DE1090650B - Verfahren zur Herstellung von Sulfonylurethanen - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von Sulfonylurethanen Es wurde gefunden, daß man Sulfonylurethane mit blutzuckersenkender Wirksamkeit erhält, wenn man 3-Methyl-butansulfonylisocyanat bzw. entsprechende 3-Methyl-butansulfonylcarbaminsäurehalogenide mit aliphatischen Alkoholen mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen oder mit araliphatischen Alkoholen, deren Alkylengruppe 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, behandelt, oder 3-Methylbutansulfonylurethane, die sich von anderen Alkoholen ableiten, mit aliphatischen Alkoholen mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen bzw. mit araliphatischen Alkoholen, deren Alkylengruppe 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, umestert, oder 3-Methyl-butansulfonylharnstoffe, deren freie Aminogruppe disubstituiert ist, mit aliphatischen Alkoholen mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen bzw. mit araliphatischen Alkoholen, deren Alkylengruppe 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, spaltet oder 3-Methylbutansulfonamid, vorzugsweise in Form entsprechender Alkalisalze, mit Halogenameisensäureestern umsetzt, die sich von aliphatischen Alkoholen mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen bzw. araliphatischen Alkoholen, deren Alkylengruppe 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, ableiten.
• Als 3-Methyl-butansulfonylurethane kommen insbesondere das Methyl- und das Athylurethan in Betracht. Zur Umsetzung mit dem 3-Methyl-butansulfonylisocyanat, -sulfonylcarbaminsäurehalogenid, -sulfonylurethan, -sulfonylhamstoff bzw. -sulfonamid können beispielsweise herangezogen werden. Butanol-(1), Butanol-(2), Methylpropanol-(1), Methylpropanol-(2), Pentanol-(1), Pentanol-(2), Pentanol-(3), 2-Methylbutanol-(1), 2-Methylbutanol-(2), 2-Methylbutanol-(3), 2-Methylbutanol-(4), Dimethylpropanol, Hexylalkohole, Phenyläthanol, Phenylpropanole, wie 3-Phenylpropanol-(1), oder Phenylbutanole, wie 4-Phenylbutanol-(1). Als Halogenameisensäureester können Verbindungen verwendet werden, die sich von den vorstehenden Alkoholen ableiten.
• Die Verfahrenserzeugnisse bilden, was bisher noch nicht bekannt ist, sehr gut kristallisierende, leicht zu reinigende Alkali-, insbesondere Natriumsalze, eine Eigenschaft, die für die Verwendung der betreffenden Produkte als orale Antidiabetika besonders wertvoll ist, um so mehr, als sich diese Salze durch große Stabilität und leichte Wasserlöslichkeit bei annähernd neutraler Reaktion auszeichnen.
• Die Verfahrensprodukte, die, wie bereits erwähnt, auch in Form ihrer Salze, aber auch in. Gegenwart von Stoffen, welche zu einer Salzbildung führen, verwendet werden können, stellen wertvolle Arzneimittel dar und zeichnen sich insbesondere durch eine starke blutzuckersenkende Wirkung aus. Im Tierversuch läßt sich die Wirkung auf den Blutzuckerspiegel beispielsweise von Kaninchen und Hunden nachweisen. Die genannten Verbindungen sind gut verträglich und zeigen nicht die von Sulfonamiden bekannten Nebenwirkungen wie die durch die Beeinflussung der Bakterienflora des Darms bedingten Verdauungsstörungen. Sie sollen beispielsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirkung zur Behandlung der Zuckerharnruhr dienen.
• Die Verfahrenserzeugnisse, beispielsweise das N-[3-Methylbutan-(1)-sulfonyl]-hexyl-(1)-urethan, sind als orale Antidiabetika erheblich besser geeignet als das bekannte N-(n-Octan-sulfonyl)-n-butyl-urethan. So wurde nach vergleichender Prüfung auf blutzuckersenkende Wirksamkeit durch Verabreichung von jeweils 400 mg/kg der genannten Verbindungen am Kaninchen festgestellt, daß das Verfahrenserzeugnis eine stärkere und länger anhaltende Blutzuckersenkung bewirkt. Dazu kommt, daß das bekannte N-(n-Octan-sulfonyl)-n-butyl-urethan ganz erheblich toxischer ist als das N-[3-Methylbutan-(1)-sulfonyl]-butyl-(1)-urethan. Beispiel N-[3-Methylbutan-(1)-sulfonyl]-hexyl-(1)-urethan 60,4 g 3-Methyl-butansulfonamid werden in 600 ml Aceton verrührt und die Lösung nach Zusatz von 110 g feingepulvertem Kaliumcarbonat 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Dann tropft man im Verlauf von weiteren 2 Stunden unter Rühren 70 g Chlorameisensäurehexylester zu. Nachdem das Reaktionsgemisch 2 Stunden nachgerührt wurde, läßt man erkalten und saugt ab. Der feste Rückstand wird in Wasser gelöst. Man klärt die Lösung mit Kohle und säuert unter Rühren mit verdünnter Salzsäure an. Das ausgefallene zähflüssige Öl wird isoliert und in 2°/oigem wäßrigem Ammoniak gelöst. Man klärt die Lösung mit Kohle und fällt durch vorsichtiges Ansäuern mit Salzsäure das N-[3-Methylbutan -(1)-sulfonyl]-hexyl-(1)-urethan kristallin aus. Die in sehr guter Ausbeute erhaltene Substanz schmilzt, aus Isopropylalkoholumgelöst, bei 78 bis 80°C.
• In analoger Weise erhält man aus 3-Methyl-butansulfonamid und Chlorameisensäurebutylester das N-[3-Methylbutan-(1)-sulfonyl]-butyl-(1)-urethan, - däs, aus Essigester umkristallisiert, bei 44 bis 46°C schmilzt.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von Sulfonylurethanen, dadurch gekennzeichnet, daB man 3-Methyl-butansulfonylisocyanat bzw. entsprechende 3-Methyl-butansulfonylcarbaminsäurehalogenide mit aliphatischen Alkoholen mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen oder mit araliphatischen Alkoholen, deren Alkylengrnppe 2 bis 4 Koblenstoffatome enthält, behandelt, oder 3-Methyl-butansulfonylurethane, die sich von anderen. Alkoholen ableiten, mit aliphatischen Alkoholen mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen bzw. mit araliphatischen Alkoholen, deren Alkylengruppe 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, umestert, oder 3-Methylbutansulfonylharnstoffe, deren freie Aminogruppe disubstituiert ist, mit aliphatischen Alkoholen mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen bzw. mit araliphatischen Alkoholen, deren Alkylengruppe 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, spaltet oder 3-Methylbutansulfonamid, vorzugsweise in Form entsprechender Alkalisalze, mit Halogenameisensäureestern umsetzt, die sich von aliphatischen Alkoholen mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen bzw. araliphatischen Alkoholen, deren Alkylengruppe 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, ableiten.