DE1014099B - Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylurethanen - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylurethanen Es ist bekannt, daß man p-Toluolsulfonylurethane erhält, wenn man auf p-Toluolsulfonvl-isocyanat Alkohole einwirken läßt. Beispielsweise wird in der deutschen Patentschrift 845 042 die Herstellung von N-(p-Toluolsulfonyl)-isopropylurethan durchUmsetzung vonp-Toluolsultonyl-isocyanat mit Isopropylalkohol beschrieben. In der gleichen Patentschrift wird auch das N-(p-Toluolsulfonyl)-methylurethan erwähnt. Ferner wird die Umesterung von N-(p-Toluolsulfonyl)-isopropyluretllan bzw. von N-(p-Toluolsulfonyl)-methylurethan mit Dodecylalkohol zu N-(p-Toluolsulfon"1)-dodecylurethan beschrieben.
• `'Weiterhin sind beispielsweise aus >,Naturwissenschaften", 43 (1956), S. 93, substituierte Benzolsulfonylharnstoffe bekannt, die eine starke und langandauernde Senkung des Blutzuckerwertes bewirken. Zahlreiche weitere Abkömmlinge des Sulfonylharnstoffs wurden als orale Antidiabetika vorgeschlagen.
• Es wurde nun gefunden, daß die blutzuckersenkende Wirksamkeit nicht, wie man auf Grund der bisherigen Forschungsergebnisse annehmen konnte, an die Sulfonylharnstoffgruppierung gebunden ist, sondern daß überraschenderweise auch im Benzolkern gegebenenfalls durch einen oder zwei gleiche oder verschiedene Methyl- bzw. Metlloxygruppen substituierte Benzolsulfonylurethane eine derartige Wirksamkeit besitzen.
• Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung derartiger Benzolsulfonylurethane, indem man Benzolsulfonyl-isocyanate, die im Benzolkern gegebenenfalls durch einen oder zwei gleiche oder verschiedene Methyl- bzw. Methoxygruppen substituiert sein können, mit aliphatischen Alkoholen mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen behandelt, oder entsprechend substituierte Benzolsulfony-lurethane, die sich von anderen Alkoholen ableiten, mit aliphatischen Alkoholen mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen umestert oder entsprechend substituierte Benzolsulfonylharnstoffe, deren freie Aminogruppe disubstituiert ist, mit aliphatischen Alkoholen mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen spaltet oder entsprechend substituierte Benzolsulfonamide, vorzugsweise in Form ihrer Alkalisalze, mit Halogenameisensäureestern, die sich von aliphatischen Alkoholen mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen ableiten, umsetzt.
• Es war nicht zu erwarten, daß die vorliegenden Verfahrenserzeugnisse eine blutzuckersenkende Wirksamkeit besitzen würden, da Abwandlungen im Molekül der bisher durch eine derartige Wirksamkeit bekannten Sulfonylharnstoffabkömmlinge, beispielsweise ein Austausch der Carbonylgruppe in der Harnstoffgruppierung durch die Sulfonyl- oder Thiocarbonylgruppe oder ein Ersatz der Sulfonylgruppe durch eine weitere Carbonylgruppe zu einem Verlust der spezifischen Wirksamkeit führt.
• Als Ausgangsstoffe kommen beispielsweise in Frage: Benzolsulfonamid; o-, m- und p-Toluol-sulfonamid; o-, m- und p-Methoxybenzolsulfonamid; Dimethvl-benzolsulfonamide; Dimethoxybenzolsulfonamide und Methvlmethoxy-ber_zolsulfonamide. Insbesondere sind solche Verbindungen geeignet, die in m- oder p-Stellung substituiert sind. Weiterhin kommen die entsprechenden Benzolsulfonylisocyanate und Benzolsulfonylcarbarninsäurehalogenide als Ausgangsstoffe in Frage; schließlich sind auch entsprechende Benzolsulfonylurethane, insbesondere die Methyl- oder Äthylurethane, geeignet, die sich mit aliphatischen Alkoholen mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen umestern lassen.
• Zur Umsetzung mit den vorstehend genannten Verbindungen können beispielsweise herangezogen werden: Alkohole, wieButanol-(1), Butanol-(2), Methylpropanol-(1), Methylpropanol-(2), Pentanol-(1), Pentanol-(2), Pentanol-(3),2-Methvlbutanol-(1),2-Methylbutanol-(2),2-Methylbutanol-(3), 2-Methylbutanol-(4), Dimethylpropanol, ferner Hexylalkohole, Heptylalkohole und Octylalkohole. Als Halogenameisensäureester können Verbindungen verwendet werden, die sich von den vorstehenden Alkoholen ableiten.
• Die Umsetzung wird in üblicher Weise vorgenommen. Im Falle der Umesterung arbeitet man zweckmäßig in Gegenwart von katalytisch wirkenden tertiären organischen Basen. Geht man von entsprechenden Benzolsulfonamiden aus, so setzt man diese vorteilhaft in Form ihrer Alkalisalze mit den entsprechenden Halogenameisensäureestern um.
