DE1075587B

DE1075587B - Verfahren zur Herstellung von Sulfonylurethanen

Info

Publication number: DE1075587B
Application number: DENDAT1075587D
Authority: DE
Inventors: Kelkheim Dr Walter Aumuller (Taunus)-Munster, Dr Gerhard Korger und Dr Hans Wagner, Frank furt/M - Unterliederbach
Original assignee: Farbwerke Hoechst Aktiengesellschaft vormals Meister Lucius & Bruning Frankfurt/M
Publication date: 1960-02-18

Description

DEUTSCHES

Es wurde gefunden, daß man Sulfonylurethane mit blutzuckersenkender Wirksamkeit erhält, wenn man Cyclohexansulfonylisocyanat bzw. Cyclohexansulfonylcarbaminsäurehalogenide mit aliphatischen Alkoholen mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen oder mit arali- phatischen Alkoholen, deren Alkylengruppe. 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, behandelt oder entsprechende Cyclohexansulfonylurethane, die sich von anderen Alkoholen ableiten, mit aliphatischen Alkoholen mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen oder mit araliphatischen Alkoholen, deren Alkylengruppe 2 bis 4Kohlenstoffatome enthält, umestert oder entsprechende Cyclohexansulfonylharnstoffe, deren freie Aminogruppe disubstituiert ist, mit aliphatischen Alkoholen mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen oder mit araliphatischen Alkoholen, deren Alkylengruppe 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, spaltet oder Cyclohexansulfonamid, vorzugsweise in Form seiner Alkalisalze, mit Halogenameisensäureestern, die sich von aliphatischen Alkoholen mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen bzw. araliphatisehen Alkoholen, deren Alkylengruppe 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, ableiten, umsetzt.

Zur Umsetzung mit den Cyclohexansulfonylisocyanaten, -sulfonylcarbaminsäurehalogeniden, -sulfonylurethanen, insbesondere den Methyl- oder Äthylurethanen, -sulfonylharnstoffen bzw. -sulfonamiden, können beispielsweise folgende alipathische und araliphatisch^ Alkohole herangezogen werden: Butanol-(l), Butanol-(2), Methylpropanol-(l), Methylpropanol-(2), Pentanol-(l), Pentanol-(2), Pentanol-(3), 2-Methylbutanol - (1), 2 - Methylbutanol - (2), 2 - Methylbutanol-(3), 2-Methylbutanol-(4), Dimethylpropanol, Hexylalkohole, Phenyläthanol, Phenylpropanole, wie 3-Phenylpropanol-(l), oder Phenylbutanole, wie 4-Phenylbutanol-(l). Als Halogenameisensäureester können Verbindungen verwendet werden, die sich von den vorstehenden Alkoholen ableiten.

Die Verfahrenserzeugnisse bilden, was bisher noch nicht bekannt ist, sehr gut kristallisierende, leicht zu reinigende Alkali-, insbesondere Natriumsalze, eine Eigenschaft, die für die Verwendung der betreffenden Produkte als orale Antidiabetika besonders wertvoll ist, um so mehr, als sich diese Salze durch große Stabilität und leichte Wasserlöslichkeit bei annähernd neutraler Reaktion auszeichnen.

Die Verfahrensprodukte, die, wie bereits erwähnt, auch in Form ihrer Salze, aber auch in Gegenwart von Stoffen, welche zu einer Salzbildung führen, verwendet werden können, stellen wertvolle Arzneimittel dar und zeichnen sich insbesondere durch eine stark blutzuckersenkende Wirkung aus. Im Tierversuch läßt sich die Wirkung auf den Blutzuckerspiegel beispielsweise von Kaninchen und Hunden nachweisen. Die genannten Verbindungen sind gut verträglich und zeigen nicht Verfahren zur Herstellung
von Sulfonylurethanen

Anmelder:

Farbwerke Hoechst Aktiengesellschaft

vormals Meister Lucius & Brüning,

Frankfurt/M., Brüningstr. 45

Dr. Walter Aumüller, Kelkheim (Taunus)-Münster,
Dr. Gerhard Korger und Dr. Hans Wagner,

Frankfurt/M.-Unterliederb ach,
sind als Erfinder genannt worden

die von Sulfonamiden bekannten Nebenwirkungen wie die durch die Beeinflussung der Bakterienflora des Darms bedingten Verdauungsstörungen. Sie sollen beispielsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirkung zur Behandlung der Zuckerharnruhr dienen.

