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Verfahren zur Herstellung neuer Sulfonylurethane Es istbekannt, daßN-Arylsulfonylureth;ine,
N-Naphthyl-(2)-, N-5,6,7,8-Tetrahydronaphthyl-(2)-, N-Phenylalkyl-, N-Alkyl-, N-Cycloalkyl-
und N-Cycloalkylalkylurethane der allgemeinen Formel R, --SOz-NH-COO-R3 in der R,
einen gegebenenfalls substituierten Phenyl-, Naphthyl-(2)- oder 5,6,7,8-Tetrahydronaphthyl-(2)-rest,
einen Phenylalkylrest mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen oder einen Alkyl-, Cycloalkyl-,
Cycloalkylalkylrest mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen bedeutet und R3 eine aliphatische
Kohlenwasserstoffkette mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylrest
mit einem Alkylenrest von 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen niedermolekularen
Alkoxyalkylrest darstellt, eine Senkung des Blutzuckerwertes bewirken. Man stellte
dabei fest, daß der blutzuckersenkende Effekt von der Länge des Kohlenstoffrestes
R3 entscheidend beeinflußt wird: Ein Optimum wird bei einer Kohlenstoffkette mit
etwa 4 C-Atomen. erreicht, während bei längerer Kohlenstoffkette die Wirksamkeit
schnell abfällt.
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Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß die blutzuckersenkende
Wirksamkeit nicht, wie man bisher annahm, am Sulfonylurethane mit niedermolekularen
RS-Resten geknüpft ist, sondern daß bei Verbindungen der allgemeinen Formel R,-S02-NH-COO-R,
wieder eine starke blutzuckersenkende Wirkung auftritt, wenn in dieser Formel R,
einen gegebenenfalls substituierten Phenyl-, Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-,
Naphthyl-(2)-, 5,6,7,8-Tetrahydronaphthyl-(2)- oder Phenylalkylrest und R, einen
Cyclopentanopolyhydrophenanthrenrest, der vornehmlich eine bis drei Hydroxylgruppen
in den Ringen oder in einer C,7-Seitenkette und außerdem Keto- oder Carboxylgruppen
enthalten kann, bedeutet.
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Bei oraler Applikation besitzen diese neuen Verbindungen eine geringe
Toxizität und verursachen, wie aus nachstehender Tabelle zu ersehen ist, schon in
sehr geringer Molkonzentration eine starke Blutzuckersenkung, die der Wirkung bekannter
oraler Antidiabetica überlegen ist.
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Die Verbindungen können als solche oder in Form ihrer anorganischen
oder organischen Salze bzw. in Gegenwart von Salzbildnern angewandt werden.
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Die Herstellung der neuen Verbindungen erfolgt nach an sich üblichen
Methoden. So kann man die entsprechenden Sulfonylisocyanate, Sulfonylurethane
| Blut- |
| zuk- Zeit- |
| mMo1 ker- |
| Ver- Mole- De faktor |
| bin- kular- Testtier sis der @er- sen- |
| dung gewicht bindung kende |
| Wir- in |
| mg/ kung Stun- |
| kg pro kg °/o den |
| Ratten 25 0,0422 5 6 |
| desgl. 50 0,0844 12 6 |
| 1 592 desgl. 100 0,169 36 6 |
| desgl. 200 0,338 36 6 |
| Kaninchen 200 0,338 30 6 |
| 605,78{ Ratten 100 0,165 18 6 |
| 1I |
| desgl. 200 0,330 25 6 |
| 111 583,6 desgl. 200 0,343 10 6 |
| IV 583,6 desgl. 200 0,343 7,5 6 |
| V 871,97 Kaninchen 100 0,1147 31 6* |
| VI 815,1 desgl. 100 0,1227 24 6 |
| VII 613,8 Ratten 100 0,1629 36 4 |
| * Die Verbindung V wirkte 2 bis 24 Stunden. |
In der Tabelle bedeutet I = p-Toluolsulfonylcarbaminsäureester des 3oc,7cc,12a,24-Tetrahydroxycholans;
1I = p-Toluolsulfonylcarbaminsäureester der Cholsäure; III = p-Toluolsulfonylcarbaminsäureester
des Cholesterins; IV = Natriumsalz von HI; V = Di-N-(p-chlorbenzolsulfonyl)-carbaminsäureester;
VI = Di-N-(p-toluolsulfonyl)-carbaminsäureester; VII = Natriumsalz des N-(p-Toluolsulfonyl)-carbaminsäureesters.
