DE909935C - Verfahren zur Herstellung von í¸-3-Oxysteroiden oder ihren Derivaten - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von A','-3-Oxysteroiden oder ihren Derivaten Der Konstitution der bekannten Steroidhormone nach zu schließen scheint die Anwesenheit einer a, #-ungesättigten Ketogruppierung im Ring A für eine gute Wirksamkeit erforderlich zu sein. Bei Synthesen solcher Hormone, insbesondere solchen mit Cortinwirkung, dienten bisher meistens verhältnismäßig leicht zugängliche 3-Oxvsteroide mit gesättigten Ringen A und B als Ausgangsstoffe. Die Bildung der A 4- 5-3-Ketogruppierung wurde dabei erst am Schluß der Synthese durch Oxydation der 3-OXY-gruppe, Halogenierung an dem KohlenstoffatOm 4, d. h. in a-Stellung zur so erhaltenen neuen Ketogruppe, und anschließende Halogenwasserstoff abspaltung, erzielt. Diese bekannte Einführung einer Doppelbindung führt aber nur in den seltensten Fällen züi tragbaren Ausbeuten. Viele geplante Synthesen scheiterten sogar gänzlich an dieser endstufigen Maßnahme, indem nur schwer trennbare Gemische erhalten wurden. Zweckmäßiger ist daher die Verwendung entsprechender A', '-3-Oxyverbindungen als Ausgangsmaterialien. In diesen liegt bereits zu Beginn der Synthese eine Doppelbindung vor, die in einem beliebigen Zeitpunkt gleichzeitig mit der Oxydation der 3-Oxygruppe in die gewünschte Lage verschoben werden kann. Die Darstellung solcher Verbindungen erwies sich jedoch in vielen Fällen, insbesondere in der Gallensäurereihe, als sehr umständlich. Aus diesen Gründen stellt ein Verfahren, das die Herstellung von A,', "-3-Oxysteroiden mit guter Ausbeute in übersichtlicher Weise erlaubt, einen großen Fortschritt dar.
• Gegenstand der Erfindung bildet ein Verfahren zur Herstellung von A -5# "-3-Oxysteroiden bzw. ihren Derivaten, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in den Ringen A und B gesättigte Steroide, die in 3-und6-StellungeinefreieodersubstituierteHydroxylgruppe aufweisen, mit, den Substituenten in 6-Stellung unter Bildung einer Doppelbindung abspaltenden Mitteln behandelt und gegebenenfalls auf die erhaltenen Produkte verseifende und bzw. oder veresternde bzw. veräthernde Mittel einwirken läßt. Die Reaktion verläuft nach dem Schema in dem R, und RH vorstellen oder z. B. einen Kohlenwasserstoff-, Carbonsäure- oder Sulfonsäure-. rest, der auch substituiert sein kann, während das Steroidskelett gegebenenfalls noch außerhalb der Ringe A und B Substituenten oder Doppelbindungen aufweisen kann.
• Die Ausgangsstoffe können von beliebiger sterischer Konfiguration sein. Gegebenenfalls enthalten sie in 17-Stellung eine Seitenkette und auch außerhalb der Ringe A und B, z. B. in den Stellungen ii, 12 und bzw. oder 17 bzw. in der Seitenkette, noch weitere Substituenten, wie freie oder substituierte Carbonyl-, Hydroxyl- oder Carboxylgruppen. So verwendet man beispielsweise Androstan-3, 6, 17-triole bzw. -3, 6-diol-i7-on, Androstan-3, 6, i:7-triol-ii-on bzw. -i:z-one, Androstan-3, 6, 12, 17-tetrole und analoge Verbindungen, die in i7-Stellung einen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest aufweisen, beispielsweise Alkyl-, Alkenyl-, Alkinylrest, z. B. Methyl-, Vinyl-, Äthinyl-oder eine beliebige Sterinseitenkette; Pregnan-3, 6-diol-2o-one, Pregnan-3, 6-diol-ii, 2o-dione bzw. -12, 2o-dione, Pregnan-3, 6, i2-triol-2o-one; 3, 6-Dioxyii-keto; 3, 6-Dioxy-i2-keto-; 3, 6,:ii-Trioxy- oder 3, 6, i2-Trioxycholans-äuren, -nor-cholansäuren, -bisnor-cholansäuren bzw. -ätiocholansäuren; ferner entsprechende, im RingC ungesättigte Verbindungen. An Stelle der genannten Verbindungen werden zweckmäßig auch entsprechende, in den Hydroxyl- und bzw. oder Säuregruppen teilweise oder gänzlich substituierte Derivate verwendet, wobei die Hydroxylgruppen beispielsweise durch Carbonsäuren, wie Essig-, Propion-, Bernsteinsäure oder Benzoesäure, durch Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, durch Halogenwasserstoffsäuren oder Xanthogensäuren, verestert oder durch beliebige Alkohole oder Phenole veräthert sein können.
