CH377329A

CH377329A - Verfahren zur Herstellung von Sulfonylurethanen

Info

Publication number: CH377329A
Application number: CH6149758A
Authority: CH
Inventors: Walter Dr Aumueller; Gerhard Dr Korger; Rudi Dr Weyer; Wolf-Helmut Dr Wagner
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1957-07-09
Filing date: 1958-07-07
Publication date: 1964-05-15
Also published as: CH380714A; CH392487A; CH379485A

Description

Verfahren zur Herstellung von Sulfonylurethanen
Es ist bekannt, dass man p-Toluolsulfonylurethane erhält, wenn man auf p-Toluolsulfonyl-isocyanat Alkohole einwirken lässt. Beispielsweise wird in der deutschen Patentschrift Nr. 845042 die Herstellung von N- (p-Toluolsulfonyl)-isopropylurethan durch Umsetzung von p-Toluolsulfonyl-isocyanat mit Isopropylalkohol angegeben. In der gleichen Patentschrift wird auch das N-(p-Toluolsulfonyl)-methylurethan erwähnt. Ferner wird die Umesterung von N- (p-Toluolsulfonyl)-isopropylurethan bzw. von N- (p- Toluolsulfonyl)-methylurethan mit Dodecylalkohol zu N- (p-Toluolsulfonyl)-dodecylurethan beschrieben.

Es wurde bereits vorgeschlagen, Sulfonylurethane mit blutzuckersenkender Wirkung, die als orale Antidiabetika geeignet sind, dadurch herzustellen, dal3 man Sulfonylisocyanate der Formel R-SOz-NCO, worin R einen Phenylrest, in dem 1 oder 2 Wasser stoffatome durch Alkyl-bzw.

Alkoxygruppen mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen oder durch Halogenatome substituiert sein können oder einen Naphthyl- (2)-, einen 5, 6, 7, 8-Tetrahydronaphthyl-(2)-, einen 4-Phenoxy-benzol-, einen 4-Diphenylrest oder einen Alkyl-, Cycloalkyl-bzw. Cycloalkylalkylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit aliphatischen Alkoholen mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen bzw. mit araliphatischen Alkoholen, deren Alkylgruppe 2 bis 4 Kohl, enstoffatome enthält, behandelt oder entspre- chend substituierte Sulfonylurethane, die sich von anderen Alkoholen ableiten, mit aliphatischen Alkoholen mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen bzw.

mit araliphatischen Alkoholen, deren Alkylengruppe 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthÏlt, umestert oder entspre- chend substituierte Sulfonvlharnstoffe, deren freie Aminogruppe disubstituiert ist, mit aliphatischen Alkoholen mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen bzw. mit araliphatischen Alkoholen, deren Alkylengruppe 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, spaltet oder entsprechend substituierte Sulfonamide, vorzugsweise in Form ihrer Alkalisalze, mit Halogenameisensäure- estern, die sich von aliphatischen Alkoholen mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen bzw.

von araliphatischen Alkoholen, deren Alkylengruppe 2 bis 4 Kohlenstoff- atome enthält, ableiten, umsetzt, wobei auch andere Verbindungen, die im Verlauf der Reaktion wie Isocyanate reagieren, für die Umsetzung verwendet werden können.

Es wurde nun gefunden, dass man Sulfonyl- urethane mit spezieller Wirkung gegen Coccidien, beispielsweise Eimeria tenella, welche die Formel R-SO2NH-CO-O-CHo-CH2ORt aufweisen, worin R einen Phenylrest, in dem 1 oder 2 Wasserstoffatome durch Alkyl-bzw.

Alkoxygruppen mit h¯chstens 6 Kohlenstoffatomen oder durch Halogenatome substituiert sein können, oder einen Naphthyl- (2)-, einen 5, 6, 7, 8-Tetrahydronaphthyl-(2)-, einen Phenylalkylrest mit höchstens 10 Kohlenstoff- atomen, einen 4-Phenoxy-benzol-, einen 4-Diphenyl- rest oder einen Alkyl-, Cycloalkyl-bzw.

Cycloalkyl- alkyl, rest mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen und Rt einen Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, herstellm kann, indem man Sulfonylisocyanate der Formel R-SO2-N=C=O, oder Sulfonylcarbaminsäureester der Formel R-SOn,-NFI-CO-OR2, worin R2 für einen niedrigmolekularen Alkylrest steht, mit entsprechenden a-Hydroxy-, B-alkoxy- äthanen umsetzt.

Die Verfahrensprodukte können in ihre Salze übergeführt werden.

Im Gegensatz zu den vorstehend erwähnten berei, ts vorgeschlagenen Verbindungen besitzen insbe- sondere Sulfonylurethane der Formel R-SO > -NH-COO-CH2-CH2-OCH3 überraschenderweise keine oder nur eine untergeordnete blutzuckersenkende Wirkung und beeinflussen somit den Kohlenhydratstoffwechsel der Tiere nicht im Sinne der oralen Antidiabetika.