| An weißen Mäusen gemessene Toxizitäten |
| Verbindung LDso |
| Di-N-(p-chlorbenzolsulfonyl)carbaminsäureester . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . > 10 g/kg |
| Bekannte Vergleichsverbindung: |
| N-(p-Toluolsulfonyl)-N'-n-butylbarnstoff . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2,4 g/kg |
| Bakteriostatische Wirkung |
| Hemmwirkung trat bei folgenden Konzentrationen ein |
| Verbindung Escherichia Coli »Bu« Coli »He« Coli »La« I CoH
»Wü« |
| coli 24 |
| Di-N-(p-chlorbenzolsulfonyl)-carbamin- |
| säureester* ........................ 1:50 1:50 1:50 1:50 1:25 |
| Di-N-(p-toluolsulfonyl)-carbaminsäure- |
| ester . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . 1 : 100 k.H. 1 : 100 k.H. |
| Na-Salz des N-(p-Toluolsidfonyl)-carb- |
| aminsäureesters . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 :
100 k.H. 1 : 100 k.H. |
| Bekannte Vergleichsverbindung: |
| N-(p-Toluolsulfonyl)-N'-n-butyl- |
| harnstoff......................... 1:50 1:50 1:50 i 1:50 1:50 |
| * Die Testung erfolgte mit den Triäthanolamin-Salzen, um eine
genügende Löslichkeit der Verbindungen in der Nährbouillon zu |
| gewährleisten. |
| Der Zusatz »k. H.« bedeutet, daß bei diesen Konzentrationen
noch keine Wachstumshemmung zu bemerken war. |
oder Sulfonylharnstoffe mit dem Cyclopentanopolyhydrophenanthrenalkohol umsetzen
oder aber die entsprechenden Sulfonamide mit dem Chlorkohlensäureester der Hydroxycyclopentanopolyhydrophenanthrene
zur Reaktion bringen. Falls die alkoholische Komponente, wie beispielsweise die
Cholsäure, außerdem eine Carboxylgruppe enthält, so wird diese zweckmäßig vor der
Umsetzung in üblicher Weise geschützt, z. B. durch Veresterung.
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Beispiel 1 10 g Cholesterin, 7 g N-p-Toluolsulfonyl-carbaminsäureäthylester
und 50 ml trockenes Pyridin werden 14 Stunden auf 125 bis 135°C erwärmt. Nach dem
Abkühlen wird die Reaktionsmischung mit 500 ml Wasser verdünnt. Dann werden 100
ml 25°/jge Salzsäure zugesetzt. Das Rohprodukt wird abgesaugt und aus 96°/oigem
Alkohol und danach aus Benzol umkristallisiert. Man erhält 4 g N-(p-Toluolsulfonyl)-carbaminsäurecholesterylester
vom Schmelzpunkt 192
bis 193'C.
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Beispiel 2 38,7 g Cholesterin und 24,3g N-p-Toluolsulfonylcarbaminsäureäthylester
werden unter zeitweiligem Umrühren auf 120 bis 140°C erhitzt. Nachdem zunächst eine
klare Schmelze erhalten wird, beginnt sich nach 11/2 Stunden p - Toluolsulfonylcarbaminsäurecholesterylester
abzuscheiden. Nach weiteren 21/2 Stunden wird die inzwischen erstarrte Schmelze
abgekühlt. Das Rohprodukt wird dann aus etwa 180 ml Benzol umkristallisiert. Man
erhält 35,8 g = 610/, der Theorie N - (p - Toluolsulfonyl) - ca rbaminsäurecholesterylester
vom Schmelzpunkt 193'C. Nach Aufarbeitung der Mutterlauge werden noch weitere 14,3
g der Verbindung erhalten, so daß die Gesamtausbeute etwa 85 °/o der Theorie beträgt.
Analyse Berechnet ... C 72,0, H 9,2, S 5,49,N 2,4; gefunden ... C 71,60,H 9,06,
S 5,36,N 2,29.