• Sofern die Ausgangsstoffe nicht bereits bekannt sind, lassen sie sich z. B. nach dem von Plattner und La n g, Helvetica Chimica Acta, Bd. 27, S. 1872 [19441 bereits beschriebenen Cholestan-3, 6-diol, ausgehend Von A 4, zi-Cholesten-3-On über das entsprechende Enolacetat (hergestellt z. B. nach den Angaben von Westphal, Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft, Bd. 7o, S. 2128 F19371), das A 4, 5-6-Bromcholesten-3-On (vgl. Inho#f en, Berichte Bd. 69, S. 2141 [1936], sowie Westphal, Berichte Bd. 7o, S. 21128 [19371) und das Cholestan-3, 6-dion (Dane, Wang und Schulter, Zeitschrift für physiologische Chemie, Bd. 245, S. 80 [1936]) gewinnen. Die eigentlichen Ausgangsmaterialien des vorliegenden Verfahrens sind somit A 4, 5-3-Ketosteroide. Deren Überführung in die obenerwähnten Ausgangsstoffe in Kombination mit den beanspruchten Maßnahmen stellt den bisher einzig gangbaren Weg zu ihrer Umwandlung in die entsprechenden A 5, "-3-OxY-verbindungen dar. Bekanntlich führt die direkte Reduktion der Ketogruppe nur zu A4,5-3-Oxyverbindungen, und Versuche zur Verschiebung der Doppelbindung in 5, 6-Stellung hatten bisher lediglich die Abspaltung der 3-Oxygruppe zur Folge (vgl. Schoenheimer und Evans, Journal of biological Chemistry, Bd. 114, S. 567 [19361).
• Die Abspaltung des in 6-Stellung befindlichen Substituenten unter Bildung einer 5, 6-Doppelbindung erfolgt, falls dieser in Form einer freien Hydroxylgruppe vorliegt, schon unter der Einwirkung von Mineralsäuren, z. B. Salzsäure in Alkohol oder auch von Phosphoroxychlorid in Pyridin, ferner von carbonsauren Salzen, wie Silber- oder Kaliumacetat, u. dgl. Auch als veresterte Hydroxylgruppe läßt sich dieser Substituent mit den letztgenannten Mitteln abspalten. Ferner kann das Arbeiten unter Anwendung von erhöhter Temperatur und bzw. oder vermindertem Druck, gegebenenfalls in Gegenwart indifferenter Gase, zweckmäßig sein.
• Etwa noch vorhandene substituierte Hydroxyl-oder Carboxylgruppen werden, falls gewünscht, mit Hilfe verseifend wirkender Mittel in freie Hydroxyl-bzw. Carboxylgruppen übergeführt.
• Die gewonnenen J 5, 6-3-Oxysteroide lassen sich andererseits in ihre Ester und bzw. oder Äther überführen.