• Die Verfahrenserzeugnisse bilden, was bisher noch nicht bekannt ist, sehr gut kristallisierende, leicht zu reinigende Alkali-, insbesondere Natriumsalze, eine Eigenschaft, die für die Verwendung der betreffenden Produkte als orale Antidiabetika besonders wertvoll ist, um so mehr, als sich diese Salze durch große Stab;.lität und leichte Wasserlöslichkeit bei annähernd neutraler Reaktion auszeichnen.
• Die Verfahrensprodukte, die, wie bereits erwähnt, auch in Form ihrer Salze, aber auch in Gegenwart von Stoffen, welche zu einer Salzbildung führen, verwendet werden können, stellen wertvolle Arzneimittel dar und zeichnen sich insbesondere durch eine starke blutzuckersenkende Wirkung aus. Im Tierversuch läßt sich die Wirkung auf den Blutzuckerspiegel beispielsweise von Kaninchen und Hunden nachweisen. Verabreicht man die Verfahrenserzeugnisse, wie N-(p-Methoxybenzolsulfonyl)-n-butylurethan, N-(p-Toluolsulfonyl)-n-butylurethan oder 1\'-(p-Toluolsulfonyl)-isobutylurethan, z. B. normal gefütterten Kaninchen in einer einmaligen Dosis von durchschnittlich 400 mg/kg, beispielsweise in Form ihrer Allealisalze, so sieht man eine rasch einsetzende Senkung des Blutzuckerspiegels, die innerhalb von etwa 3 bis 4 Stunden 20 bis 350/, des Ausgangswertes erreicht. Die Blutzuckerwerte können durch stündliche Analysen nach Hagedorn-Jensen erhalten werden. Die Blutzuckersenkung wird durch Vergleichen mit den Blutzuckerwerten gleichartiger, nicht behandelter Kontrolltiere erhalten. Die Prüfung der Verbindungen am Hund bietet den Vorteil, daß die Resorptionsverhältnisse im Magen-Darm-Kanal denen beim Menschen ähnlich sind und daß der Blutzuckerspiegel geringere individuelle Schwankungen als beim Kaninchen aufweist. Man erhält beim Hund schon bei Applikation niedriger Dosen, auch unter Verwendung der freien Urethane, gut reproduzierbare Werte. Verabreicht man die in Frage stehenden Verbindungen an nüchterne Hunde in einer einmaligen Dosis von 100 mg/kg, beispielsweise in Form ihrer Natriumsalze, so beobachtet man nach 24 Stunden Senkungen des Blutzuckerwertes bis zu 40 °/o. Die genannten Verbindungen sind gut verträglich und zeigen nicht die von Sulfonamiden bekannten Nebenwirkungen wie die durch die Beeinflussung der Bakterienflora des Darms bedingten Verdauungsstörungen. Sie sollen beispielsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirkung zur Behandlung der Zuckerharnruhr dienen. Beispiel 1 19,7 g p-Toluolsulfonylisocyanat werden in einen -Überschuß von primärem Isobutylalkohol eingetragen, wobei sich die Lösung erwärmt. Nach Stehen über Nacht zieht man den überschüssigen Alkohol unter vermindertem Druck ab, nimmt den erhaltenen Rückstand in verdünntem Ammoniak auf, filtriert und versetzt das Filtrat mit konzentrierter Natronlauge im Überschuß. Man erhält einen Kristallbrei von N-(p-Toluolsulfonyl)-isobutylurethan-natrium, den man absaugt, mit etwas 2n-Natronlauge nach-wäscht und im Exsikkator mit Phosphorpentoxyd trocknet. Durch Auflösen in heißem Isobutylalkohol, Neutralisieren der Lösung mit wenigen Tropfen konzentrierter Schwefelsäure, Filtrieren und Erkaltenlassen, erhält man das N-(p-Toluolsulfonyl)-isobutylurethan-natrium in reiner Form und in guter Ausbeute. Die Substanz schmilzt bei 201 bis 203°.
• In analoger Weise erhält man aus p-Toluolsulfonylisocyanat und Pentanol-(1) sirupöses N-(p-Tohiolsulfonyl)-amylurethan, das in der für die Darstellung der Isobutylverbindung beschriebenen Weise in das Natriumsalz übergeführt wird. Schmelzpunkt der Natriumverbindung 207 bis 208°.