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[a]D = -31,9° (c = 2,099; Chloroform). Beispiel 3 19,3g Cholesterin
werden in 215m1 Chloroform mit 9,9g Phosgen 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Dann wird zur Entfernung überschüssigen Phosgens 2 Stunden trockener Stickstoff
durch die Reaktionsmischung geleitet. Es bildet sich der Chlorkohlensäureester des
Cholesterins. 8,6g p-Toluolsulfamid und 18 g geglühtes Kaliumcarbonat werden in
100 ml Aceton 3 Stunden gekocht. Dann wird die Chloroformlösung des Chlorkohlensäurecholesterylesters
zugesetzt und die Reaktionsmischung 4 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Stehenlassen
über Nacht werden die ausgefallenen Salze abfiltriert und mit 200 ml Wasser ausgekocht.
Das abgeschiedene schwerlösliche Kaliumsalz des N-(p-Toluolsulfonyl)-carbaminsäurecholesterylesters
wird dann mit 25°/oiger Salzsäure zerlegt. Der abgeschiedene N-(p-Toluolsulfonyl)-carbaminsäurecholesterylester
wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Benzol umkristallisiert. Man erhält
N-(p-Toluolsulfonyl)-carbaminsäurecholesterylester; F. 192 bis 193'C.
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15 g N - (p - Toluolsulfonyl) - carbaminsäurecholesterylester werden
in 250 ml Chloroform gelöst. Zu dieser Lösung wird eine äquivalente Menge von Na-Methylat
in Methylalkohol zugesetzt. Nach kurzer Zeit kristallisiert das Na-Salz des N-(p-Toluolsulfonyl)-carbaminsäurecholesterylesters
aus.
Das Salz ist relativ schwer löslich in Wasser.
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Beispiel 4 32 g N-(p-Toluolsulfonyl)-carbaminsäureäthylester und 57,7
g Cholsäureäthylester werden unter häufigem Umrühren 5 Stunden auf 125 bis 130°C
erhitzt. Die erhaltene Schmelze erstarrt beim Abkühlen glasartig. Zur Erzielung
eines leicht pulverisierbaren Produktes wird die Schmelze in Alkohol aufgenommen
und das Lösungsmittel abdestilliert. Der verbleibende amorphe Rückstand wird gepulvert
und mit 3 Äquivalenten In-Natronlauge zur Verseifung des Äthylesters 1/4 Stunde
gekocht. Dann wird freie Säure mit Salzsäure ausgefällt, abgesaugt und bei 100°C
getrocknet. Die Verbindung gibt leicht Lösungsmitteladdukte. Man erhält den N-(p-Toluolsulfonyl)-carbaminsäureester
der Cholsäure. Analyse: Berechnet ... C 63,5, H 7,8, N 2,3; gefunden ...
C 63,53,H 8,04,N 2,34: IR-Spektrum Nr. 1: 1,98 mg in 300,12 mg KBr. Zur Testung
gelangte eine Lösung des Dinatriumsalzes der Verbindung in Wasser. Das Dinatriumsalz
ist gut wasserlöslich. Beispiel 5 1,7 g 3x,7x,12x,24-Tetrahydroxycholan und 1,4
g N-(p-Toluolsulfonyl)-carbaminsäureäthylester werden in 10 ml wasserfreiem Pyridin
9 Stunden auf 130 bis 140°C erhitzt. Das Pyridin wird dann am Wasserstrahlpumpenvakuum
abdestilliert. Der verbleibende sirupöse Rückstand wird in verdünntem Ammoniak gelöst,
die Lösung klar filtriert und der freie Ester mit Salzsäure gefällt, abgesaugt,
mit Wasser gewaschen und getrocknet. Zur Entfernung nicht umgesetzten N-(p-Toluolsulfonyl)-carbaminsäureäthylesters
wird das Produkt mit Benzol ausgekocht, erneut filtriert und getrocknet. Man erhält
den N-(p-Toluolsulfonyl)-carbaminsäureester des 3x,7x,12x,24-Tetrahydroxycholans.
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IR-Spektrum Nr. 2: 2,39 mg in 300,22 mg KBr. Zur Testung gelangte
die Natriumsalzlösung der Verbindung in Wasser. Beispiel 6 32 g N-(p-Toluolsulfonyl)-carbaminsäureäthylester
und 57,7 g Cholsäureäthylester werden unter häufigem Umrühren 5 Stunden auf 125
bis 130°C erhitzt. Die erhaltene Schmelze erstarrt beim Abkühlen glasartig. Zur
Erzielung eines leicht pulverisierbaren Produktes wird die Schmelze in Alkohol aufgenommen
und das Lösungsmittel abdestilliert. Der verbleibende amorphe Rückstand wird gepulvert
und mit 3 Äquivalenten in Natronlauge zur Verseifung des Äthylesters 1/4 Stunde
gekocht. Dann wird die freie Säure mit Salzsäure ausgefällt, abgesaugt und bei 100°C
getrocknet. Die Verbindung gibt leicht Lösungsmitteladdukte. Man erhält den N-(p-Toluolsulfonyl)-carbaminsäureester
der Cholsäure.