• Die Verfahrensstoffe sollen als Zwischenprodukte zur Herstellunghochwirksamer Steroidhormone dienen. Es ist bereits bekannt, das 6-Oxycholestanon-(3) in Cholesten-(5)-on-(3) durch Behandlung mit wasserabspaltenden Mitteln überzuführen. Bei diesem bekannten Verfahren enthält das Ausgangsprodukt eine Oxygruppe und eine Ketogruppe. Bei der Ab- spaltung von Wasser konnte also nur die Oxygruppe in 6-Stellung entfernt werden.
• Im vorliegenden Fall wird aber von Verbindungen mit je einer Oxygruppe in 3- und 6-Stellung ausgegangen. Überraschenderweise wird bei diesen Verbindungen stets nur die Oxygruppe in 6-Stellung und nicht die in 3-Stellung abgespalten. Auch erfolgt keine Abspaltung beider Oxygruppen.
• Beispiel i 7,1: Teile Cholestan 3ß, 6ß-diol vom F. # 189 bis igo' (vgl. Plattner und Lang, Helvetica Chimica Acta, Bd. 27, S. 1872 [19441) werden mit 5 Teilen Alkohol und 75 Teilen konzentrierter Salzsäure 3 Stunden gekocht. Nach Zusatz von viel Wasser wird ausgeäthert, die Ätherlösung neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erwärmt den Rückstand mit 2 Teilen Pyridin und 2 Teilen Acetanhydrid i Stunde auf dem Wasserbad und chromatographiert nach der üblichen Aufarbeitung über Aluminiumoxyd. Die mit Petroläther eluierten Fraktionen geben aus Äther-Methanol-Gemisch Cholesterylacetat vom F. = iii bis 114', das zwecks Charakterisierung in sein Dibromid übergeführt wird. Aus Äther -'-%lethanol Nadeln vom F. = 112 bis 114#.
• Die Wasserabspaltung läßt sich auch mit Alkohol und Schwefelsäure oder mit einem Eisessig-Salzsäure-Gemisch (4: 1) bewirken.
• Beispiel 2 12 Teile Cholestan-3fl, 6ß-di01-3-monoacetat vom F. = 142 bis 143' (Vgl. Plattner und Lang, Helvetica Chimica Acta, Bd. 27, S. IS72 1-ig441) werden in ioo Teilen Pyridin gelöst, mit 40 Teilen Phosphoroxychlorid versetzt und 22 Stunden unter Feuchtigkeitsausschluß bei Raumtemperatur stehengelassen. Man versetzt das Reaktionsgemisch mit Äther und Wasser, schüttelt aus, wäscht die Ätherlösung mit Salzsäure, Sodalösung und Wasser, trocknet und dampft sie ein. Man erhält auf diese Weise 11,3 Teile Cholesterylacetat, das nach Umkristallisieren aus Äther-Methanol bei 113 bis 114,5' schmilzt.
• Beispiel 3 5 Teile Cholestan-3ß, 6ß-dioldimesylat vom F. # 130 bis 131' (erhalten aus Cholestan-3#, 6ß-diol durch Einwirkung von Mesylchlorid [C H, SO, Cl] in Pyridinlösung bei o') werden mit 5 Teilen Silberacetat in 2oo Teilen Eisessig 30 Minuten gekocht. Nach dem Eindampfen im Vakuum nimmt man in Äther auf, wäscht die Lösung neutral, trocknet und dampft ein. Man erhält 3,85 Teile Rohprodukt, die mit 5 Teilen Pyridin und 5 Teilen Acetanhydrid 2 Stunden auf So bis 6o' erwärmt werden. Die übliche Aufarbeitung gibt nach dem Umkristallisieren aus Alkohol 1,9 Teile Cholesterylacetat vom F. = 114 bis 115'. Die Mutterlauge (1,95 Teile) liefert, an Aluminiumoxyd chromatographiert, weitere o,6 Teile.
• An Stelle von Silberacetat kann auch Kaliumacetat verwendet werden.
