DE1076128B

DE1076128B - Process for the preparation of bis-methylenedioxy- or bis-substituted methylenedioxysteroids of the pregnane series

Info

Publication number: DE1076128B
Application number: DEM36299A
Authority: DE
Inventors: Roger Eldon Beyler; Lewis Hastings Sarett
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1957-01-02
Filing date: 1957-12-31
Publication date: 1960-02-25

Description

Verfahren zur Herstellung von Bismethylendioxy-oder bissubstituierten Methylendioxysteroiden der Pregnanreihe Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Steroiden, bei welchen. eine Dioxyacetonseitenkette durch Bildung einer Bismethylendioxy-oder einer bissubstituierten Methylendioxygruppe erstaktiviert ist, aus Steroiden mit einer freien oder veresterten Dioxyacetonseitenkette, Bekanntlich handelt es sich bei der überwiegenden Mehrzahl der physiologisch aktiven Steroide um Glieder der Pregnanreihe mit einer 17ständigen freien oder veresterten Dioxyacetonseitenkette. Diese Seitenkette unterliegt der Oxydation an dem 21ständigen Kohlensteffatom, der Reduktion an dem 20ständigen Kohlenstoffatom, der Umlagerung unter Bildung eines D-Homosteroides und der Zersetzung durch Einwirkung starker Säuren oder Basen. Da derartige Reaktionen und Reaktionsbedingungen oft notwendig sind, um funktionelle Substituenten in dem Kern des Steroidmoleküls zu modifizieren oder in denselben einzuführen, besitzt die Möglichkeit der Erstaktivierung oder »Blockierung« der Dioxyacetonseitenkette erhebliche Bedeutung für die praktische Synthese physiologisch aktiver Steroide. Einen gewissen Erfolg hat man durch Herstellung von Steroiden mit einer Äthylendioxygruppe am 20ständigen Kohlenstoffatom erzielt; aber diese Blockierungsgruppen sind nicht völlig befriedigend, da sie recht säureunbeständig sind und außerdem nur einen Teil der Dioxyacetonseitenkette, nämlich die Ketonfunktion, entaktivieren.Process for the production of bis-methylenedioxy or bis-substituted ones Methylenedioxysteroids of the Pregnan range The invention relates to a method for Manufacture of new steroids in which. through a dioxyacetone side chain Formation of a bismethylenedioxy or a bisubstituted methylenedioxy group is first activated, from steroids with a free or esterified dioxyacetone side chain, It is known that the vast majority of them are physiologically active Steroids around members of the Pregnan series with a 17 free or esterified Dioxyacetone side chain. This side chain is subject to oxidation at the 21st position Carbon atom, the reduction at the 20th carbon atom, the rearrangement with the formation of a D-homosteroid and the decomposition by exposure to stronger Acids or bases. Since such reactions and reaction conditions are often necessary to modify functional substituents in the core of the steroid molecule or to be introduced into the same has the possibility of initial activation or "Blocking" the dioxyacetone side chain of considerable importance for the practical Synthesis of physiologically active steroids. One has a certain success through production obtained from steroids with an ethylenedioxy group on the 20th carbon atom; but these blocking groups are not entirely satisfactory as they are quite acid labile and only part of the dioxyacetone side chain, namely the ketone function, deactivate.

Das erfindungsgemäße Verfahren führt zu einer neuen Reihe von Steroidverbindungen, bei denen die Dioxyacetonseitenkette durch eine sehr beständige Gruppe erstaktiviert ist, wobei alle 3 Kohlenstoffatome der Dioxyacetonkette geschützt sind. Ein weiteres Merkmal der Erfindung ist der Schutz der Seitenkette durch eine Gruppe, die sich in einfacher Weise unter Rückbildung des Dioxyacetonrestes wieder entfernen läßt. Bei den neuen, erfindungsgemäßen Steroidderivaten ist die Dioxyacetonseitenkette durch eine Bismethylendioxygruppe oder eine bissubstituierte Methylendioxygruppe geschützt. Es wurde gefunden, daß man durch Behandlung eines Steroides, bei welchem an den kondensierten Steroidringkern eine Dioxyacetonseitenkette gebunden ist, mit Formaldehyd oder einem niederen Alkylaldehyd in Gegenwart einer starken Säure zu einem Bismethylendioxy- oder bissubstituierten Methylendioxysteroid gelangt, bei welchem alle 3 Kohlenstoffatome des Dioxyacetonrestes einen Teil mindestens eines der hierbei entstehenden 5gliedrigen Ringe bilden. Befindet sich also der Dioxyaceto#nrest an dem 17ständigen Kohlenstoffatom des Kernes, so erhält man eine Verbindung, die an den 17-, 20- und 21ständigen Kohlenstoffatomen die folgende Struktur besitzt: in welcher za eine ganze Zahl ist und im Bereich von 0 bis 5 einschließlich liegen kann.The process according to the invention leads to a new series of steroid compounds in which the dioxyacetone side chain is first activated by a very stable group, all 3 carbon atoms of the dioxyacetone chain being protected. Another feature of the invention is the protection of the side chain by a group which can be removed again in a simple manner with regression of the dioxyacetone radical. In the new steroid derivatives according to the invention, the dioxyacetone side chain is protected by a bismethylenedioxy group or a bis-substituted methylenedioxy group. It has been found that treatment of a steroid, in which a dioxyacetone side chain is bonded to the condensed steroid ring core, with formaldehyde or a lower alkylaldehyde in the presence of a strong acid leads to a bismethylenedioxy or bisubstituted methylenedioxysteroid in which all 3 carbon atoms of the dioxyacetone radical have one Form part of at least one of the resulting 5-membered rings. If the dioxyacetone radical is located on the 17 carbon atom of the nucleus, a compound is obtained which has the following structure on the 17, 20 and 21 carbon atoms: in which za is an integer and can range from 0 to 5 inclusive.

Als Aldehyde dienen. bei dem erfindungsgemäßen Verfahren Formaldehyd oder geradkettige aliphatische Aldehyde der Formel R C H O, in welcher R einen niederen Alkylrest bedeutet. Dez- niedere Alkylrest kann bis 6 Kohlenstoffatome enthalten; Beispiele für derartige niedere Alkylaldehyde sind Acetaldehyd, Propionaldehyd, n-Butyr..ldehyd, n-Valeraldehyd, n-Capronaldehyd und n-Önanthaldehyd. Formaldehyd wird als Reaktionsteilnehmer bevorzugt, da die bei seiner Verwendung entstehenden 17-20,20-21-Bismethylendioxysteroide in guter Ausbeute und kristalliner Form anfallen. Das neue Verfähren läßt sich in seiner Anwendung auf ein Steroid der Pregnanreihe mit einer Dioxyacetonseitenkette an dem 17ständigen Kohlenstoff-" atom durch das folgende Formelschema darstellen: worin R Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest bedeutet. Diese neuen Steroide werden (für R = Wasserstoff) als 17-20,20-21-Bismethylendioxydsteroide oder (für R = niederes Alkyl) als 17-20,20-21-bis-substituierte Methylendioxysteroide bezeichnet. Obwohl der Dioxyacetonrest, um nach der obigen Gleichung reagieren zu können, unsubstituiert sein muß, kann das tatsächlich als Ausgangsstoff dem Reaktionsgemisch zugesetzte Steroid gewünschtenfalls an jeder der Hydroxylgruppen verestert sein. Natürlich lassen sich Dioxyacetonseitenketten, die sich an anderen Stellen des kondensierten Steroidringkernes als am 17ständigen Kohlenstoffatom, d. h. zum Beispiel am 16ständigen C-Atom, bei D-Homosteroiden am 17a-ständigen Kohlenstoffatom oder an anderen Stellen des Kernes befinden, ebenfalls durch Behandeln mit einem Aldehyd unter den erfindungsgemäßen Bedingungen in die entsprechenden Bismethylendioxy- oder bissubstituierten Methylendioxyverbindungen überführen. Da sich jedoch bei den bisher bekannten physiologisch aktiven Steroiden diese Funktion am 17ständigen C-Atom befindet, ist die nachstehende Beschreibung in erster Linie denjenigen Verbindungen gewidmet, die als 17a,21-Dioxy-20-ketosteroide der Pregnanreihe bezeichnet werden können.Serve as aldehydes. in the process according to the invention, formaldehyde or straight-chain aliphatic aldehydes of the formula RCHO, in which R is a lower alkyl radical. Dec- lower alkyl radical can contain up to 6 carbon atoms; Examples of such lower alkyl aldehydes are acetaldehyde, propionaldehyde, n-butyr..ldehyd, n-valeraldehyde, n-caproaldehyde and n-enanthaldehyde. Formaldehyde is preferred as a reactant, since the 17-20,20-21-bismethylenedioxysteroids formed when it is used are obtained in good yield and in crystalline form. The new method can be represented in its application to a steroid of the pregnane series with a dioxyacetone side chain on the 17 carbon "atom by the following equation: where R is hydrogen or a lower alkyl radical. These new steroids are designated (for R = hydrogen) as 17-20,20-21-bismethylene dioxide steroids or (for R = lower alkyl) as 17-20,20-21-bis-substituted methylenedioxysteroids. Although the dioxyacetone radical must be unsubstituted in order to be able to react according to the above equation, the steroid actually added as starting material to the reaction mixture can, if desired, be esterified at each of the hydroxyl groups. Of course, dioxyacetone side chains, which are located at other positions on the fused steroid ring core than on the 17th carbon atom, ie for example on the 16th carbon atom, in D-homosteroids on the 17th carbon atom or at other positions on the core, can also be treated with an aldehyde convert under the conditions according to the invention into the corresponding bismethylenedioxy or bis-substituted methylenedioxy compounds. However, since this function is located on the 17 carbon atom in the previously known physiologically active steroids, the following description is primarily dedicated to those compounds which can be designated as 17a, 21-dioxy-20-ketosteroids of the pregnane series.

