m= 175 Die Kontrolltiere erhielten nur das Lösungsmittel.
Max. bei 265 nm £1^ = 104 r> Die Ergebnisse sind in den folgenden Tabellen auf-
Infl. um 282 nm Ε',Χ, = 122 geführt:
Max. bei 343 nm E[X, = 758, d. h. ε=24 600
L Wirksamkeitdererfindungsgemäßen Verbindung3-Oxo-13^-äthyI-16a,17JJ-dihydroxy-17«-äthinyl-gona-4,9,ll-trien
18-Athyl: 53,5 bis 60,5 und 67,5 Hz
C=CH: 150Hz
OH: 230Hz
Ηιβ: 257Hz
H4: 349Hz
Hn und H12: 396Hz
Tägl. Dosierung Levator
ani frisch 		Samenblasen Prostata
(mg) (mg) (mg)
Kontrolle 0 293 9,7 10,2
Testosteronpropionat 5Oy 49,5 112,8 147,0
Erfindungsgem. Produkt 20Oy 25,2 18,0 11,8
Erfindungsgem. Produkt +
Testosteronpropionat		 200y
+ 5Oy		 49,1 102,3 120,3
Erfindungsgem. Produkt 1 mg 20,2 19,3 11,3
Erfindungsgem. Produkt +
Testosteronpropionat		 1 mg
+ 5Oy		 42,9 97,3
(-15%)		 113,7
(-25%)
Es läßt sich feststellen, daß die erfindungsgemäße Verbindung eine ausgeprägte antiandrogene Wirksamkeit bei einer Dosierung von 1 mg/kg gegenüber einer Dosierung von 50 y Testosteronpropionat zeigt.
II. Wirksamkeit der Vergleichsverbindung 17<x-MethyI-B-nortestosteron
Tägliche Dosis Levator ani Samenblasen Prostata i;
(mg) (mg) (mg)
Kontrolle 0 18,5 7,4 u·3 I
Testosteronpropionat 5Oy 26,2 47,9 80,1 »
Vergleichsverbindung 1 mg 24,0 7,1 14,0 >'
Vergieichsverbindung +
Testosteronpropionat		 1 mg
+ 5Oy		 33,2 41,4
(-14%)		 72,6 I
(-9%)
Kontrolle 0 17,7 6,0 11,2 I
Testosteronpropionat 25 y 33,9 26,4 63,5 I
Vergleichsverbindung 1 mg 23,6 5,7 8,9 ΐ
Vergleichsverbindung +
Testosteronpropionat		 1 mg
+ 25 γ 		30 19,7
(-27%)		 42,1
(-33%)
Es zeigt sich, daß die Vergleichsverbindung eine ausgeprägte antiandrogene Wirksamkeit bei der Dosierung von 1 mg/kg gegenüber einer Dosierung von 25 γ Testosteronpropionat aufweist, die Wirksamkeit liegt daher weit unter der der erfindungsgemäßen Verbindung.