• Beispiel 4 io Teile Cholestan - 3ß, 6ß - diolmonobernsteinsäuremethylester vom F. #- 127 bis 128' (erhalten aus Cholestan-3fl, 6fl-diol durch Erwärmen mit Bernsteinsäureanhydrid in Pyridin und anschließende Behandlung mit Diazomethan) werden in ioo Teilen Pyridin gelöst und mit 40 Teilen Phosphoroxychlorid versetzt. Nach längerem Stehen erhitzt man schließlich noch 2 Stunden auf 6o bis 7o'. Die Aufarbeitung gemäß den vorangehenden Beispielen ergibt 8,8 Teile Rohprodukte, woraus durch Umkristallisieren aus Äther-Methanol und Aufarbeitung der Mutterlaugen 6, 9 Teile reiner Cholesterylbernsteinsäuremethvlester vom F. = ioo bis ioi' erhalten werden.
• Beispiel 5 5,4 Teile Cholestan-3ß,6ß-diol-3-bernsteinsäuremethylester-6-mesylat vom F. = 75 bis 76' (erhalten aus dem im Beispiel 4 beschriebenen Cholestan-3ß, 6ß-di01-3-monobernsteinsäuremethylester durch Einwirkung von Mesylchlorid [C H, S 0, CII in Pyridin bei - o') werden im evakuierten Bombenrohr mit So Teilen Pyridin 20 Stunden auf 135' erhitzt (siedendes Xylol). Das Reaktionsgemisch wird mit Äther aufgenommen, die Lösung neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft. Die erhaltenen 3.8 Teile Rohprodukte ergeben, aus Methanol umgelÖst, 3,2 Teile Cholesterylbernsteinsäuremethylester vom F. = ioo bis ioi'. Beispiel 6 ii Teile 3#-Acetoxy-6ß-oxyätioallocholansäuremethylester vom F. # 161 bis 163' (erhalten aus dem von Steiger und Reichstein in Helvetica Chimica Acta, Bd. 20, S. 1040FI937-2 beschriebenen A4, "-3-Ketoätiocholansäuremeti#Ylester vom F- 13o bis '31', zunächst durch Herstellung des Enolacetats vom F. = 142 bis 145', Bromierung mittels N-Bromacetamid zum A4, "-3-Keto-6-bromätiocholansäuremethylester vom F. = 139 bis 140', das durch Behandlung mit Salzsäure in Methanol in den 3, 6-Diketoätioallocholansäuremethylester vom F. = 251 bis 253' übergeführt werden kann, durch darauffolgende Hydrierung mit Platinoxyd in Eisessig gewinnt man den 3ß, 6ß-Dioxyätiocholansäuremethylester vom F. = 227 bis 231', der sich nun partiell acetylieren läßt) werden in ioo Teilen Pyridin gelöst, mit 4o Teilen Phosphoroxychlorid versetzt und nach längerem Stehen bei. Zimmertemperatur noch 2 Stunden auf So bis 6o' erwärmt. Man nimmt das Reaktionsgemisch in Äther und Wasser auf, schüttelt durch, wäscht die Ätherlösung neutral, trocknet und dampft ein. 14 Teile so erhaltenes Rohprodukt werden über Aluminiumoxyd chromatographiert, wobei mit Benzol-Petroläther- Gemischen 1,9 Teile A 5, 6-3ß-Acetoxyätiocholensäuremethylester vom F. = 152 bis 155' eluiert werden können. Verseifung der Acetoxygruppe führt zum z15, 6-3P-Oxyätiocholensäuremethylester vom F. ---- IS7 bis :r89'.
• Beispiel 7 14,8 Teile 3ß, 6ß -Dioxyätioallocholansäuremethylesterdimesylat (erhalten durch Behandlung des im Beispiel 6 beschriebenen 0, 6ß-Dioxyätioallocholansäuremethylesters vom F. = 227 bis 231' mit Mesylchlorid in Pyridin) werden mit 15 Teilen Silberacetat in 5oo Teilen Eisessig i Stunde gekocht. Das Reaktionsgemisch wird abgedampft, der Rückstand in Äther aufgenommen, die Ätherlösung filtriert, neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft. Durch Sublimieren im Hochvakuum bei 18o' und anschließende Reinigung über Aluminiumoxyd liefert der Rückstand 4,7 Teile A 5, 6-3 P-Acetoxyätiocholensäuremethylester, der aus Äther-Petroläther umkristallisiert, bei 152 bis 155' schmilzt.