17-20,20-21-Bismethylendioxy- oder -bis-substituierte Methylendioxysteroide werden hergestellt, indem man ein 17a,21-Dioxy-20-ketosteroid der Pregnanreihe in Gegenwart einer starken Säure mit einem geeigneten Aldehyd umsetzt. Zur Erzielung der günstigsten Ausbeute an der Bis-dioxyverbindung arbeitet man mit einem überschuß an Aldehyd. Vorzugsweise verwendet man Formaldehyd - oder eine Formaldehyd abspaltende Verbindung -, wobei man zu einem 17-20,20-21-Bismethylendioxysteroid gelangt. Acetaldehy.d, Propionaldehyd, Butyral-dehyd und Valeraldehyd sind Beispiele für andere, zufriedenstellend arbeitende Aldehyde, die mit dem 17a,21-Dioxy-20-ketosteroid unter Bildung des entsprechenden 17-20, 20-21-Bisäthylidendioxy-, 17-20,20-21-Bispropionaldioxy-, 17-20,20-21-Bisbutyraldioxy- bzw. 17-20,20-21-BisvaleraldioxysteToides der Pregnanreihe reagieren.17-20,20-21-bismethylenedioxy or bis-substituted methylenedioxysteroids are made by adding a 17a, 21-dioxy-20-ketosteroid of the pregnane series in Reacts the presence of a strong acid with a suitable aldehyde. To achieve the most favorable yield of the bis-dioxy compound is used with an excess of aldehyde. Preference is given to using formaldehyde or one which splits off formaldehyde Compound -, resulting in a 17-20,20-21-bismethylenedioxysteroid. Acetaldehyde, Propionaldehyde, butyraldehyde and valeraldehyde are examples of others that are satisfactory Working aldehydes that react with the 17a, 21-dioxy-20-ketosteroid to form the corresponding 17-20, 20-21-bisäthylidenedioxy-, 17-20,20-21-bispropionaldioxy-, 17-20,20-21-bisbutyraldioxy- or 17-20,20-21-BisvaleraldioxysteToides of the pregnane series react.

Zur Herstellung von 17-20,20-21-Bismethylendioxysteroiden kann man Formaldehyd selbst, die leicht erhältliche 401%ige wäßrige Formaldehydlösung (Formalin) oder andere Verbindungen verwenden, die in dem Reaktionsgemisch als Quelle für Formaldehyd wirken. Beispiele für derartige Verbindungen sind Paraformaldehyd, Formal und Trioxan.For the preparation of 17-20,20-21-bismethylenedioxysteroids one can Formaldehyde itself, the readily available 401% aqueous formaldehyde solution (formalin) or use other compounds present in the reaction mixture as a source of formaldehyde works. Examples of such compounds are paraformaldehyde, formal and trioxane.

Die Umsetzung wird in Gegenwart einer starken Säure, wie Salzsäure, Perchlorsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder ähnlichen Säuren, ausgeführt. Säuren mit einem -log k von weniger als 2,25 gelten für das vorliegende Verfahren als starke Säuren, und es kann jede von diesen Säuren verwendet werden. Der Wert -log k ist für eine große Anzahl organischer und anorganischer Säuren in verschiedenen Lehrbüchern angegeben, so daß die -log k-Werte für verschiedene Säuren leicht nachgeschlagen werden können und sich daher die im Rahmen der Erfindung geeigneten Säuren ohne weiteres bestimmen lassen. Auch Lewis-Säuren oder Ameisensäure lassen sich als Säuren zur Herstellung der 17-20,20-21-Bismethylendioxysteroide verwenden, obwohl der Wert -log -k für Ameisensäure 3,75 beträgt.The reaction is carried out in the presence of a strong acid such as hydrochloric acid, Perchloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid or the like Acids. Acids with a -log k less than 2.25 apply to the present processes as strong acids, and any of these acids can be used will. The value -log k applies to a large number of organic and inorganic Acids are given in various textbooks, so the -log k values for different Acids can be looked up easily and are therefore within the scope of the invention have suitable acids determined without further ado. Also Lewis acids or formic acid can be used as acids for the preparation of the 17-20,20-21-bismethylenedioxysteroids even though the -log -k value for formic acid is 3.75.

Die Umsetzung eines 17a,21-Dioxy-20-ketosteroides mit Formaldehyd oder anderen Aldehyden wird in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel ausgeführt. Dieses kann ein mit Wasser mischbares Lösungsmittel, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, sein, in welchem Falle die Umsetzung in einem einphasigen Lösungsmittelsystem vor sich geht. Vorzugsweise führt man jedoch die Darstellung des 17-20,20-21-Bismethylendioxy- oder -bis-substituierten Methylendioxysteroides in einem zweiphasigen Reaktionsgemisch durch, in welchem das Steroid in einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel gelöst ist und die wäßrige Säure-Forinaldehyd-Phase die zweite Phase bildet. Das zweiphasige Reaktionsgemisch arbeitet sehr zufriedenstellend und wird unter den Arbeitsbedingungen der Erfindung zur Erzielung der besten Ausbeuten bevorzugt. Es ist vorteilhaft, wenn sowohl der Ausgangsstoff -als auch das Umsetzungsprodukt in. dem organischen Lösungsmittel löslich sind; befriedigende Ausbeuten und Beschaffenheit des -17-20,20-21-Bismethylendioxysteroides erhält man jedoch auch, wenn das Endprodukt in dem organischen Lösungsmittel löslich und das als Ausgangsstoff verwendete 17a,21-Dioxy-20-ketosteroid darin unlöslich ist. Für das erfindungsgemäße Verfahren geeignete, mit Wasser nicht mischbare organische Lösungsmittel sind z. B. Chloroform, Methylenchlorid, Äthylendichlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Äthylendibromid, Methylenbromid, Benzol, Athyläther u. dgl., wobei man mit chlorierten Lösungsmitteln die besten Ergebnisse erhält: Die Herstellung der neuen 17-20,20-21-Bismethylendioxy- oder -bis-substituierten Methylendioxysteroide der Pregnanreihe wird gewöhnlich bei Temperaturen von -30 bis -I-50° C ausgeführt. Im Interesse der leichten Durchführbarkeit des Verfahrens wird der Temperaturbereich von 0 bis etwa 35° C bevorzugt, und man erhält mit den meisten Steroiden bei diesen Temperaturen zufriedenstellende Ausbeuten. -Die Zeitdauer zur Erzielung der besten Ausbeuten an 17-20,20-21-Bismethylendioxysteroiden oder 17-20. 20-21-bis-substituierten Methylendioxysteroiden -richtet sich bis zu einem gewissen Grade nach der jeweiligen Arbeitstemperatur. Es wurde weiter gefunden, daß die zur Erzielung guter Ausbeuten erforderliche Reaktionslauer auch von der Art des als Ausgangsstoff eingesetzten 17a,21-Dioxy-20-ketosteroides abhängt. Bei einem aus Chloroform, Formalin und Salzsäure bestehenden Reaktionssystem benötigt man z. B. 40 bis 50 Stunden für die optimale Umsetzung von Cortison zu 17-20,20-21-Bismethylendioxy-4-pregnen-3,11-dion, während nur 15 bis 30 Minuten zur Umsetzung von Prednisolon in hoher Ausbeute zu 17-20,20-21-Bismethylendioxy-1.4-pregnadien-llp-ol-3-on erforderlich sind.The implementation of a 17a, 21-dioxy-20-ketosteroid with formaldehyde or other aldehydes is in an inert organic under the reaction conditions Solvent running. This can be a water-miscible solvent such as Dioxane or tetrahydrofuran, in which case the reaction takes place in a single phase Solvent system going on. However, the representation is preferably carried out of 17-20,20-21-bismethylenedioxy- or bis-substituted methylenedioxysteroides in a two-phase reaction mixture in which the steroid in one with Water-immiscible organic solvent is dissolved and the aqueous acid-formaldehyde phase forms the second phase. The two-phase reaction mixture works very satisfactorily and is used under the working conditions of the invention to achieve the best yields preferred. It is advantageous if both the starting material and the reaction product are soluble in the organic solvent; satisfactory yields and properties des -17-20,20-21-bismethylenedioxysteroides is also obtained when the end product soluble in the organic solvent and the 17a, 21-dioxy-20-ketosteroid used as starting material is insoluble in it. Not suitable for the process according to the invention, but not with water Miscible organic solvents are e.g. B. chloroform, methylene chloride, ethylene dichloride, Carbon tetrachloride, ethylene dibromide, methylene bromide, benzene, ethyl ether and the like, where the best results are obtained with chlorinated solvents: The manufacture of the new 17-20,20-21-bismethylenedioxy- or bis-substituted methylenedioxysteroids the pregnancy series is usually carried out at temperatures from -30 to -I-50 ° C. In the interests of ease of implementation of the process, the temperature range from 0 to about 35 ° C is preferred, and will be obtained with most steroids at these Temperatures satisfactory yields. -The length of time to achieve the best Yields of 17-20,20-21-bismethylene dioxysteroids or 17-20. 20-21-bis-substituted Methylenedioxysteroids -directs up to a point according to the respective working temperature. It was further found that to achieve Good yields required reaction leachers also from the nature of the starting material 17a, 21-Dioxy-20-ketosteroides used. One made from chloroform, formalin and hydrochloric acid existing reaction system you need z. B. 40 to 50 hours for the optimal conversion of cortisone to 17-20,20-21-bismethylenedioxy-4-pregnen-3,11-dione, in only 15 to 30 minutes to implement prednisolone in high yield 17-20,20-21-bismethylenedioxy-1,4-pregnadien-llp-ol-3-one are required.