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Analyse Berechnet .... C 63,5, H 7,8, N 2,3; gefunden
.... C 63,53, H 8,04, N 2,34. Zum Test gelangte eine Lösung des Dinatriumsalzes
der Verbindung in Wasser. Das Dinatriumsalz ist gut wasserlöslich.
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Beispiel 7 11,7g p-Toluolsulfamid und 19,3g wasserfreies Kaliumcarbonat
wurden in Aceton 5 Stunden gekocht. Nach Zusatz von 17 g 3x-Chlorcarbonyloxy-7x,12x-dihydroxycholansäureäthylester
wurde 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann 2 Stunden am Rückfluß gekocht.
Nach Abdestillieren des Acetons wurde der Rückstand mit verdünnter Schwefelsäure
zersetzt und mit Essigester extrahiert. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird
in Chloroform aufgenommen, das nacheinander mit 10 °/oiger wäßriger Ammoniaklösung,
mit verdünnter Salzsäure und mit Wasser extrahiert wurde. Nach Abdestilheren des
Chloroforms wurde der Rückstand in wäßriger alkoholhaltiger Natronlauge gelöst und
mit Benzol extrahiert. Die alkalische Lösung wird angesäuert, das ausfallende Öl
in Chloroform aufgenommen, dieses neutral gewaschen und abdestilliert. Der Rückstand
erstarrt beim Anreiben mit Gasolin. Man erhält 7,3 g 3x-N-(p-Toluolsulfonyl)-carbaminsäureester
des Cholsäureäthylesters; F. 86 bis 92°C. [x]" = +38° (c = 1,92; Alkohol).
Beispiel 8 17,5 g Cholsäureäthylester und 38,9 g N-(p-Toluolsulfonyl)-carbaminsäureäthylester
wurden 5 Stunden auf 100 bis HO' C erhitzt. Nach demAbkühlen wird die Schmelze
in Chloroform gelöst und mit 10 °/aiger Ammoniaklösung extrahiert. Die Chloroformschicht
wird getrocknet und eingedampft, der Rückstand mit verdünnter Salzsäure und Essigester
versetzt und die Essigesterschicht eingedampft. Der Rückstand wird in Benzol gelöst
und der Di-N-(p-toluolsulfonyl)-carbaminsäureester des Cholsäureäthylesters durch
Zusatz von Gasolin gefällt. Man erhält 11 g Di-N- (p - toluolsulfonyl) - carbaminsäureester
des Cholsäureäthylesters; F. 140 bis 142°C. Äquivalentgewicht Berechnet .... 415,5;
gefunden .... 413.
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[x]ö = -j-32,01° (c = 3,03; Essigester). C42HssO11N2S2 (M = 831,03):
Berechnet .... C 60,7, H 7,04, N 3,37; gefunden .... C 59,9, H 6,97,
N 3,72. 100g D-N-(p-toluolsulfonyl)-carbaminsäureester des Cholsäureäthylesters
wurden mit 480 ml 1 n-Natronlauge 2 Stunden erhitzt. Die rohe Säure wurde mit verdünnter
Salzsäure gefällt und in Essigester aufgenommen. Nach Trocknen und Abdestillieren
des Lösungsmittels erhält man 79 g Di-N-(p-toluolsulfonyl)-carbaminsäureester der
Cholsäure. Das Produkt enthält 1/2 Mol C H3 C O O C2 H5; F. 135 bis 140°C. Äquivalentgewicht:
Berechnet .... 282,3; gefunden .... 279,5. Beispiel 9 0,03 Mol Cholsäureäthylester
und 0,15 Mol N-(p-Toluolsulfonyl)-carbaminsäureäthylester werden
21/2
Stunden auf 100'C erhitzt. Die erhaltene Schmelze wird in Ammoniak gelöst und mit
Essigester extrahiert. Die ammoniakalische Schicht wird angesäuert, das ausfallende
Öl in Essigester aufgenommen, dieser getrocknet und abdestilliert. Der glasig erstarrende
Rückstand wird in Benzol aufgenommen und dann mit Gasolin der Tri-N-(p-chlorbenzolsulfonyl)-carbaminsäureester
des Cholsäureäthylesters ausgefällt. Man erhält 25 g Tri-N-(p-chlorbenzolsulfonyl)-carbaminsäureester
des Cholsäureäthylesters. Äquivalentgewicht: Berechnet .... 343; gefunden
.... 340.