• Beispiel 8 8 Teile 3 ß, 6 fl-Dioxyätioallocholansäuremethylester-3-monobernsteinsäuremethylester VOM F. = 202 bis 2o5' (erhalten durch Erwärmen des freien Dioxyesters vom F. = --27 bis 231' mit Bernsteinsäureanhydrid in Pyridin und anschließende Methylierung mit Diazomethan) werden in ioo Teilen Pyridin gelöst, mit 4o Teilen Phosplioroxychlorid versetzt und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen und weitere 2 Stunden auf 6o bis 70' erhitzt. Die übliche Aufarbeitung ergibt 8,8 Teile eines öligen Rohproduktes, das im Hochvakuum bei 2oo bis 2io# sublimiert werden kann. Der so erhaltene A 5, '-3 #-OxY-ätiocholensäuremethvlesterbernsteinsäuremethylester schmilzt, aus Methanol umkristallisiert, bei 104 bis 105'. Ausbeute 6,3 Teile.
• Zu demselben Produkt gelangt man auch ausgehend vom 3fl, 6#-Dioxyätioallocholansäiiremethvlester-3-bernsteinsäuremethylester-6-mesylat vom F.='4o bis 142# (erhalten durch Behandlung des obenerwähnten 3ß,613-Dioxyätioallocholansäuremethylester-3-monobernsteinsäuremethylesters mit Mesylchlorid in Pyridin bei o') durch Erhitzen mit Pyridin bei 135' im evakuierten Rohr.
• Beispiel c) 31 Teile3P-Succinoxy 6ß-ox_v-iik-etoätioallocholansäuredimethylester vom F. = 225 bis -231-. (erhalten aus dem bekannten 14, 5-3, ii-Diketoätiocholensäuremethylester vom F. # 176 bis 178' über den A.3, 4, 5, 6-3-Acetoxy-ii-1,-etoätiocholadiensäuremethylester vom F. # 164 bis 165', den A4,5-6-Brom-3, ii-diketoätiocholensäuremethylester vom F. = 125 bis 126' und anschließend den 3, 6, ii-Triketoätioallocholansäuremethylester vom F. # 236 bis 238', diese Verbindung wird nun zum 3fl, 6ß, iiß-Trioxyätioallocholansäuremethylester vom F. = :234 bis :238' hydriert, der sich durcli partielle Acetylierung und darauffolgende Oxydation mit Chromsäure in den 3ß, 6fl-Diacetoxy-ii-1,zetoätioallocholansäuremethylester vom F. = 184 bis 185' überführen läßt; letzteren verseift man mit Kaliumhydroxydin Methanolzum 0, 6ß-Dioxy ii-ketoätioallocholansäuremethylester vom F. = 231 bis 232', schließlich wird mit Bernsteinsäureanhydrid in Pyridin bei ioo' und mit Diazomethan verestert) werden in 35o Teilen absolutem Pyridin mit i2o Teilen reinstem Phosphoroxychlorid versetzt und i Stunde auf 45' erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum bei 40-- eingedampft, der Rückstand mit wenig Wasser versetzt und mit Chloroform und Äther ausgeschüttelt.
• Man wäscht die Auszüge je einmal mit wenig verdünnter Salzsäure und Kaliumbicarbonatlösung, dann mit wenig Wasser, trocknet über wenig Natriumsulfat und dampft ein, Der amorphe Rückstand (35,8 Teile) läßt sich bei o,oi mm Druck und igo bis :zio' Badtemperatur destillieren. Das Destillat (30,7Teile) stellt den A5,'-3-Succinoxy-ii-ketoätiocholensäuredimethvlester dar, der, aus wenig Äther umkristallisiert, b#i 118 bis iig' schmilzt.