Dieser Unterschied in der Reaktionsfähigkeit der Steroide bietet jedoch keine wesentliche Schwierigkeit für die Bestimmung der richtigen Reaktionsdauer unter den jeweils gewünschten Verfahrensbedingungen. Der Verlauf der Umsetzung des 17a,21-Ketorestes eines Steroides der Pregnanreihe in ein 17-20, 20-21-Bismethylend.ioxy- oder ein 17-20,20-21-bissubstituiertes Methylendioxyderivat läßt sich leicht mit Hilfe des DianisoIbisdiphenyltetrazoliumchlorid-Reagenz verfolgen, welches unter dem Namen »B.T.-Reagenz« bekannt ist. Dieses Reagenz reagiert mit der Dioxyacetongruppe unter Bildung einer tiefblauen Lösung. Mit den 17-20,20-21-Bismethylendioxy- oder -bis-substituierten Methylendioxysteroiden bildet es keine blaue Farbe. Daher läßt sich der Umsetzungsgrad mit Hilfe dieser B.T.-Prüfung quantitativ oder gegebenenfalls halbquantitativ verfolgen, da die Intensität der blauen Farbe eine Funktion der in der untersuchten Lösung enthaltenen Menge an 17a,21-Dioxy-20-ketosteroid ist. Die Farbintensität läßt sich mit Hilfe einer bekannten Vergleichslösung messen und der Umsetzungsgrad danach leicht berechnen. Die Anwendung des blauen Tetrazolium-Reagenz (B.T.-Reagenz) zum Nachweis des Dioxyacetonrestes ist in der Literatur beschrieben.However, this difference in the responsiveness of the steroids offers no major difficulty in determining the correct reaction time under the process conditions desired in each case. The course of implementation of the 17a, 21-keto radical of a steroid of the pregnane series in a 17-20, 20-21-bismethylenedioxy- or a 17-20,20-21-bis-substituted methylenedioxy derivative can be easily mixed with Follow the DianisoIbisdiphenyltetrazoliumchlorid reagent which is available under known by the name "B.T. reagent". This reagent reacts with the dioxyacetone group forming a deep blue solution. With the 17-20,20-21-bismethylenedioxy or -bis-substituted methylenedioxysteroids, it does not form a blue color. Hence lets The degree of implementation can be determined quantitatively or, if necessary, with the help of this B.T. test Track semi-quantitative as the intensity of the blue color is a function of the the amount of 17a, 21-dioxy-20-ketosteroid contained in the solution examined. The color intensity can be measured with the aid of a known comparison solution and then easily calculate the degree of implementation. Application of the blue tetrazolium reagent (B.T. reagent) for the detection of the dioxyacetone residue is described in the literature.

Nach dem oben beschriebenen Verfahren und gegebenenfalls unter Verfolgung des Reaktionsablaufes mit Hilfe der B.T.-Prüfung kann man jedes beliebige 17a,21-Dioxy-20-ketosteroid der Pregnanreihe in ein 17-20,20-21-Bismethylendioxy- oder -bis-substituiertes Methylendioxysteroid überführen.In accordance with the procedure described above and, if necessary, with persecution the course of the reaction with the help of the B.T. test one can use any 17a, 21-dioxy-20-ketosteroid the pregnane series into a 17-20,20-21-bismethylenedioxy or bis-substituted methylenedioxysteroid convict.

Funktionelle Gruppen oder Substituenten in anderen Teilen des Pregnanmoleküls stören das Verfahren nicht und werden in den meisten Fällen unter den Reaktionsbedingungen auch selbst nicht zerstört oder modifiziert. Da die Umsetzung in Gegenwart starker Säure vor sich geht, können möglicherweise auch etwaige ungewöhnlich säureempfindliche Substituenten an anderen Stellen des Moleküls reagieren, und wo solche Nebenreaktionen stattfinden können, jedoch unerwünscht sind, empfiehlt es sich, wenn möglich, derartige Substituenten vorübergehend in säurebeständige Derivate überzuführen. Im Falle llhydroxylsubstituierter Steroide läßt sich die Umsetzung in der 11-Stellung praktisch ausschließen, indem man das Verfahren in einem von Alkoholen, insbesondere von niederen . r_lkanolen, praktisch freien Lösungsmittelsystem durchführt. So lassen sich in einem alkoholfreien System Hydrocortison und Prednisolon ohne weiteres durch Behandlung mit Formaldehyd und starker Säure in 17-20,20-21-Bismethylendioxy-4-pregnen-llß-ol-3-on bzw. 17-20,20-21-Bismethylendioxy-1,4-pregnadien-llß-ol-3-on überführen. Falls doch Alkohol anwesend ist, bildet sich das 17-20,20-21-Bismethylendioxyderivat natürlich auch, es entsteht aber gleichzeitig ein Alkoxymethylätherderivat der llständigen Hydroxylgruppe. Dieses wird jedoch bei der Entfernung der Bismethylendioxyfunktion wieder gespälten. ' Falls sich in anderen Teilen des Moleküls funktioneue Substitue_nten, wie Aminogruppen, befinden, die normalerweise mit Aldehyden reagieren, so findet natürlich während des Verfahrens eine Umsetzung statt. Dies stellt jedoch keine ernsthafte Schwierigkeit dar, da sich die ursprüngliche funktionelle Gruppe in den meisten Fällen leicht wiederherstellen läßt.Functional groups or substituents in other parts of the pregnane molecule do not interfere with the process and are in most cases under the reaction conditions not even destroyed or modified. Because the implementation in the presence of stronger Acid going on can also potentially cause you to be unusually acid sensitive Substituents in other parts of the molecule react, and where such side reactions can take place, but are undesirable, it is recommended, if possible, such Temporarily converting substituents into acid-resistant derivatives. In the case of hydroxyl-substituted Steroids can practically exclude the conversion in the 11-position by the process in one of alcohols, especially lower ones. r_lkanolen, carries out practically free solvent system. So can be in an alcohol-free System hydrocortisone and prednisolone readily by treatment with formaldehyde and strong acid in 17-20,20-21-bismethylenedioxy-4-pregnen-11ß-ol-3-one or 17-20,20-21-bismethylenedioxy-1,4-pregnadien-11ß-ol-3-one convict. If alcohol is present, the 17-20,20-21-bismethylenedioxy derivative is formed Of course, too, but at the same time an alkoxymethyl ether derivative of the permanent one is formed Hydroxyl group. However, this will be with the removal of the bismethylenedioxy function split again. 'If there are functional substitutes in other parts of the molecule, such as amino groups that normally react with aldehydes of course, an implementation takes place during the procedure. However, this does not represent any serious difficulty as the original functional group is in the can be easily restored in most cases.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann daher ganz allgemein mit Steroiden der Pregnanreihe ausgeführt werden. Gewöhnlich sind die als Reaktionsteilnehmer eingesetzten Steroide in der 3-Stellung durch eine sauerstoffhaltige Funktion oder durch. eine durch Hydrolyse in eine sauerstoffhaltige Gruppe überführbare Funktion substituiert. Die Steroide können auch an anderen Stellen des kondensierten Ringkernes, z. B. in den Stellungen 2, 3, 4, 6, 7, 9, 11, 12, 14 oder 15, Substituenten, wie z. B. Hydroxyl-, Keto-, Halogen- oder niedere Alkylgruppen, tragen. Sie können vollständig gesättigt sein oder eine oder mehrere Doppelbindungen, z. B. an den Kohlenstoffatomen 1, 3, 5, 7, 11 oder 14, besitzen.The method according to the invention can therefore be used very generally with steroids of the pregnancy series. Usually those are the respondents used steroids in the 3-position by an oxygen-containing function or by. a function that can be converted into an oxygen-containing group by hydrolysis substituted. The steroids can also be used in other parts of the condensed toroid, z. B. in the positions 2, 3, 4, 6, 7, 9, 11, 12, 14 or 15, substituents such as z. B. hydroxyl, keto, halogen or lower alkyl groups wear. You can completely be saturated or one or more double bonds, e.g. B. on the carbon atoms 1, 3, 5, 7, 11 or 14.