Als Ausgangsstoffe kommen nach dem Verfahren gemäss der Erfindung neben der unsubstituierten Verbindung solche Benzolsulfonylisocyanate in Frage, die ein oder zwei geradkettige oder verzweigte Alkyl-bzw. Alkoxygruppen mit höchstens 6 Kohlen- stoffatomen und bzw. oder Halogenatome enthalten.

Beispielsweise seien genannt : o-, m-und p-Toluolsulfonylisocyanat, o-, m-und p-Athyl-benzolsulfonylisocyanat, o-, m-und p-n-Propyl-benzolsulfonylisocyanat, o-, m- un p-Isopropyl-benzolsulfonylisocyanat, weiterhin entsprechende o-, m-und p-Alkoxy- benzolsulfonylisocyanate, wie o-, m-und p-Methoxy-benzolsulfonylisocyanat,
Dialkyl-benzolsulfonylisocyanate,
Dialkoxy-benzolsulfonylisocyanate,
Alkyl-alkoxy-benzolsulfonylisocyanate,
Mono-und Dihalogenbenzolsulfonylisocyanate sowie Halogenalkyl-bzw.

Halogenalkoxy-benzolsulfonylisocyanate.

Insbesondere sind solche Verbindungen geeignet, die in m-oder p-Stellung substituiert sind. Weiterhin sind auch geeignet geradkettige oder verzweigte Alkansulfonylisocyanate, wie n-Propan-, Isopropan-, n-Butan-, Isobutan-, sek.-Butan-, tert.-Butan-, 3-Methylbutan-, n-Hexan-, n-Heptan-, n-Octan-sulfonylisocyanat, Cycloalkansulfonylisocyanate, wie Cyclopentan-,
Cyclohexan-, Cycloheptan-sulfonylisocyanat, Cycloalkylalkan-sulfonylisocyanate, wie Cyclohexylmethan-sulfonylisocyanat sowie Naphthyl- (2)- bzw. 5, 6, 7, 8-Tetrahydro- naphthyl- (2)- oder 4-Phenoxy-benzol-,

bzw.

4-Diphenyl-sulfonylisocyanate und o-Benzylsulfonylisocyanate.

An Stelle der vorstehend beschriebenen Sulfonyl- isocyanate können auch, wie gesagt, Sulfonylurethane, insbesondere die Methyl-oder Athylurethane, als Ausgangsstoffe verwendet werden.

Zur Umsetzung mit den vorstehend genannten Verbindungen werden a-Hydroxy-ss-alkoxy-äthane herangezogen. Als Alkoxygruppen können die Verbindungen beispielsweise Methoxy-, Athoxy-, Propoxy-und Butoxygruppen enthalten, wobei die beiden letztgenannten auch verzweigt sein können ; insbesondere ist die Methoxygruppe geeignet (Glykol monomethyläther).

Die Umsetzung wird zweckmässig in üblicher Weise vorgenommen. Im Falle der Umesterung arbeitet man zweckmässig in Gegenwart von katalytisch wirkenden tertiären organischen Basen, Alkalihydroxyde oder Alkalialkoholaten.

Die Verfahrenserzeugnisse bilden sehr gut kri stallisierende, leicht zu reinigende Alkali-, insbeson- dere Natriumsalze, eine Eigenschaft, die für die Verabreichung der Produkte besonders wertvoll ist, um so mehr, als sich diese Salze durch grosse Stabilität und leichte Wasserlöslichkeit bei annähernd neutraler Reaktion auszeichnen.

Die Verfahrenserzeugnisse, die zweckmässig in Form ihrer Salze, aber auch in Gegenwart von Stoffen, welche zur Salzbildung führen, verwendet werden können, stellen wertvolle Mittel für die Tierheilkunde dar und sollen zur Bekämpfung der Hühner-Coccidiose dienen.

Bei den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen handelt es sich um eine neuartige Substanz- klasse ohne Sulfonamidcharakter mit einer spezifisch gegen die Erreger der Coccidiose gerichteten Wirk samkeit. Eine Einwirkung auf Bakterien findet nicht statt. Infolgedessen entfällt die Möglichkeit einer Resi, stenzentwicklung der Darmbakterien gegenüber Sulfonamiden.

Der folgende Versuchsbericht gibt in tabella rischer Übersicht über die Wirksamkeit von N- (4- Methyl-benzolsulfonyl)-(ss-methoxyäthyl)-urethan und verwandten Urethanen im prophylaktischen Schlundversuch und im therapeutischen Trinkwasserversuch Aufschluss :
Tabelle 1 Prophylaktische Schlundsondenversuche Durchschnittliche Dosis ¯berlebende Nr.