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[ AN) = -h23,25' (c = 2; Alkohol). Beispiel 10 20,7g
Cholsäureäthylester und 50g N-(p-Chlorbenzolsulfonyl)-carbaminsäureäthylester werden
im Wasserstrahlpumpenvakuum 21/2 Stunden auf 125
bis 130'C erhitzt. Die erhaltene
Schmelze wurde in Chloroform gelöst und die organische Schicht mit 10 °/jgem Ammoniak
extrahiert. Danach wurde mit gesättigter Kochsalzlösung geschüttelt und das dabei
ausfallende Öl abgetrennt, in Essigester aufgenommen und mit verdünnter Schwefelsäure
extrahiert. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man 43,8 g rohen Di-N-(p-chlorbenzolsulfonyl)-carbaminsäureester
des Cholsäureäthylesters, der durch Abdestillieren mit Benzol von anderen Lösungsmittelresten
befreit wurde. Die benzolische Lösung wurde dann mit Gasolin fraktioniert gefällt.
Die ersten Fraktionen enthalten den Di-N-(p-chlorbenzolsulfonyl)-carbaminsäureester
des Cholsäureäthylesters; F. 133 bis 136'C. 1 19 = -1-29,05' (c ='2,67;
Essigester).
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OCID 10g des Di-N-(p-chlorbenzolsulfonyl)-carbaminsäureesters des
Cholsäureäthylesters werden mit 45,4 ml 0,5 n-Natronlauge 2 Stunden erhitzt. Dann
wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert und die ausfallende Säure in Essigester
aufgenommen. Nach dem Trocknen wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand
bei 50C getrocknet. Nach Aufnehmen in Methanol wird das Lösungsmittel abdestilliert.
Man erhält nach dem Trocknen 7,3 g Di-N-(p-chlorbenzolsulfonyl)-carbaminsäureester
der Cholsäure; F.130 bis 134'C. Äquivalentgewicht für ein l:l-Methanoladdukt: Berechnet
.... 304,6; gefunden -... 302,5. Beispiel 11 8 g N-(p-Toluolsulfonyl)-earbaminsäureäthylester
und 10,5g Desoxycholsäureäthylester werden unter Anlegung eines Wasserstrahlpumpenvakuums
4 Stunden auf 125 bis 135'C erhitzt. Die erstarrte Schmelze wird in Benzol gelöst.
Nach weitgehendem Abdestillieren des Benzols scheidet sich das Produkt in mikrokristalliner
Form ab. Man erhält 12 g N-(p-Toluolsulfonyl)-carbaminsäureester des Desoxycholsäureäthylesters.
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[ccp = -f-47,93' (c = 2; Alkohol). Beispiel 12 11,7g p-Toluolsulfamid
und 19,3g wasserfreies Kaliumcarbonat werden 3 Stunden in Aceton gekocht. Nach Zusatz
von 16,3 g 3oc-Chlorcarbonyloxy-12a-hydroxycholansäureäthylester wird 8 Stunden
am Rückfluß erhitzt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird nach Zusatz von
verdünnter Schwefelsäure der erhaltene Sirup in Chloroform gelöst. Die Chloroformschicht
wird mit 10 °/oiger Ammoniaklösung extrahiert, dann mit verdünnter Salzsäure geschüttelt,
mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 25,8g rohen 3a-N-(p-Toluolsulfonyl)-aminocarbonyloxy-12oa
- hydroxycholansäureäthylester, der erneut in wäßriger alkoholischer Natronlauge
gelöst und mit verdünnter Salzsäure gefällt wurde. Der erhaltene Sirup wurde nach
Anreiben mit Gasolin kristallin. Man erhält 10,9 g 3a-N-(p-Toluolsulfonyl)-aminocarbonyloxy-l2cc-hydroxycholansäureäthylester;
F. 112 bis 115'C.
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Äquivalentgewicht: Berechnet .... 616,4; gefunden .... 617,8.