Die Produkte werden aus dem Reaktionsgemisch durch Extrahieren mit einem organischen Lösungsmittel und anschließende chromatographische Trennung oder Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel isoliert. Einige der im Ring A ungesättigten 3,11-his-sauerstoffsubstituierten 17-20,20-21-Bismethylendioxysteroide der Pregnanreihe besitzen eine cortisonartige Aktivität und können als solche zur Behandlung von auf entzündungshemmende Mittel ansprechenden Krankheiten verwendet werden. Meistenteils liegt jedoch der größte Wert der neuen Verbindungen in dem Umstand, daß sie Zwischenprodukte darstellen, bei welchen die wichtige 17ständige Dioxyacetonseitenkette chemisch inert und unzugänglich gemacht ist, so daB Umsetzungen und Umwandlungen, die den ungeschützten Dioxyacetonrest zerstören würden, ohne Gefahr an anderen Stellen des Steroidmoleküls ausgeführt werden können. So kann man z. B. Claisen-Kondensationen in a-Stellung zu einer Carbonylgruppe ausführen, ohne da.ß eine unerwünschte Reaktion in der Seitenkette stattfindet. Auf diese Weise lassen sich 2-Methylcortison oder 2-Methylhydrocortison aus Cortison bzw. Hydroco,rtison herstellen, indem man zunächst das 17-20,20-21-Bismethylendioxyderivat oder das 17-20,20-21-bis-substituierte Methylendioxyderivat darstellt, diese Verbindung nacheinander mit Methyloxalat und einem Methylierungsmittel umsetzt und schließlich das 2-Methyl-17-20,20-21-bismethylendioxysteroid mit Schwefelsäure behandelt, um die Bismethylendioxyfunktion abzuspalten und 2-Methylcortison bzw. 2-Methylhydrocortison zu erhalten. Dieses Verfahren wäre mit einer ungeschützten Dioxyacetonseitenkette undurchführbar, da in diesem Falle in der 21-Stellung weitgehende Nebenreaktionen. stattfinden würden.The products are extracted from the reaction mixture by using an organic solvent and subsequent chromatographic separation or Recrystallize isolated from a suitable solvent. Some of the ones in the ring A unsaturated 3,11-his-oxygen-substituted 17-20,20-21-bismethylene dioxysteroids the Pregnan range have a cortisone-like activity and can be used as such Used to treat diseases responsive to anti-inflammatory agents will. For the most part, however, the greatest value of the new connections lies in that The fact that they are intermediate products in which the important 17 Dioxyacetone side chain is chemically inert and made inaccessible, so that reactions and conversions that would destroy the unprotected dioxyacetone residue without danger can be carried out elsewhere on the steroid molecule. So you can z. B. perform Claisen condensations in a-position to a carbonyl group without that an undesirable reaction takes place in the side chain. In this way 2-methylcortisone or 2-methylhydrocortisone can be obtained from cortisone or hydroco, rtisone by first using the 17-20,20-21-bismethylenedioxy derivative or the 17-20,20-21-bis-substituted methylenedioxy derivative represents this compound in succession reacted with methyl oxalate and a methylating agent and finally the 2-methyl-17-20,20-21-bismethylenedioxysteroid treated with sulfuric acid to split off the bismethylenedioxy function and 2-methylcortisone or 2-methylhydrocortisone. This process would be unprotected with an unprotected Dioxyacetone side chain impracticable because in this case it is extensive in the 21-position Side reactions. would take place.

Nach der Entaktivierung der Seitenkette nach dem erfindungsgemäßen Verfahren ist es nunmehr auch möglich, 17a,21-Diol-20-ketosteroide der Pregnanreihe mit einer kerngebundenen Carbonyl- oder Oxide= funktion mit einem Metallalkyl oder Metall-Grignard-Reagenz umzusetzen und auf diese Weise den Kern zu alkylieren, ohne daß störende Reaktionen in der Seitenkette eintreten. Diese neuen Verbindungen ermöglichen auch die Durchführung eines einfachen Verfahrens zur selektiven Reduktion einer Carbonylgruppe in dem Ring A des Steroidkernes ohne gleichzeitige Reduktion des 20ständigen Ketosubstituenten. Nach Ausführung der gewünschten Reaktionen an dem Steroid mit geschützter Dioxyacetonse2tenkette läßt sich die Seitenkette leicht durch Behandlung der 17-20,20-21-Bismethylendioxy- oder -bis-substituierten Methylendioxyverbindung mit Säure wiederherstellen. Dieses Verfahren der Rückbildung des 17a,21-Dioxy-20-ketosteroids der Pregnanreihe ist Gegenstand der Patentanmeldung M36298IVb/20o.After deactivation of the side chain according to the invention In the process it is now also possible to use 17a, 21-diol-20-ketosteroids of the pregnane series with a core-bonded carbonyl or oxide function with a metal alkyl or Metal Grignard reagent and in this way to alkylate the nucleus without that disruptive reactions occur in the side chain. These new connections enable also the implementation of a simple method for the selective reduction of a Carbonyl group in the ring A of the steroid nucleus without simultaneous reduction of the 20-position keto substituents. After carrying out the desired reactions The side chain can be found on the steroid with a protected dioxyacetone 2nd chain easily by treating the 17-20,20-21-bis-methylenedioxy or bis-substituted Restore methylenedioxy compound with acid. This process of regression of the 17a, 21-dioxy-20-ketosteroid of the pregnane series is the subject of the patent application M36298IVb / 20o.

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.The following examples explain the process according to the invention.

Beispiel 1 17-20,20-21-Bismethylendioxy-4-pregnen-3,11-dion 500 mg Cortison werden in 40 ccm Chloroform suspendiert und mit 10 ccm Formalin (40°/oiger wäßriger Formaddehydlösung) und 10 ccm konzentrierter Salzsäure versetzt. Das Zweiphasensystem wird bei Raumtemperatur 52 Stunden stark gerührt. Dann wird die wäßrige Phase mit wäßriger Natronlauge alkalisch gemacht, abgetrennt und zweimal mit Chloroform ausgezogen. Nach dem Waschen mit Natriumbisulfitlösung und Abdampfen des Chloroforms erhält man 685 mg eines kristallinen Rückstandes. Nach dem UmkristaIlisieren aus Aceton und Methanol erhält man 17-20,20-21-Bismethylendioxy-4-pregnen-3,11-dion; F.=253 bis 259° C. Durch weitere Reinigung steigt der Schmelzpunkt auf 259 bis 262° C. Beispiel 2 17-20,20-21-Bismethylendioxy-4-pregnen-3,1 1-dion. 500 mg Cortison (freier Alkohol) werden in 25 ccm Chloroform suspendiert. Dieses Gemisch wird mit einer Lösung von 10 ccm konzentrierter Salzsäure in 10 ccm Formalin versetzt. Das zweiphasige Reaktionsgemisch wird 19 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, worauf die Chloroformschieht abgetrennt, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum zu einem amorphen Rückstand eingedampft wird. Nach Behandeln mit siedendem Methanol scheiden sich 328 mg eines kristallinen; Produktes ab; F.=220 bis 247° C. Durch weiteres Umkrista.llisieren aus einem Gemisch von Aceton und Methylenchlorid erhält man praktisch reines 17-20, 20-21-Bismethylendioxy-4-pregnen-3,11-dion.Example 1 17-20,20-21-bismethylenedioxy-4-pregnen-3,11-dione 500 mg Cortisone are suspended in 40 cc of chloroform and treated with 10 cc of formalin (40% oiger aqueous formaldehyde solution) and 10 ccm concentrated hydrochloric acid are added. The two-phase system is stirred vigorously at room temperature for 52 hours. Then the aqueous phase is with aqueous sodium hydroxide solution made alkaline, separated and extracted twice with chloroform. After washing with sodium bisulfite solution and evaporation of the chloroform obtained one 685 mg of a crystalline residue. After recrystallization from acetone and methanol gives 17-20,20-21-bismethylenedioxy-4-pregnen-3,11-dione; F. = 253 up to 259 ° C. Further cleaning increases the melting point to 259 to 262 ° C. Example 2 17-20,20-21-bismethylenedioxy-4-pregnen-3,1 1-dione. 500 mg of cortisone (free Alcohol) are suspended in 25 cc of chloroform. This mixture is with a A solution of 10 cc of concentrated hydrochloric acid in 10 cc of formalin is added. The two-phase The reaction mixture is stirred at room temperature for 19 hours, whereupon the chloroform occurs separated, washed with saturated sodium bicarbonate solution, dried and im Evaporated in vacuo to an amorphous residue. After treating with boiling Methanol separate 328 mg of a crystalline; Product from; F. = 220 to 247 ° C. By further recrystallization from a mixture of acetone and methylene chloride practically pure 17-20,20-21-bismethylenedioxy-4-pregnene-3,11-dione is obtained.

Das gleiche Produkt wird erhalten, wenn man eine Methylenchloridlösung von Cortison unter den oben angegebenen Bedingungen mit Formalin und Perchlorsäure erhitzt.The same product is obtained using a methylene chloride solution of cortisone under the conditions given above with formalin and perchloric acid heated.