• Zwecks Verseifung der veresterten Gruppen werden 21 Teile dieser Verbindung mit 4o Teilen Kaliumhydroxyd in 40o Teilen Methanol 3 Stunden unter kückfluß gekocht. Man versetzt mit 2oo Teilen Wasser' dampft im Vakuum das Methanol ab und äthert zweimal aus. Die alkalisch-wäßrige Phase wird nun bei o' tropfenweise mit konzentrierter Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion versetzt und der entstehende Niederschlag abgesaugt, mehrmals mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält auf diese Weise die freie J 5, 6-3 ß-Oxy- i i -ketoätiocholensäure. Sie bildet, ausDioxan-Äther-Gemisch umkristallisiert, glänzende Körner vom F. = 249 bis 25o'. Durch Acetylierung mit Acetanhydrid in Pyridin erhält man die A', 6-3ß-Acetoxv-ii-1,etoätiocholensäure vom F. #- 214 bis 2ig'; andererseits läßt sich durch Einwirkung von Diazomethan der 15, 6-3-OxY-ii-ketoätiocholensäuremethylester gewinnen. Ferner können durch Behandlung mit veräthernden Mitteln, z. B. entsprechende 3-Alkoxyverbindungen erhalten werden.
• Beispiel io 6,5 Teile 3ß, 6ß-Dioxy-ii-Izetoätioallocholansäuremethviester-3-bernsteinsäuremethvlester-6-mesylat vom F. = 153 bis 153,5' (dargestellt aus dem im Beispiel 9 angegebenen 3ß-Succinoxy-6fl-oxv-ii-ketoätioallocholansäure dimethylester vom F. = 225 bis 231' durch Behandeln mit Mesylchlorid in Pyridin bei o') werden in 25o Teilen Eisessig mit 2,9 Teilen Kaliumacetat 3 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach Entfernung des Eisessigs im Vakuum wird das Reaktionsprodukt in Äther-Chloroform aufgenommen, die erhaltene Lösung mit verdünnter Sodalösung und Wasser ausgeschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Behandeln des harzigen Rückstandes mit Äther erhält man in guter Ausbeute den kristallisierten A 1, 6 -3-Succinoxy-ii-ketoätiocholensäuredimethylester, welcher nach Umlösen aus Aceton-Äther-Gemisch bei 118 bis iiq` schmilzt. Beispiel ii 48oTeile 3fl-Succinoxy-6ß-mesyloxy-i2a-acetoxyätioallocholansäuredimethylester vom F.=165 bis 166' werden durch Herausdestillieren mit reinem Benzol getrocknet, mit 5Teilen Pvridin in ein evakuiertes Bombenrohr eingeschmolzen und :2o Stunden auf 134' erhitzt. Das Pyridin wird hierauf im Vakuum abgedampft und der Rückstand mit Äther aufgenommen. Nach Waschen mit verdünnter Salzsäure, Natriumcarbonatlösung und Wasser, Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen wird in guter Ausbeute der A5,6-3ß-Succinoxy-I2a-acetoxyätiocholansäuredimethylester erhalten, der nach Sublimation im Vakuum. und Umkristallisieren aus Äther-Petroläther bei 137 bis 138' schmilzt.
• 175 Teile dieser Verbindung werden mit io Teilen methanolischer n-Natronlauge 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Dann wird mit Wasser verdünnt, das Methanol im Vakuum entfernt, der Rückstand mit Salzsäure kongosauer gemacht und mit Äther-Chloroform (3: 1) ausgeschüttelt. Die Auszüge werden mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält die -115, '-3ß, 12a-Dioxyätiocholensäure, die nach Umkristallisieren aus Dioxan-Äther-Gemisch bei 293 bis 295' (unter Braunfärbung) schmilzt.