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[a]D = -f-49,2' (c = 2,34; Essigester). Beispiel 13 42 g Desoxycholsäureäthylester
und 48,6g N-(p-Toluolsulfonyl)-carbaminsäureäthylester werden 5 Stunden bei 100
bis 108'C verschmolzen. Der Rückstand wurde in Chloroform gelöst und die Lösung
dann mit 10 °/oigem Ammoniak zur Abtrennung nicht umgesetzten N-(p-Toluolsulfonyl)-carbaminsäureäthylesters
extrahiert. Eine dabei eventuell auftretende ölige Phase wird bei der organischen
Phase belassen. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand unter
Zusatz von verdünnter Schwefelsäure in Essigester aufgenommen. Die organische Schicht
wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels
erhält man 67,4 g rohen Di-N-(p-toluolsulfonyl)-carbaminsäureester des Desoxycholsäureäthylesters,
der mit 30 g N-(p-Toluolsulfonyl)-carbaminsäureäthylester erneut 2 Stunden auf 100
bis 110'C erhitzt wurde. Nach Lösen in Chloroform und Versetzen mit verdünntem Ammoniak
wird das sich abscheidende Öl nach Zusatz von verdünnter Schwefelsäure in Essigester
aufgenommen. Nach Waschen, Trocknen und Abdestillieren des Lösungsmittels erhält
man 52 g Di-N-(p-toluolsulfonyl)-carbaminsäureester des Desoxycholsäureäthylesters.
Das Produkt enthält 1/2 Mol CH30H; F. 97 bis 99'C. Äquivalentgewicht: Berechnet
.... 451,6; gefunden .... 453. Durch wiederholtes Lösen in Methanol und Abdestillieren
des Methanols läßt sich daraus das 1 : 1/2-Methanoladdukt herstellen. Äquivalentgewicht
Berechnet .... 423,5; gefunden .... 426,4.
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1a]19 = -f-29,1' (c = 2,23; Essigester). C42H58010N2S2 ' 1/2CH,OH
(M = 831,05): Berechnet .... N 3,37; gefunden .... N 3,71. Beispiel
14 42 g Desoxycholsäureäthylester und 105 g N - (p - Chlorbenzolsulfonyl) - carbaminsäureäthylester
wurden
31/2 Stunden auf 100 bis 120°C erhitzt. Der glasartig erstarrte Rückstand wurde
in Chloroform. gelöst und die Chloroformlösung mit 12°/oigem Ammoniak, dann mit
verdünnter Salzsäure und schließlich mit Wasser extrahiert. Nach Abdestillieren
des Chloroforms erhält man 77,5 g rohen Di-N-(p-chlorbenzolsulfonyl)-carbaminsäureester
des Desoxycholsäureäthylesters. Zur Reinigung wurde die Behandlung der Chloroformlösung
mit Ammoniak, Salzsäure und Wasser wiederholt. Man erhält schließlich 43,8 g Di-N-(p-chlorbenzolsulfonyl)-carbaminsäureester
des Desoxycholsäureäthylesters; F. 103 bis 112°C. 1a= 19 +50° (c = 4,1; Essigester).
Beispiel 15 11,7g p-Toluolsulfamid und 19,3g wasserfreies Kaliumcarbonat werden
8 Stunden in Aceton gekocht. Nach Zusatz von 16,9g 3a-Chlorcarbonyloxy-12a-hydroxy-7-ketocholansäureäthylester
wird 2Stunden bei Raumtemperatur gehalten und dann 5 Stunden am Rückfluß erhitzt.
Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird mit verdünnter Schwefelsäure zersetzt
und mit Essigester ausgezogen und die Essigesterschicht nach Waschen mit Wasser
und Trocknen eingedampft. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst, dieses mit 10
°/oigem wäßrigem Ammoniak, dann mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen. Nach
dem Abdestillieren des Chloroforms erhält man 21,7 g rohen 3oc-(p-Toluolsulfonyl)-aminocarbonyloxy-12a-hydroxy-7-ketocholansäureäthylester.
Zur Rufreinigung wird die Ammoniak-Chloroform-Behandlung noch zweimal wiederholt.
Der erhaltene aufgereinigte 3a-(p-Toluolsulfonyl)-aminocarbonyloxy-12x-hydroxy-7-ketocholansäureäthylester
wird in wäßrig-alkalischem Alkohol gelöst und mit Benzol extrahiert. Die wäßrige
Phase wird dann angesäuert. Äquivalentgewicht Berechnet .... 631; __ gefunden ....