Beispiel 3 17-20,20-21-Bismethyiendioxy-4-pregnen-3,11-dion Eine Lösung von 500 mg Cortisonacetat in 25 ccm Chloroform wird mit einem Gemisch von 10 ccm Formalin und 10 ccm konzentrierter Salzsäure versetzt. Das zweiphasige Reaktionsgemisch wird 70 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann: wird die Chloroformschicht abgetrennt und die anorganische Schicht mit Chloroform ausgezogen. Der Chloroformauszug wird zu der ursprünglichen Chloroformschicht hinzugefügt und die Lösung mit verdünnter Natriumbisulfatlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Chloroform wird unter vermindertem Druck abgedampft, wobei man 475 mg eines amorphen Harzes erhält. Nach dem Reinigen-durch Chromatographie an mit Säure gewaschenem Aluminiumoxyd und Eluieren mit Äther erhält man 180 mg 17-20,20-21-Bismethylendioxy-4-pregnen-3,11-dion. In ähnlicher Weise läßt sich 4,9(11)-Pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion in 17-20,20-21-Bismethylendioxy-4,9(11)-pregnadien-3-on und 4-Pregnen-17a,21-diol-3,20-dion-21-acetat in 17-20,20-21-Bismethylendioxy-4-pregnen-3-on überführen.Example 3 17-20,20-21-bismethylenedioxy-4-pregnen-3,11-dione A solution of 500 mg of cortisone acetate in 25 cc of chloroform is mixed with a mixture of 10 cc Formalin and 10 ccm concentrated hydrochloric acid were added. The two-phase reaction mixture is stirred for 70 hours at room temperature. Then: the chloroform layer is separated and the inorganic layer is extracted with chloroform. The chloroform extract is added to the original chloroform layer and diluted the solution with Washed sodium bisulfate solution and dried over magnesium sulfate. The chloroform is evaporated under reduced pressure, yielding 475 mg of an amorphous resin receives. After purification by chromatography on aluminum oxide washed with acid and elution with ether gives 180 mg of 17-20,20-21-bismethylenedioxy-4-pregnen-3,11-dione. Similarly, 4,9 (11) -pregnadien-17a, 21-diol-3,20-dione can be converted into 17-20,20-21-bismethylenedioxy-4,9 (11) -pregnadien-3-one and 4-pregnen-17a, 21-diol-3,20-dione-21-acetate in 17-20,20-21-bismethylenedioxy-4-pregnen-3-one convict.

Beispiel 4 17-20,20-21-Bismethylendioxy-4-pregnen-11ß-01-3-on 17-20,20-21-Bismethylendioxy-4-pregnen-3,11-dion 500 mg Hydrocortison werden in Suspension in 25 ccm Chloroform mit einem Gemisch von 10 ccm Formalin und 10 ccm konzentrierter Salzsäure versetzt. Das zweiphasige Reaktionsgemisch wird 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann werden die Schichten voneinander getrennt, und die anorganische Schicht wird mit Chloroform gewaschen. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, dann getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Das hierbei erhaltene Harz wird an, mit Säure gewaschenem Aluminiumoxyd chromatographiert, wobei man ein nicht kristallines Produkt gewinnt, welches sich bei der B.T.-Prüfung negativ verhält und das für 17-20,20-21-Bismethylendioxy-4-pregnen-11,8-ol-3-on zu erwartende infrarote Absorptionsspektrum liefert.Example 4 17-20,20-21-bismethylenedioxy-4-pregnen-11β-01-3-one 17-20,20-21-bismethylenedioxy-4-pregnen-3,11-dione 500 mg of hydrocortisone are suspended in 25 cc of chloroform with a mixture of 10 cc of formalin and 10 cc of concentrated hydrochloric acid were added. The two-phase Reaction mixture is stirred for 72 hours at room temperature, then the layers are separated from each other, and the inorganic layer is washed with chloroform. The combined chloroform extracts are washed with saturated sodium bicarbonate solution washed, then dried and concentrated under reduced pressure. The Resin is chromatographed on aluminum oxide washed with acid, whereby a non-crystalline product wins, which behaves negatively in the B.T.-test and the infrared to be expected for 17-20,20-21-bismethylenedioxy-4-pregnen-11,8-ol-3-one Provides absorption spectrum.

Dieses nicht kristalline Material wird in 2 ccm Essigsäure gelöst und die Lösung mit 60 mg Chromtrioxyd versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 10 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen und dann mit 5 cem Wasser versetzt. Das Gemisch wird mehrmals mit Methylenchlorid ausgezogen, die Methylenchloridextrakte werden mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, dann getrocknet und eingedampft. Man erhält 17-20,20-21-Bismethylendioxy-4-pregnen-3,11-dion. Beispiel 5 17-20,20-21-Bismethylendioxy-1,4-pregnadien-3,11-dion Eine Suspension von 500 mg Prednison in 25 ccm Chloroform wird mit einem Gemisch von 10 ccm Formalin und 10 ccm konzentrierter Salzsäure versetzt. Das zweiphasige System wird 70 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, worauf die beiden Schichten voneinander getrennt werden. Die wäßrige Schicht wird einmal mit Chloroform ausgezogen und der Chloroformextrakt mit der ursprünglichen organischen Lösungsmittelschicht vereinigt. Die Chloroformlösung wird mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem halbkristallinen festen Körper eingedampft, der in einer Menge von 712 mg anfällt. Dieses Rohprodukt wird mit siedendem Methanol verrührt, wobei man 352 mg eines kristallinen Stoffes mit einem Schmelzpunkt von 175 bis 195° C erhält. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton und Methanol gewinnt man eine reine Probe von 17-20,20-21-Bismethylendioxy-1,4-pregnadien-3,11-dion; F. -- 214 bis 217° C.This non-crystalline material is dissolved in 2 cc of acetic acid and 60 mg of chromium trioxide are added to the solution. The reaction mixture is 10 minutes left to stand at room temperature and then mixed with 5 cem water. The mixture is extracted several times with methylene chloride, the methylene chloride extracts are washed with dilute sodium bicarbonate solution, then dried and evaporated. 17-20,20-21-bismethylenedioxy-4-pregnene-3,11-dione is obtained. Example 5 17-20,20-21-bismethylenedioxy-1,4-pregnadiene-3,11-dione A suspension of 500 mg of prednisone in 25 cc of chloroform is mixed with a mixture of 10 cc of formalin and 10 cc of concentrated hydrochloric acid were added. The two-phase System is stirred for 70 hours at room temperature, whereupon the two layers separated from each other. The aqueous layer is extracted once with chloroform and the chloroform extract with the original organic solvent layer united. The chloroform solution is washed with saturated sodium bicarbonate solution, dried and under reduced pressure to a semi-crystalline solid evaporated, which is obtained in an amount of 712 mg. This crude product is boiling with Stirring methanol, 352 mg of a crystalline substance having a melting point from 175 to 195 ° C. After recrystallization from acetone and methanol wins a pure sample of 17-20,20-21-bismethylenedioxy-1,4-pregnadiene-3,11-dione; F. - 214 to 217 ° C.

Das gleiche Produkt erhält man bei Verwendung von Schwefelsäure an Stelle der Salzsäure. Beispiel 6 Herstellung von 17-20,20-21-Bismethylendioxy-1,4-pregnadien-11 ß-ol-3-on-11-methoxymethyläther Eine Suspension von 500 mg Prednisolon in 25 ccm Chloroform wird mit einem Gemisch von 10 ccm Formalin und 10 ccm konzentrierter Salzsäure versetzt. Dieses Zweiphasensystem wird 45 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann in zwei Schichten getrennt. Die wäßtige Schicht wird einmal mit Chloroform ausgezogen und der Chloroformextrakt mit der ursprünglichen, organischen Phase vereinigt. Die vereinigte Chloroformlösung wird mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zu- einem halbkristallinen festen Körper eingedampft, der in einer Menge von 500 mg anfällt. Dieses Produkt liefert beim Unikristallisieren aus Methanol 300 -mg eines -Produktes mit- einem :Schmelzpunkt von .191 bis 202° C. Durch Umkristallisieren aus - Aceton und Methanol erhält man eine reine Probe von 17-20,20-21-Bismethylendioxy-1,4-pregnadien-11 ß ol-3-on-11 methoxymethyläther; F. = 217 bis 220° C. -Beispiel .7_ =17-20,20-z1-Bisnnethylendioxy-4,6-pregnadien-3,11-dion Eine Lösung von 1,106 g 4,6-Pregnadien-3,11, 20-trion-17 a,21-diacetat in 50 ccm wasserfreiem Methanol wird 1/z Stunde unter Stickstoff gerührt. Dann setzt man 2,5 ccm einer 2n methanolischen Natriummethylatlösung zu und rührt weitere 5 Minuten. Man versetzt mit 0,3 ccm Wasser, rührt noch 5 Minuten und säuert die Lösung dann mit Essigsäure an. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft, der Rückstand in Chloroform gelöst und das Chloroform nacheinander mit Wasser, 10o/oiger Natriumbiearbonatlösung und nochmals mit Wasser extrahiert. Dann wird die Chloroformlösung über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem.-- Druck abgedampft. Man. erhält 1,09g rohes 4,6-Pregnadien-17a,21-diol-3,11,20-trion.The same product is obtained when using sulfuric acid instead of hydrochloric acid. Example 6 Preparation of 17-20,20-21-bismethylenedioxy-1,4-pregnadien-11β-ol-3-one-11-methoxymethyl ether. A suspension of 500 mg of prednisolone in 25 cc of chloroform is mixed with a mixture of 10 cc of formalin and 10 cc of concentrated hydrochloric acid are added. This two-phase system is stirred for 45 hours at room temperature and then separated into two layers. The aqueous layer is extracted once with chloroform and the chloroform extract is combined with the original, organic phase. The combined chloroform solution is washed with saturated sodium bicarbonate solution, dried and evaporated under reduced pressure to a semi-crystalline solid, which is obtained in an amount of 500 mg. When unicrystallized from methanol, this product gives 300 mg of a product with a melting point of 191 to 202 ° C. Recrystallization from acetone and methanol gives a pure sample of 17-20,20-21-bismethylenedioxy-1 , 4-pregnadien-11β ol-3-one-11 methoxymethyl ether; F. = 217 to 220 ° C. Example .7_ = 17-20,20-z1-Bisnnethylenedioxy-4,6-pregnadiene-3,11-dione A solution of 1.106 g 4,6-pregnadiene-3,11, 20-trione-17 a, 21-diacetate in 50 cc of anhydrous methanol is stirred for 1/2 hour under nitrogen. Then 2.5 ccm of a 2N methanolic sodium methylate solution are added and the mixture is stirred for a further 5 minutes. 0.3 cc of water is added, the mixture is stirred for a further 5 minutes and the solution is then acidified with acetic acid. The solvent is evaporated off under reduced pressure, the residue is dissolved in chloroform and the chloroform is extracted successively with water, 10% sodium carbonate solution and again with water. The chloroform solution is then dried over sodium sulfate and the solvent is evaporated off under reduced pressure. Man. receives 1.09g of crude 4,6-pregnadiene-17a, 21-diol-3,11,20-trione.