• In analoger Weise erhält man aus p-Toluolsulfonylisocyanat und 2-Methylbutanol-(4) sirupöses N-(p-Toluolsulfonyl)-isoamylurethan, ,dessen Natriumsalz nach dem Umkristallisieren aus Isoamylalkohol bei 195 bis 196° schmilzt. In analoger Weise erhält man aus p-Toluolsulfonylisocyanat und Hexanol-(1) sirupöses N-(p-Toluolsulfonyl)-hexylurethan, dessen Natriumsalz nach dem Umkristallisieren aus Essigester bei 178 bis 180° schmilzt. Beispiel 2 114,5 g N-(p-Toluolsulfonyl)-methylurethan werden in Gegenwart von 50,5 g Triäthylamin in 1 1 Butanol etwa 16 Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Man zieht den überschüssigen n-Butylalkohol unter vermindertem Druck ab und verreibt den erhaltenen Rückstand mit verdünnter Salzsäure. Nach Abdestillieren wird der erhaltene Sirup in verdünntem Ammoniak aufgenommen. Nach Zusetzen von konzentrierter Natronlauge im Überschuß erhält man spontan und in guter Ausbeute Kristalle von N-(p-Toluolsulfonyl)-n-butylurethan-natrium, die man absaugt, mit 2n-Natronlauge und Aceton wäscht, im Exsikkator trocknet und aus Butylalkohol umkristallisiert, wobei ein Überschuß von Alkali durch Zugabe einiger Tropfen Schwefelsäure neutralisiert wird. Man erhält N-(p-Toluolsulfonyl)-n-butylurethan-natrium in Kristallen vom Schmelzpunkt 200 bis 203°. Die Substanz löst sich leicht in Wasser mit annähernd neutraler Reaktion.
• Beispiel 3 50 g N-(p-Methoxy-benzolsulfonyl)-methylurethaa (hergestellt aus p-Methoxy-benzolsulfonylamid und Chlorameisensäuremethylester) werden mit 400 ccm n-Butylalkohol und 20 g Triäthylamin 17 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Man engt unter vermindertem Druck ein, verreibt mit Salzsäure, dekantiert und löst den erhaltenen Rückstand in Ammoniak auf. Durch Zusatz von konzentrierter Natronlauge im Überschuß erhält man einen Kristallbrei von N-(p-Methoxy-benzolsulfonyl)-n-butylurethan-natrium, den man absaugt und mit verdünnter Natronlauge und Aceton nachwäscht. Man löst das rohe Natriumsalz in Aceton, das etwas Wasser enthält, neutralisiert die Lösung mit wenig konzentrierter Schwefelsäure, filtriert und fällt das N-(p-Methoxybenzolsulfonyl)-n-butylurethan-natrium mit Äther. Die Substanz, welche in kristalliner Form anfällt, schmilzt bei 186 bis 187°.
• Beispiel 4 Ein Gemisch von 57,3 g N-(3-Methyl-benzolsulfonyl)-methylurethan, 500 ccm Butanol-(1) und 25,3 g Triäthylamin wird 17 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Man zieht das überschüssige Butanol unter vermindertem o Druck ab, verreibt den erhaltenen Rückstand mit verdünnter Salzsäure und dekantiert die wäßrige Flüssigkeit ab. Der erhaltene sirupöse Rückstand wird in verdünntem Ammoniak gelöst; die Lösung wird filtriert und mit konzentrierter Natronlauge im Überschuß versetzt. Man 5 erhält ein Kristallisat von N-(3-Methyl-benzolsulfonyl)-butylurethan-natrium, das man absaugt und mit etwas Aceton nachwäscht. Das Salz wird zur Reinigung aus Butylalkohol umkristallisiert. Es schmilzt bei 163 bis 164°. Beispiel 5 31 g Benzolsulfonamid werden in 300 ccm Aceton gelöst. Man versetzt die Lösung mit 56 g feingepulvertem Kaliumcarbonat und erhitzt das Gemisch unter Rühren 2 Stunden- ,unter Rückfluß zum Sieden. Hierauf tropft man unter weiterem Rühren und Kochen innerhalb von 90 Minuten 32,9 g Chlorameisensäurehexylester zu und erhitzt alsdann noch weitere 2 Stunden. Nach dem Erkalten saugt man die festen Kaliumsalze ab, wäscht sie mit Aceton nach und löst sie in 500 ccm Wasser. Nach dem Klären mit Tierkohle wird das Filtrat mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Man erhält eine ölige Ausscheidung von N-Benzolsulfonyl-hexylurethan, die man in Äther aufnimmt. Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen und nach dem Trocknen mit Natriumsulfat eingeengt. Man löst den Rückstand in wenig Methanol, neutralisiert mit Natriummethylatlösung und bringt das Natriumsalz des N-Benzolsulfonyl-hexylurethan durch Zusatz von Äther zur Abscheidung. Die erhaltenen Kristalle können aus Hexanol umkristallisiert werden. Sie schmelzen bei 194 bis 195°.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylurethanen, dadurch gekennzeichnet, daB man Benzolsulfonylisocyanate, die im Benzolkern gegebenenfalls durch eine oder zwei gleiche oder verschiedene Methyl-bzw. Methoxygruppen substituiert sein können, mit aliphatischen Alkoholen mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen behandelt, oder entsprechend substituierte Benzolsulfonylurethane, die sich von anderen Alkoholen ableiten, mit aliphatischen Alkoholen mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen umestert oder entsprechend substituierte Benzolsulfonylharnstoffe, deren freie Aminogruppe disubstituiert ist, mit aliphatischen Alkoholen mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen spaltet oder entsprechend substituierte Benzolsulfonamide, vorzugsweise in Form ihrer Alkalisalze, mit Halogenameisensäureestern, die sich von aliphatischen Alkoholen mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen ableiten, umsetzt.