• Das als Ausgangsstoff verwendete 3fl-Succinoxy-6 ß mesyloxy-i2 a acetoxyätioallocholansäuredimethvlester läßt sich aus dem A" 5-3-Ket0-12 a-acetoxyä#iocholensäuremethylester vom F. # 2o6 bis 2io' gewinnen. Zu diesem Zweck wird dieser durch Kochen mit einer Mischung aus Acetanhydrid und Acetylchlorid in sein Enolacetat übergeführt, das mit Bromacetamid den AI,5-6-Brom-3-keto-12a-acetoxyätiocholensäuremethylester vom F. = 175 bis 177' ergibt. Daraus erhält man mit methylalkoholischer Salzsäure den3,6-DiketO-I2a-acetoxyätioallocholansäuremethylester vom F. = 227 bis 2293 und aus diesem Diketon durch Hydrierung mit Wasserstoff in Gegenwart von Platinoxyd 3fl, 6fl-Dioxv-i2a-acetoxyätioallocholansäuremethylester, F. - 237 bis :239 -. Dieser gibt durch Behandlung mit Bernsteinsäureanhydrid und Pyridin und anschließend mit Diazomethan den 3ß-Succinoxy 6fl-oxy 12a acetoxyätioallocholansäuredimethylester vom F. - 146 bis 148', woraus sich mit Mesylchlorid in Pyridin der 3ß-Succinoxy-6ß-mes#-1-OXV-I2a-acetoxVätioallocholansäuredimethvlester ge- winnen läßt.
• Beispiel 12 173TeiledesimBeispieliigenannten3ß,6ß-Dioxy-12a-acetoxyätioallocholansäuremethylesters werden mit absolutem Benzol versetzt, dieses abgedampft und der Rückstand mit o,6 Teil Mesylchlorid und 2 Teilen Pyridin iS Stunden bei o% dann 6 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach Zugabe von wenig Eis wird weitere 2 Stunden stehengelassen, mit Äther ausgezogen, die ätherische Lösung mit verdünnter Salzsäure, NatriumcarbonatlösungundWasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Die erhaltenen 24o Teile 3 ß, 6 fl-Dimesyloxy-12 a - acetoxyätioallocholansäuremethylester werden Mit 24o Teilen Silberacetat in 8 Teilen Eisessig i Stunde unter Rückfluß erhitzt. Hierauf wird die Lösung im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand in Äther aufgenommen. Die übliche Aufarbeitung liefert ein Produkt, das aus Äther-Petroläther-Gemisch in feinen Nadeln vom F. = 188 bis 192' kristallisiert. Nach Sublimation im Hochvakuum und erneutem Umkristallisieren schmilzt der reine A, 6-3 fl, 12 a-Diacetoxyätioallocholensäuremethvlester bei 193 bis 195' und zeigt mit Tetranitromethan eine schwache Gelbfärbung. Ausbeute ioo Teile = 56 0/0-Durch Erhitzen mit methanolischer n-Natronlauge erhält man wie im Beispiel ii die A 5, '-3fl, 12 a-Dioxyätiocholensäure.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von A 5, 6 -3-OXY-steroiden oder ihren Derivaten, dadurch gekennzeichnet, daß man Steroide, die gesättigte Ringe A und B und in 3- und 6-Stellung je eine freie oder substituierte Oxygruppe enthalten, durch Behandlung mit wasserabspaltenden Mitteln in 15,6-Steroide, die in 3-Stellung eine freie oder substituierte Oxygruppe enthalten, überführt und diese gegebenenfalls mit verseifenden und bzw. oder veresternden bzw. veräthernden Mitteln behandelt. Angezogene Druckschriften: H o u b e n - W e y 1, Methoden der organischen Chemie, Bd. 2, 1922, S. 747, Mitte; Weygand, Organisch-chemische Experimentierkunst, S. 445, Mitte; Journal Am. Chern. Societv Bd. 62 (1940), S. 79 bis 81, besonders S. 79, Formef IV, V und VI; USA.-Patentschrift Nr. 2366204, besonders S.i, linke Spalte, Zeile 15 ff., und rechte Spalte, Zeile 20/21.