Ein- Gemisch dieses Diols mit 50 ccm -"Chloroform, 20 ccm konzentrierter Salzsäure und 20 ccm Formalin wird 64 Stunden bei Raumtemperatur heftig gerührt. Dann versetzt man mit 50 ccm Chloroform und 50 ccm Wasser, trennt"die Schichten voneinander und wäscht die organißche Phase nacheinander mit Wasser, 10o/oiger Nätriumb.icarbonatlösung und nochmals mit Wasser. Nach dem Trocknen mit Natriumsulfat wird das Chloroform unter vermindertem Druck abgedampft, und man erhält als-Rückstand 17-20,20-21-Bismethylendioxy-4,6-pregnadien-3,11-dion. , Dieses Produkt wird in"Benzol@gelöst, an mit Säure gewaschenem Aluminiumoxyd " adsorbiert -und mit Äther eluiert. Nach Abdampfen des Äthers erhält man die- gewünschte Verbindung, die nachdem Umkristal-Iisieren aus Methanol einen Schmelzpunkt von 239 bis 243° -C unter Zersetzung und -eine Drehung [r-] ä5 von -I-119° (in Chloroform) zeigt. -. -Unter den oben in Absatz-2 und. 3 angegebenen Reaktionsbedingungen erhält man bei Anwendung von -Benzol als organischem Lösungsmittel und Bromwasserstoffsäure an. Stelle der Salzsäure 17-20,20'-21-Bismethylendioxy-6-methyl-9 a-fluar-1,4-p.regnadien-11 ß-ol-3-on .aus -6-Methyl-9a-fluor-1,4-pregnadien-11ß,17 a,21-triol-3,20-dion.A mixture of this diol with 50 cc - "chloroform, 20 cc more concentrated Hydrochloric acid and 20 cc formalin are stirred vigorously for 64 hours at room temperature. Then 50 cc of chloroform and 50 cc of water are added and the layers are separated from each other and washes the organic phase successively with water, 10% sodium bicarbonate solution and again with water. After drying with sodium sulfate, the chloroform becomes evaporated under reduced pressure, and 17-20,20-21-bismethylenedioxy-4,6-pregnadiene-3,11-dione is obtained as residue. , This product is dissolved in "Benzene @, on aluminum oxide washed with acid" adsorbed -and eluted with ether. After evaporation of the ether one obtains the desired one Compound which, after recrystallization from methanol, has a melting point of 239 up to 243 ° C with decomposition and a rotation [r-] ä5 of -I-119 ° (in chloroform) shows. -. -Under the above in paragraph-2 and. 3 given reaction conditions is obtained when using benzene as the organic solvent and hydrobromic acid at. Place of hydrochloric acid 17-20,20'-21-bismethylenedioxy-6-methyl-9 a-fluoro-1,4-p.regnadien-11 β-ol-3-one. from -6-methyl-9a-fluoro-1,4-pregnadiene-11β, 17a, 21-triol-3,20-dione.

Beispiel 8 17-20,20-21-Bismethylendiaxy-1,4-pregnadien 11 ß-ol-3-ön Eine Suspension von 500 mg 1,4-Pregnadien-11ß,17 a,21-triol-3,20-dion in 25 ccm Chloroform wird mit einem Gemisch von 10-ccm Formalin und 10- ccm konzentrierter Salzsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur heftig -gerührt, worauf man die Chloroformschicht abtrennt und sie mit gesättigter Natriumcarbonatlösung wäscht. Nach dem Trocknen wird die Chloroformlösung unter vermindertem Druck zu einem Harz eingedampft, welches beim Verrühren mit siedendem Methanol kristallisiert. -Dieses Produkt wird mehrmals aus Äthylacetat umkristallisiert und liefert hierbei- 17-20,20-21-Bismethylendioxy-1,4-pregnadien-11 ß-ol-3-on.Example 8 17-20,20-21-bismethylenediaxy-1,4-pregnadiene 11β-ol-3-ön A suspension of 500 mg 1,4-pregnadiene-11β, 17α, 21-triol-3,20-dione In 25 cc of chloroform, a mixture of 10 cc of formalin and 10 cc of concentrated hydrochloric acid is added. The reaction mixture is vigorously for 1 hour at room temperature - agitated, and then separating the chloroform layer and washed with saturated sodium carbonate solution. After drying, the chloroform solution is evaporated under reduced pressure to a resin which crystallizes on stirring with boiling methanol. -This product is recrystallized several times from ethyl acetate and yields 17-20,20-21-bismethylenedioxy-1,4-pregnadien-11 ß-ol-3-one.

Beispiel 9 ' 17-20,20-21-Bismethylendioxy-9 a-fluor-4-pregnen- ' 11 ß-ol-3-on -5 g 9 a-Fluorhydrocortisonacetat -werden. in 250 ccm Chloroform gelöst, und die Lösung wird unter Rühren mit 100 ccm konzentrierter" Salzsäure und 100 ccm 37o/oiger wäßriger Forrnaldehxdlösung (Formalin) versetzt. Nach 18stündigem Rühren -bei Raumtemperatur wird die Chloroform, schicht.abgetrennt, mit-gesättigter Natriumbicarbänatlösung gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Beim Verrühren des hinterbleibenden Öles mit Methanol erhält man 1,1 g 17-20,20-21-Bismethylendioxy-9a-fluor-4-pregnen-11 ß-ol-3-on; - F: = 248 bis 255° C.Example 9 '17-20,20-21-bismethylenedioxy-9 a-fluoro-4-pregnen-' 11 ß-ol-3-one -5 g of 9 a-fluorohydrocortisone acetate -will. dissolved in 250 ccm chloroform, and the solution is stirred with 100 cc of concentrated hydrochloric acid and 100 cc 37% aqueous formal solution (formalin) was added. After stirring for 18 hours -at room temperature, the chloroform, schicht.abgetrennt, with saturated sodium bicarbonate solution washed, dried and evaporated to dryness. When stirring the remaining Oil with methanol gives 1.1 g of 17-20,20-21-bismethylenedioxy-9a-fluoro-4-pregnen-11 β-ol-3-one; - F: = 248 to 255 ° C.

B e i.sp i e l 10 20 g 9 a-Fluorhydrocartison werden in 1 1 Chloroform gelöst, und die Lösung wird unter Rühren mit 400 ccm konzentrierter Salzsäure und 400 ccm For= mahn versetzt. Das. Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und nach Beispiel 9 verarbeitet. - Das Produkt schmilzt bei 250 bis 260° C; 285 bis 290' C. . . -..Beis .p .e 1 1-1 17-20,20-21-Bismethylendxoxy-4-pregnen-11f-ol-3-on 30 g Hydrocortison werden mit 1500 -ccm Chloroform gemischt, und die Lösung .wird mit einem gekühlten Gemisch von 600 ccm konzentrierter Salzsäure und 600 ccm Formalin versetzt: Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, worauf man die beiden Schichten voneinander trennt, die wäßrige Schicht mit -Chloroform extrahiert und den Extrakt mit der Chloroformlösung vereinigt. Man wäscht mit- Natriumbisulfatlösung, trocknet und dampft im Vakuum ein. Der. gesamte Rückstand wird an mit Säuregewaschenem Aluminiumoxyd. chromatographiert. Nach dem Eluieren der Kolonne mit einem Gemisch von. 1 Teil Petrodäther und 4 Teilen Äther erhält man 4 g kristallinen 17-20,20-21-Bismethylendioxy-4-pregnen -11,ß-ol;- 3 - on-11-methoxy-methyläther; F. = 160 bis, 165° C. Aus. dem Äthereluat gewinnt man 10 g 17-20,20-21-Bismethylendioxy-4-pregnen-11 ß-ol-3-on; F.,= 217 -bis 222° C. B.ei.siel 12 " 17-20,20-21-Bismeithylend,oxy-4-pregnen-11 ß-ol-3-on 2 g Hydrocortison werden in 100 ccm Chloroform .gelöst, die zuvor mit Schwefelsäure geschüttelt, über Calciumchlorid getrocknet und destilliert worden waren. Dieses Gemisch wird unter Kühlung mit 60 ccm konzentrierter Salzsäure und 60 ccm methanolfreier, 37o/oigerwäßrigerFormaldehydlösung versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 8 Stunden bei- Raumtemperatur gerührt. Nach-' dem in den vorherigen Beispielen beschriebenen Isoljerungsverfahren erhält man in diesem Falle kristallines 17-20,20-21-Bisrnethylendioxy-4-pregnen-11 ß-ol-3-on (F. = 200 bis 220° C) beim Verrühren des Öles mit Äthylacetat.For example, 10-20 g of 9α-fluorohydrocartisone are dissolved in 1 liter of chloroform, and 400 cc of concentrated hydrochloric acid and 400 cc of formula are added to the solution while stirring. That. The reaction mixture is stirred for 1 hour at room temperature and processed according to Example 9. - The product melts at 250 to 260 ° C; 285 to 290 ' C.. . - .. Beis .p .e 1 1-1 17-20,20-21-bismethylendxoxy-4-pregnen-11f-ol-3-one 30 g of hydrocortisone are mixed with 1500ccm of chloroform, and the solution .wird with a cooled mixture of 600 cc of concentrated hydrochloric acid and 600 cc of formalin is added: The reaction mixture is stirred for 1 hour at room temperature, after which the two layers are separated, the aqueous layer is extracted with chloroform and the extract is combined with the chloroform solution. It is washed with sodium bisulfate solution, dried and evaporated in vacuo. Of the. All residue becomes acid-washed alumina. chromatographed. After eluting the column with a mixture of. 1 part petroleum ether and 4 parts ether give 4 g of crystalline 17-20,20-21-bismethylenedioxy-4-pregnen-11, β-ol; 3-one-11-methoxymethyl ether; F. = 160 to , 165 ° C. Off. 10 g of 17-20,20-21-bismethylenedioxy-4-pregnen-11β-ol-3-one are obtained from the ether eluate; F., = 217 -to 222 ° C with 12 "17-20,20-21-bismithylend, oxy-4-pregnen-11β-ol-3-one 2 g of hydrocortisone are dissolved in 100 cc of chloroform, the previously shaken with sulfuric acid, dried over calcium chloride and distilled. 60 cc of concentrated hydrochloric acid and 60 cc of methanol-free, 37% aqueous formaldehyde solution are added to this mixture while cooling. The reaction mixture is stirred for 8 hours at room temperature Isolation processes described in the examples are obtained in this case, crystalline 17-20,20-21-bis-methylenedioxy-4-pregnen-11β-ol-3-one (melting point = 200 to 220 ° C.) when the oil is stirred with ethyl acetate.