677,8. Beispiel 16 21,8 g 3a,12a-Dihydroxy-7-ketocholansäureäthylester und 48,7
g p-Toluolsulfonyl-carbaminsäureäthylester werden 4 Stunden auf 95 bis 110°C erhitzt.
Nach Lösen in Chloroform, Extrahieren mit 10°/Qiger Ammoniaklösung, dann mit 4 °/oiger
Salzsäure und Waschen mit Wasser wird die Chloroformlösung eingedampft. Der Rückstand
wird mit Gasolin verrieben. Man erhält 33,4 g rohen 3x,12a-Di-(p-toluolsulfonyl)-aminocarbonyloxy-7-ketocholansäureäthylester,
der zur Vervollständigung des Umsatzes erneut mit 37,0 g p-Toluolsulfonyl-carbaminsäureäthylester
verschmolzen und wie vorstehend aufgereinigt wurde. Nach Anreiben mit Gasolin wurden
32,8 g 3x,12a-Di-(p - toluolsulfonyl) - aminocarbonyloxy - 7 - ketocholansäureäthylester
erhalten; F. 107 bis 110°C. Beispiel 17 1,7g 3x,7a,12a,24-Tetrahydroxycholan und
1,4g
N-(p-Toluolsulfonyl)-carbaminsäureäthylester werden in 10 ml wasserfreiem
Pyridin 9 Stunden auf 130 bis 140°C erhitzt. Das Pyridin wird dann am Wasserstrahlpumpenvakuum
abdestilliert. Der verbleibende sirupöse Rückstand wird in verdünntem Ammoniak gelöst,
die Lösung klar filtriert und die freie Säure mit Salzsäure gefällt, abgesaugt,
mit Wasser gewaschen und getrocknet. Zur Entfernung nicht umgesetzten N-(p-Toluolsulfonyl)-carbaminsäureäthylesters
wird das Produkt mit Benzol ausgekocht, erneut filtriert und getrocknet. Man erhält
den N-(p-Toluolsulfonyl)-carbaminsäureester des 3a,7a,12a,24-Tetrahydroxycholans.
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Das Natriumsalz des N-(p-Toluolsulfonyl)-carbaminsäureesters des 3a,7ca,12x,24-Tetrahydroxycholans
wird hergestellt durch Lösen des freien Esters in der berechneten Menge Natronlauge.
Beispiel 18 6,2g 3x,7x,12oc,24-Tetrahydroxycholan und 8,4g
N-(p-Toluolsulfonyl)-carbaminsäureäthylester
werden 5 Stunden auf 125 bis 135°C erhitzt. Der Rückstand wird mit Essigester bei
Raumtemperatur extrahiert. Die Essigesterschicht wird eingedampft und der Rückstand
mit Gasolin verrieben, wobei er kristallin erstarrt. Man erhält 8,2 g Di-N-(p-toluolsulfonyl)-carbaminsäureester
des 3a,7a,12x,24-Tetrahydroxycholans.
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Berechnet .... C 60,9,H 7,2, N 3,50,S 8,1; gefunden
.... C 60,5, H 7,05, N 3,75,S 8,24. Beispiel 19 15,1 g 3a,12ec,24-Trihydroxycholan
und 10,7 g N-(p-Toluolsulfonyl)-carbaminsäureäthylester wurden in Pyridin 14 Stunden
auf 50°C erhitzt. Nach Zusatz von Wasser und Ansäuern mit verdünnter Salzsäure wurde
der ausfallende Ester mit Essigester extrahiert. Die mit Wasser gewaschene Essigesterschicht
wurde getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde in Chloroform
gelöst und mit 10 °/oiger Ammoniaklösung extrahiert. Das dabei anfallende Öl wurde
abgetrennt, mit Wasser und verdünnter Salzsäure versetzt und mit Essigester aufgenommen.