Die Verfahrenserzeugnisse, beispielsweise das N-Cyclohexansulfonyl-hexyl-(l) -urethan und das N-Cyclohexansulf onyl- (/5-phenyläthyl) -urethan, sind als orale Antidiabetika erheblich besser geeignet als das bekannte N- (n-Octan-sulfonyl) -n-butyl-urethan. So wurde nach vergleichender Prüfung auf blutzuckersenkende Wirksamkeit durch Verabreichung von jeweils 400 mg/kg der genannten Verbindungen am Kaninchen festgestellt, daß die Verfahrenserzeugnisse eine stärkere und länger anhaltende Blutzuckersenkung bewirken. Dazu kommt, daß das bekannte N-(n-Octansulfonyl)-n-butyl-urethan ganz erheblich toxischer ist als die beiden vorgenannten Verfahrenserzeugnisse.

Beispiel 1

N-Cyclohexansulf onyl-butyl- (1) -urethan

45 g N-Cyclohexansulfonyl-methyl-urethan (dargestellt aus Cyclohexansulfonamid und Chlorameisensäuremethylester in Gegenwart von Kaliumcarbonat in Aceton) werden in 400 ml n-Butylalkohol gelöst und 17 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach dem Einengen im Vakuum wird das Produkt in 2°/oigem wäßrigem Ammoniak gelöst. Man klärt die Lösung mit Kohle und säuert sie mit Salzsäure an. Das ausgeschiedene N-Cyclohexansulf onyl-butyl-(I)-

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urethan wird mit Äther gesammelt und nach dem Verdampfen des Äthers im Vakuum destilliert. Kp. _0>08 = 175 bis 18O°C. Das Destillat kristallisiert beim Behandeln mit Diisoprophvläiher und schmilzt bei 63 bis 65° C. '

Beispiel 2
: N-Cyclohexansulfonyl-hexyl-(l)-urethan

Zu 32,6 g Cyclohexansulfonamid und 42 g gemahlener Pottasche in 300 ml Aceton werden in der Siedehitze unter Rühren 35 g Chlorameisensäurehexylester langsam zugetropft und das Reaktionsgemisch anschließend noch 3 Stunden am Rückfluß gekocht. Dann kühlt man auf 0° C ab. saugt den Niederschlag ab und wäscht mit etwas eiskaltem Aceton nach. Nach dem Trocknen wird der Niederschlag in 180 ml Wasser aufgekocht, abgekühlt, abgesaugt und anschließend aus Äthylalkohol umkristallisiert. Man erhält so in guter Ausbeute das Kaliumsalz des N-Cyclohexansulfonyl-hexyl-(l)-urethane vom Schmelzpunkt 164 bis 165° C.

Beispiel 3
N-Cyclohexansulfonyl- (/?- phenyläthyl) -urethan

30 g Cyclohexansulfonyl-methyl-urethan werden mit 200 ml ^-Phenyläthanol und 1 g Na im ölbad 4 Stunden auf 140° C erhitzt. Der Überschuß des Phenyläthanols wird unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand in l°/oigem Ammoniak aufgenommen, die Lösung filtriert und nach dem Ansäuern bis zur kongosauren Reaktion mit Essigester ausgeschüttelt. Man schüttelt nun' die Essigesterlösung wieder mit l°/oigem Ammoniak, trennt ab und versetzt die Ammoniaklösung mit konzentrierter Natronlauge. Das ausgefallene Natriumsalz des N-Cyclohexansulfonyl-(^-phenyläthyl)-urethane wird abgesaugt und getrocknet. Die in guter Ausbeute erhaltene Substanz schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Benzol mit etwas Petroläther bei 184 bis 185⁰C.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von Sulfonylurethanen mit blutzuckersenkender Wirksamkeit, dadurch gekennzeichnet, daß man Cyclohexansulfonylisocyanat bzw. Cyclohexansulfonylcarbaminsäurehalogenide mit aliphatischen Alkoholen mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen oder mit araliphatischen Alkoholen, deren Alkylengruppe 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, behandelt oder entsprechende Cyclohexansulfonylurethane, die sich von anderen Alkoholen ableiten, mit aliphatischen Alkoholen mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen oder mit aralipha- :- tischen Alkoholen, deren Alkylengruppe 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, umestert oder entsprechende Cyclohexansulfonylharnstoffe, deren freie Aminogruppe disubstituiert ist, mit aliphatischen Alkoholen mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen oder mit araliphatischen Alkoholen, deren Alkylengruppe 2 bis 4 Kohlenstoff atome enthält, spaltet oder Cyclohexansulfonamid, vorzugsweise in Form seiner Alkalisalze, mit Halogenameisensäureestern, die sich von aliphatischen Alkoholen mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen bzw. araliphatischen Alkoholen, deren Alkylgruppe 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, ableiten, umsetzt.

In Beträcht gezogene Druckschriften:

Deutsche Patentschrift Nt. 845 042;

Patentschrift Nr. 5061 des Amtes für Patent- und Erfindungswesen in der sowjetischen Besatzungszone Deutschlands.

© 909 730/494 2.60