Beispiel 13 17-20,20-21-Bismethylendioxy-9,11 ß-oxido-4-pregnen-3-on 10 g 9,11ß-Oxido-4-pregnen-17a,21-diol-3,20-dion werden in 500 ccm Methylenchlorid suspendiert, und dieses Gemisch wird mit 20 ccm Salzsäure und 20 ccm Formalin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Durch Isolieren des Reaktionsproduktes nach der obigen Vorschrift gewinnt man 7 g 17-20,20-21-Bismethylendioxy-9,11 ß-oxido-4-pregnen-3-on; F.=180bis 190° C. Beispiel 14 17-20,20-21-Bismethylendiaxy-l-pregnen-3,11-dion Ein Gemisch von 4 g 1-Pregnen-17 a,21-diol-3;11,20-trion, 200 ccm Chloroform, 80 ccm konzentrierter Salzsäure und 80 ccm Formalin wird 48 Stunden bei Raumtemperatur heftig gerührt. Dann wird die Chloroformschicht abgetrennt, dreimal mit geringen Mengen 5o/oiger Kaliumcarbonatlösung und darauf mit Wasser gewaschen., bis das Waschwasser neutral ist. Die Chloroformlösung wird über Magn.esiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Man erhält einen. hellgelben, öligen, festen Körper. Beim Kristallisieren dieses Materials aus Aceton und Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Methanol erhält man praktisch reines 17-20,20-21-Bismethylendiaxy-1-pregnen-3,11-dion; F. = 230 bis 233° C.Example 13 17-20,20-21-bismethylenedioxy-9,11 β-oxido-4-pregnen-3-one 10 g of 9,11ß-oxido-4-pregnen-17a, 21-diol-3,20-dione are dissolved in 500 cc of methylene chloride suspended, and this mixture is mixed with 20 cc hydrochloric acid and 20 cc formalin. The reaction mixture is stirred for 90 minutes at room temperature. By isolating of the reaction product according to the above procedure, 7 g of 17-20,20-21-bismethylenedioxy-9,11 are obtained ß-oxido-4-pregnen-3-one; M.p. = 180 to 190 ° C. Example 14 17-20,20-21-bismethylenediaxy-1-pregnen-3,11-dione A mixture of 4 g of 1-pregnen-17 a, 21-diol-3; 11,20-trione, 200 cc of chloroform, 80 cc of concentrated hydrochloric acid and 80 cc of formalin is 48 hours at room temperature violently stirred. Then the chloroform layer is separated, three times with minor Quantities of 5o / o potassium carbonate solution and then washed with water., Until the wash water is neutral. The chloroform solution is dried over magnesium sulfate and the Solvent evaporated in vacuo. You get one. light yellow, oily, solid Body. When this material crystallizes from acetone and recrystallizes a mixture of methylene chloride and methanol gives practically pure 17-20,20-21-bismethylenediaxy-1-pregnen-3,11-dione; F. = 230 to 233 ° C.

Beispiel 15 17-20,20-21-Bisäthylidendioxy-4-pregnen-3,11-dion 500 mg Cortison werden. in 25 ccm Chloroform suspendiert, und die Suspension wird mit einem Gemisch von 10 ccm konzentrierter Salzsäure und 10 ccm 40%igem wäßrigem Acetaldehyd versetzt. Das aus zwei Phasen bestehende Reaktionsgemisch wird 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann wird die Chloroformschicht abgetrennt und die anorganische Schicht mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet, und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft. Man erhält 720 mg eines amorphen Rückstandes. Dieser wird an mit Säure gewaschenem Aluminiumoxyd chromatographiert, worauf man beim Eluieren mit Gemischen von Äther und Chloroform 17-20,20-21 ---Bisäthylidendioxy - 4- pregnenl- 3,11-dion erhält.Example 15 17-20,20-21-Bisethylidenedioxy-4-pregnen-3,11-dione 500 mg of cortisone. suspended in 25 cc of chloroform, and the suspension is with a mixture of 10 cc of concentrated hydrochloric acid and 10 cc of 40% aqueous acetaldehyde offset. The reaction mixture consisting of two phases is 72 hours at room temperature stirred, then the chloroform layer is separated and the inorganic layer extracted with chloroform. The combined chloroform extracts are saturated with Sodium bicarbonate solution is washed, dried, and the solvent is taken under evaporated under reduced pressure. 720 mg of an amorphous residue are obtained. This is chromatographed on alumina washed with acid, whereupon one elutes with mixtures of ether and chloroform 17-20,20-21 --- bisäthylidendioxy - 4- pregnenl- 3.11-dione receives.

Beispiel 16 17-20,20-21-Bisbutyraldioxy-4-pregnen-3,11-dion Eine Suspension von 500 mg Cortison in 25 ccm Chloroform wird mit einem Gemisch von 10 ccm 40o!oigem wäßrigem Butyraldehyd und 10 ccm konzentrierter Salzsäure versetzt. Das aus zwei Phasen bestehende Reaktionsgemisch wird 68 Stunden. bei Raumtemperatur gerührt, dann, werden die beiden Phasen voneinander getrennt, und die wäßrige Schicht wird mehrmals mit Chloroform ausgezogen. Die Chloroformextrakte werden mit der ursprünglichen organischen Schicht vereinigt und mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die Chloroformlösung wird getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man 1,2 g eines Öles erhält. Dieses Öl wird in Benzol gelöst und an einer Säule von 30 g mit Säure gewaschenem und mit Aceton ausgewaschenem Aluminiumoxyd adsorbiert. Man eluiert mit Gemischen von Petroläther und Äther (in Verhältnissen von 6:4 bis 2: 8). Beim Eindampfen der Eluate erhält man 17-20,20-21-Bisbutyraldioxy-4-pregnen-3,11-dion als amorphen festen Körper.Example 16 17-20,20-21-Bisbutyraldioxy-4-pregnen-3,11-dione A suspension of 500 mg of cortisone in 25 cc of chloroform is mixed with a mixture of 10 cc of 40o! aqueous butyraldehyde and 10 cc of concentrated hydrochloric acid are added. That of two Phases of the reaction mixture is 68 hours. stirred at room temperature, then, the two phases are separated and the aqueous layer becomes extracted several times with chloroform. The chloroform extracts are made with the original organic layer and washed with saturated sodium bicarbonate solution. The chloroform solution is dried and evaporated under reduced pressure, whereby 1.2 g of an oil are obtained. This oil is dissolved in benzene and attached to a column adsorbed by 30 g of alumina washed with acid and washed out with acetone. Elute with mixtures of petroleum ether and ether (in ratios from 6: 4 to 2: 8). When the eluates are evaporated, 17-20,20-21-bisbutyraldioxy-4-pregnen-3,11-dione is obtained as an amorphous solid.

Geht man von Prednisonacetat und Capronaldehyd an Stelle von Cariison und Butyraldehyd aus, so erhält man nach dem obigen Vorfahren 17-20,20 21-Biscapro#naldioxy-1,4-pregnadien-3,11-dion.If you use prednisone acetate and capronaldehyde instead of cariison and butyraldehyde, 17-20.20 21-biscapro # naldioxy-1,4-pregnadiene-3,11-dione is obtained by the above procedure.