Claims (4)

Patentansprüche:
1.4,9,11-Triensteroid-Verbindungen der allgemeinen Formel I
(D
OH
Alkyl —O
Kclal
(ID
OH
Alkyl —O
Ketal
(III)
OH
selektiv mit Hilfe einer organischen Säure hydrolysiert, so daß man ein 17-Ketal des 3,17-Dioxo-13/3-R-16«-hydroxy-gona-5(10)-ens der allgemeinen Formel IV
Ketal
OH
(IV)
10
worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoff- is atomen bedeutet und die Hydroxygruppe in der 16-Stellung entweder in der α-Stellung oder in der /9-Stellung zu dem Steroidkern steht
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man den aromatischen Ring eines in Form des 17-Ketals vorliegenden 3-Alkyloxy-13^-R-16«-hydroxy-17-oxo-gona-l,3,5(10)-triens der allgemeinen Formel II
2 j
worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, mit einem Alkalimetall in flüssigem Ammoniak in Gegenwart eines Alkanols reduziert, man die in der 3-Stellung vorliegende Enoläthergruppe des erhaltenen 17-K.etals des 3-Alkyloxy-13)9-R-16«-hydroxy-17-oxo-gona-2,5(10)-diens der allgemeinen Formel III
U)
erhält, das man mit einem Bromierungsmittel bromiert und dann in basischem Medium dehydrobromiert, worauf man die Ketalgruppe des erhaltenen 17-Ketals des 3,17-Dioxo-13/?-R-16a-hydroxy-gona-4,9-diens der allgemeinen Formel V
Ketal
OH
(V)
in saurem Medium hydrolysiert, so daß mai) ein 3,17 - Dioxo-13jJ- R-16«-hydroxy-gona-4,9-dien der allgemeinen Formel VI
(VI)
OH
erhält, das man in Gegenwart eines Katalysators mit einem Ketalisierungsmittel selektiv in der 3-Stellung ketalisiert, man das erhaltene 3-Ketal des
3,17-Dioxo-13Ji- R-16«-hydroxy-gona-5( 10),9( 11 )-diens der aligemeinen Formel VH
(VII)
OH
Kclal
mit einem metallorganischen Reagens, das eine Äthinylgruppe trägt, behandelt, so daß man das 3-Ketal des 3-Oxo-13/?-R-16«,17j3-dihydroxy-17«- äthinyl-gona-5(10),9(ll)-diens der allgemeinen Formel VIII
OH
Kein
erhält, das man gegebenenfalls mit einem Oxydationsmittel behandelt, man das erhaltene 3-Ketal des 3,16-Dioxo-13/J-R-17a-äthinyl-170-hydroxygona-5(10),9(ll) der allgemeinen Formel X
Ke Ui
mit einem Reduktionsmittel behandelt, so daß man
das 3-Ketal des 3-Oxo-13^-R-16ß,17)S-dihydroxy-17Ä-äth>nyl-gona-5(10)£(ll)-diens der allgemeinen Formel XI
(XI)
OH
10
Ketal
erhält, man die in der 3-StelIung vorliegende Ketalgruppe der Verbindung der allgemeinen For- mel VIII oder der Verbindung der allgemeinen Formel XI in saurem Medium hydrolysiert, so daß man 3-Oxo-13/5- R-16«, 170-dihydroxy-17«-äthiny 1-gona-5(10),9vll)-dien der allgemeinen Formel IX
20
OM
-C = CH
OH
(IX)
5. 3-Oxo-17-K-1 öa-hydroxy- 130-R-gona-4,9-diene der allgemeinen Formel
OH
worin K ein Sauerstoffatom oder eine Ketalgruppe und R eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten.
6.3-K-13jJ-R-gona-5(10),9(ll)-diene der allgemeinen Formel
oder 3Oxo-13/?-R-16/3,170-dihydroxy-17<x-äthinylgona-5(10),9(ll)-dien der allgemeinen Formel XII
erhält, und man entweder die Verbindung der allgemeinen Formel IX oder die Verbindung der allgemeinen Formel XII mit einem substituierten p-Benzochinon umsetzt, so daß man das gewünschte <r> 3-Oxo-130-R-1 6λ,1 70-dihydroxy-17*-äthinyl-gona-4,9,11-trien oder das gewünschte 3-Oxo-130-R-16/?, 170-dihydroxy-17«-äthiny l-gona-4,9,11 -trien erhält.
3. Pharmazeutische Zusammensetzungen, da- w durch gekennzeichnet, daß sie mindestens eine Verbindung gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff erhalten.
4. 17-Ketale von 13j9-R-16«-hydroxy-17-oxogona-5(10)-ene der allgemeinen Formel
Ketal
OH
5ί
60
worin A eine Carbonylgruppe und B eine Methylen gruppe oder A eine =C-AIkyloxygruppe und B eine br>
Gruppe der Formel -CH= und R eine Alkyl- eruDDe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten.
worin k eine Alkyigruppc mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, und entweder
K den Rest eines Ketals, R, ein Sauerstoffatom und H
R2 den Rest <
OH
OH
oder Ri die Gruppe <
= CH
OH
und Ri eine Gruppe der Formel
oder = O bedeuten
OH (α)
oder K ein Sauerstoffatom und R, die Gruppe
OH
< und R2 eine Gruppe der Formeln
OH Ui) H
\ oder < bedeuten.
H Oll (α)
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