Nach Wascherz mit Wasser; Trocknen und Abdestillieren des Lösungsmittels erhält
man 15,2 g rohen Di-N-(p-toluolsulfonyl)-carbaminsäureester des 3ca,12a,24-Trihydroxycholans,
der durch fraktionierte Fällung aus Benzol durch Zusatz von Gasolin aufgereinigt
wurde. Der genannte Ester ist in den ersten Fraktionen enthalten. Beispiel 20 a)
10g Cholesterin, 7 g N-(p-Toluolsulfonyl)-carbaminsäureäthylester und 50 ml trockenes
Pyridin werden 14 Stunden auf 125 bis 135°C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird die
Reaktionsmischung mit 500 ml Wasser verdünnt. Dann werden 100 ml 25 °/oige Salzsäure
zugesetzt. Das Rohprodukt wird abgesaugt und aus 96 °/jgem Alkohol und danach aus
Benzol umkristallisiert. Man erhält 4 g N-(p-Toluolsulfonyl)-carbaminsäurecholesterylester
vom Schmelzpunkt 192 bis 193'C.
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b) 38,7 g Cholesterin und 24,3 g N-(p-Toluolsulfonyl)-carbaminsäureäthylester
werden unter zeitweiligem Umrühren auf 120 bis 140'C erhitzt. Nachdem zunächst eine
klare Schmelze erhalten wird, beginnt sich nach 11/2 Stunden p-Toluolsulfonylcarbaminsäurecholesterylester
abzuscheiden. Nach weiteren 21/2 Stunden wird die inzwischen erstarrte Schmelze
abgekühlt. Das Rohprodukt wird dann aus etwa 180 ml Benzol umkristallisiert. Man
erhält 35,8 g = 610/, der Theorie N-(p-Toluolsulfonyl)-carbaminsäurecholesterylester
vom Schmelzpunkt
193'C. Nach Aufarbeitung der Mutterlauge werden
noch weitere 14,3 g der Verbindung erhalten, so daß die Gesamtausbeute etwa
850/, der Theorie beträgt.
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Berechnet .... C 72,0, H 9,2, S 5,49, N 2,4; gefunden
.... C 71,60, H 9,06, S 5,36, N 2,29. [aJD = -31,9° (c = 2,099; Chloroform).
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c) 19,3 g Cholesterin werden in 215 ml Chloroform mit 9,9 g Phosgen
5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird zur Entfernung überschüssigen Phosgens
2 Stunden trockener Stickstoff durch die Reaktionsmischung geleitet. Es bildet sich
der Chlorkohlensäureester des Cholesterins. 8,6 g p-Toluolsulfamid und 18 g geglühtes
Kaliumcarbonat werden in 100m1 Aceton 3 Stundengekocht. Dannwird die Chloroformlösung
des Chlorkohlensäurecholesterylesters zugesetzt und die Reaktionsmischung 4 Stunden
am Rückfluß erhitzt. Nach Stehenlassen über Nacht werden die ausgefallenen Salze
abfiltriert und mit 200 ml Wasser ausgekocht. Das abgeschiedene schwerlösliche Kaliumsalz
des N-(p-Toluolsulfonyl)-carbaminsäurecholesterylesters wird dann mit 25 °/oiger
Salzsäure zerlegt. Der abgeschiedene N-(p-Toluolsulfonyl)-carbaminsäurecholesterylester
wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Benzol umkristallisiert. Man erhält
N-(p-Toluolsulfonyl)-carbaminsäurecholesterylester; F. 192 bis 193°C.
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15 g N-(p-Toluolsulfonyl)-carbaminsäurecholesterylester werden in
250 ml Chloroform gelöst. Zu dieser Lösung wird eine äquivalente Menge von Natriummethylat
in Methylalkohol zugesetzt. Nach kurzer Zeit kristallisiert das Natriumsalz des
N-(p-Toluolsulfonyl)-carbaminsäurecholesterylesters aus. Das Salz ist relativ schwerlöslich
in Wasser.
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Beispiel 21 19,4 g Cholesterin und 14,5 g N-(p-Chlorbenzol sulfonyl)-carbaminsäureäthylester
werden 2 Stunden auf 125 bis 135°C erhitzt. Die erkaltete Schmelze wird aus alkoholhaltigem
Benzol umkristallisiert. Man erhält 11,6 g N-(p-Chlorbenzolsulfonyl)-carbaminsäurecholesterylester,
der 1 Mol Ca H5 O H enthält; F. nach Abgabe des Alkohols 173 bis 177'C.
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Äquivalentgewicht Berechnet .... 650; gefunden .... 667. Berechnet
C 66,49, H 8,68, N 2,15, Cl 5,45, S 4,90; gefunden C 66,91, H 8,34, N 2,15, Cl 5,46,
S 4,49.