Beispiel 17 17-20,20-21-Bispropionaldioxy-4-pregnen-11 ß-ol-3-on 800 mg Hydrocortisonacetat, gelöst in 40 ccm Methylenchlorid, werden mit 15 ccm Propionaldehyd und 15 ccm konzentrierter Salzsäure gemischt. Das Gemisch wird 10 Stunden bei 30°C gerührt. Dann werden die Schichten voneinander getrennt, und die wäßrige Schicht wird mit 10 ccm Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridlösungen werden vereinigt, mit verdünnter Natriumb.icarbonatlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das organische Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird an 30 g mit Säure gewaschenem Aluminiumoxyd chromatographiert. Beim Eluieren mit Gemischen von Petroläther und Äther und Verdampfen des Lösungsmittels aus den Eluatfraktionen erhält man 17-20,20-21-Bispropionaldioxy-4-pregnen-11 ß-ol-3-on.Example 17 17-20,20-21-bispropionaldioxy-4-pregnen-11β-ol-3-one 800 mg of hydrocortisone acetate dissolved in 40 cc of methylene chloride are mixed with 15 cc of propionaldehyde and 15 cc of concentrated hydrochloric acid mixed. The mixture is 10 hours at 30 ° C touched. Then the layers are separated, and so is the aqueous layer is extracted with 10 cc of methylene chloride. The methylene chloride solutions are combined, washed with dilute sodium bicarbonate solution and washed over anhydrous magnesium sulfate dried. The organic solvent is evaporated in vacuo. The residue is chromatographed on 30 g of acid-washed aluminum oxide. When eluting with mixtures of petroleum ether and ether and evaporation of the solvent from the Eluate fractions are obtained 17-20,20-21-bispropionaldioxy-4-pregnen-11β-ol-3-one.

Beispiel 18 17-20,20-21-Bisvaleraldioxy-9 a-fluor-1,4-pregnadien-11 ß-ol-3-on Nach dem Verfahren des Beispiels 17 erhält man unter Verwendung von 900 mg 9 a-Fluor-1,4-pregnadien-11ß,17 a,21-triol-3,20-dion als Ausgangssteroid und 15 ccm Valeraldehyd an Stelle des Propionaldehyds 17-20,20-21-Bisvaleraläioxy-9a-fluor-1,4-pregnadien-11 ß-ol-3-on.Example 18 17-20,20-21-bisvaleraldioxy-9 a-fluoro-1,4-pregnadiene-11 β-ol-3-one Following the procedure of Example 17, using 900, gives mg 9 a-fluoro-1,4-pregnadiene-11β, 17 a, 21-triol-3,20-dione as starting steroid and 15 cc valeraldehyde instead of propionaldehyde 17-20,20-21-bisvaleralaioxy-9a-fluoro-1,4-pregnadiene-11 ß-ol-3-one.

Beispiel 19 17-20,20-21-Bisbutyraldioxy-4-pregnen-11 ß-GI-3-on 500 mg Hy drocortison werden in 25 ccm Methylen chlorid gelöst, und die Lösung wird mit 10 ccm 40o/oigem wäßrigem Butyraldehyd und 10 ccm konzentrierter Salzsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, worauf die Lösungsmittelschichten voneinander getrennt werden, und die wäßrige Schicht mit frischem Methylenchlorid extrahiert wird. Die organischen Lösungsmittellösungen werden. vereinigt, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Methylenchlorid wird im Vakuum abgedampft und -das als Rückstand hinterbleibende Öl an mit Säure gewaschenem Aluminiumoxyd chromatographiert. Nach dem Eluieren mit einem Gemisch von Petroläther und Äther im Verhältnis 4 : 1 erhält man aus den Eluaten praktisch reines 17-20,20-21-Bisbutyraldioxy-4-pregnen-11 ß-ol-3-on in Form eines klaren Glases.Example 19 17-20,20-21-Bisbutyraldioxy-4-pregnen-11β-GI-3-one 500 mg Hydrocortisone are dissolved in 25 cc methylene chloride, and the solution is 10 cc of 40% aqueous butyraldehyde and 10 cc of concentrated hydrochloric acid are added. The reaction mixture is stirred for 6 hours at room temperature, whereupon the solvent layers are separated from each other, and the aqueous layer with fresh methylene chloride is extracted. The organic solvent solutions are. united, with water washed and dried over magnesium sulfate. The methylene chloride is in vacuo evaporated and the remaining oil on acid-washed aluminum oxide chromatographed. After eluting with a mixture of petroleum ether and ether in a ratio of 4: 1, practically pure 17-20,20-21-bisbutyraldioxy-4-pregnen-11 is obtained from the eluates ß-ol-3-one in the form of a clear glass.

Hydrocortisonacetat Die Struktur des 17-20,20-21-Bisbutyraldiaxyd-4-pregnen-11 ß-ol-3-ons wird nachgewiesen, indem man einen Teil des nach dem obigen Verfahren erhaltenen Glases mit 50 ccm 50a/oiger Essigsäure 8 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Dann wird die Essigsäure im Vakuum ab-destilliert und d:. Rückstand durch Extrahieren mit Methylenchlorid und Abdampfen des organischen Lösungsmittels gereinigt, Zoorauf man durch 10minutiges Erhitzen mit einem Gemisch von Pyridin und Essigsäureanhydrid acetyliert. Das acetylierte Material wird an Aluminiumoxyd chromatographiert, und durch Eluieren mit einem Gemisch von 1 Teil Äther und 4 Teilen Chloroform erhält man in den Eluaten praktisch reines Hydrocortisonacetat. Beispiel 20 17-20,20-21-Bismethylendioxy-allopregnan-11 ß-ol-3-on Eine Lösung von 7,1 g Allopregnan-11 ß,17 a,21-triol-3,20-dion in 350 ccm Chloroform wird mit 140 ccm kalter konzentrierter Salzsäure und 140 ccm kaltem, neutralem Formalin versetzt. Das zweiphasige Gemisch wird 2 Stunden gerührt. Dann. werden die Lösungsmittelschichten voneinander getrennt, und die wäßrige Phase wird mit zwei Anteilen von je 100 ccm Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösungen werden vereinigt, nacheinander mit Wasser, 5a/aiger Natriumb-icarbonatlösung und nochmals mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Hierauf wird das Chloroform im Vakuum abgedampft und der Rückstand an 180 g Aluminiumoxyd chromatographiert. Beim Eluieren der Kolonne mit Äthyläther erhält man nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äther und Petroläther 17-20,20-21-Bismethylendioxy-allopregnan-llß-ol-3-on-11-methoxymethyläther. Weiteres Eluieren mit Äthyläther liefert 17-20,20-21-Bisxnethylendioxy-allopregnan-11 ß-ol-3-on (F.=220bis 225° C) nach dem Umkristallisieren aus Äther.Hydrocortisone acetate The structure of 17-20,20-21-Bisbutyraldiaxyd-4-pregnen-11 ß-ol-3-ons is detected by one part of the after The glass obtained above with 50 ccm of 50% acetic acid for 8 hours heated in the steam bath. Then the acetic acid is distilled off in vacuo and d :. Residue by extracting with methylene chloride and evaporating the organic solvent Purified, Zoorauf one by heating for 10 minutes with a mixture of pyridine and acetic anhydride acetylated. The acetylated material becomes alumina chromatographed, and eluting with a mixture of 1 part of ether and 4 parts Chloroform is obtained in the eluates of practically pure hydrocortisone acetate. example 20 17-20,20-21-bismethylenedioxy-allopregnan-11 ß-ol-3-one A solution of 7.1 g of allopregnan-11 ß, 17 a, 21-triol-3,20-dione in 350 ccm chloroform is concentrated with 140 ccm cold Hydrochloric acid and 140 ccm of cold, neutral formalin are added. The two-phase mixture is stirred for 2 hours. Then. the solvent layers are separated from each other, and the aqueous phase is extracted with two portions of 100 cc each of chloroform. The chloroform solutions are combined, one after the other with water, 5% sodium bicarbonate solution and washed again with water and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The chloroform is then evaporated off in vacuo and the residue on 180 g of aluminum oxide chromatographed. When eluting the column with ethyl ether one obtains after Recrystallize from a mixture of ether and petroleum ether 17-20,20-21-bismethylenedioxy-allopregnan-11ß-ol-3-one-11-methoxymethyl ether. Further elution with ethyl ether yields 17-20,20-21-bisxnethylenedioxy-allopregnan-11 ß-ol-3-one (m.p. 220-225 ° C) after recrystallization from ether.

Nach dem im letzten Absatz beschriebenen Verfahren erhält man aus 6,5 g 9 a-Fluor-1,4-pregnadienllß,17 a,21-triol-3,20-dion 17-20,20-21-Bismethylendioxy-9 a-fluor-1,4-pregnadien-11 ß-ol-3-on.Following the procedure described in the last paragraph, one obtains from 6.5 g of 9 α-fluoro-1,4-pregnadiene-III, 17 a, 21-triol-3,20-dione 17-20,20-21-bismethylenedioxy-9 α-fluoro-1,4-pregnadien-11β-ol-3-one.

Claims

PATENT CLAIMS: 1. Process for the production of bismethylenedioxy or bis-substituted methylenedioxysteroids of the pregnane series, which have the structure on the 17, 20 and 21 carbon atoms where n is an integer from 0 to 5 inclusive, characterized in that 17 a, 21-dioxy-20-ketosteroids of the pregnane series are reacted in the presence of a strong acid with an aldehyde of the structural formula C "H2 a + i CHO.

2. Procedure according to claim 1, characterized in that a steroid is used as the starting material, which is substituted in the 3-position by oxygen.

3. The method according to claim 2, characterized in that the acid used is a mineral acid.