PrÏparat Gewichtszunahme g/kg Gesamtzahl bei Versuchsende
1 0, 01 N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)- 8/10 +-17, 4 g (ss-methoxyäthyl)-urethan
2 0, 01 > 8/10 +23, 0 g
3 0, 01 N-4-Isopropyl-benzolsulfonyl- (, ss-methoxyäthyl)-urethan 4110 + 11, 8 g
Die Versuche wurden mit experimentell infizierten (Eimeria tenella) Küken durchgeführt ; die dadurch bedingte Sterblichkeit war bei den infizierten, nicht behandelten Kontrollen (hier nicht aufgeführt) in jedem Versuch 100%ig. Die angegebene Dosis wurde mit der Schlundsonde täglich einmal an 7-8 aufeinanderfolgenden Tagen, beginnend unmittelbar nach der Infektion, verabreicht.

Die ¸ berlebende Gesamtzahl stellt das Verhältnis der 10-12 Tage nach Versuchsbeginn überlebenden Tiere zur Gesamt- zahl der in den Versuch genommenen Tiere dar.

Die jeweils durchgeführte Sektion ergab Heilung dieser Tiere.

Tabelle II Therapeutische Trinkwasserversuche
Konzentration von N- (4-Methyl-benzol-Durchschnittliche Nr. sulfonyl)-(¯-methoxy-Ïthyl)-urethan @@@@@@ Gewichtszunahme im Trinkwasser bei Versuchsende
1 0, 2%6/10 +9, 8 g
2 0, 2% 9/15 +10, 4 g
3 0, 2% 7/13 + 10, 7 g
Die Versuche wurden mit experimentell infizier- ten (Eimeria tenella) K ken durchgeführt ; die dadurch bedingte Sterblichkeit war bei den infizierten, nicht behandelten Kontrollen (hier nicht aufgeführt) in jedem Versuch 100%ig. Die Küken erhielten auf dem Höhepunkt der Erkrankung (4-5 Tage nach der Infektion) 3 Tage lang beliebig viel Wasser, in dem das Präparat in der angegebenen Konzentration als Natriumsalz gelöst war.

Die überlebende Gesamt zahla > stellt das Verhältnis der 10-12 Tage nach Ver suchsbeginn überlebenden Tiere zur Gesamtzahl der in den Versuch genommenen Tiere dar. Die jeweils durchgeführte Sektion ergab Heilung dieser Tiere.

Eine besondere Bedeutung als Coccidiose-Mittel erhalten die Verfahrensprodukte dadurch, da¯ ihre leicht l¯slichen Alkalisalze mit Tetracyclinbase oder Tetracyclinhydrochlorid oder Tetracyclin-Derivaten, wie z. B. Pyrrolidino-methyl-tetracyclin, kombiniert und gegebenenfalls unter Zusatz von die Oxydation von Tetracyclin hintanhaltenden Substanzen, wie Natriumcyansulfit, dem Trinkwasser der Tiere zugesetzt werden können. Die Konzentrationen können beispielsweise 0, 2 bis 0, 3 /o Sulfonylurethan und 0, 01 bis 0, 03 /o Tetracyclin betragen.

Die Verwendung von Tetracyclin als Coccidiosemittel ist zwar bekannt, Versuche im Trinkwasserversuch haben aber gezeigt, dass beispielsweise bei Verwendung einer wässrigen Lösung von 0, 2% N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-(¯methoxyäthyl)-urethan und 0, 02 /o Tetracyclin- hydrochlorid berraschenderweise eine über die additive Wirksamkeit der beiden Komponenten hinausgehende Potenzierung insofern erzielt wird, als eine Steigerung der vorstehend angegebenen Dosen jeder einzelnen Komponente für sich allein zu keinem besseren therapeutischen Ergebnis führt.

Tabelle 111 Kombinationsversuche
Konzentration im Trinkwasser Durchschnittliche Nr. von N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)- von @@@@@ Gewichtszunahme (¯-methoxy-Ïthyl)-urethan Tetracyclin Gesamtzahl bei Versuchsende
1 0, 2 /o-5/10 + 3, 1 g -0, 02% 8/10 +10, 8 g
0, 2 /o 0, 02 /o 10/10 + 14, 6 g
2 0, 2 /.-9/25+ 8, 0 g -0, 02"/.

15/25+12, 0 g
0, 2 /o 0, 02 % 22/25+12, 6 g
3 0, 2 /o-7/13 + 10, 7 g -0, 8/13 +13, 2 g
0, 20/o. 0, 02a/o 13/13-f+16, 5 g
Die Versuche wurden mit experimentell infizierten (Eimeria tenella) Küken durchgeführt ; die dadurch bedingte Sterblichkeit war bei den infizierten, nicht behandelten Kontrollen (hier nicht aufgeführt) in jedem Versuch 100 ig. Die Küken erhielten auf dem Höhepunkt der Erkrankung (4-5 Tage nach der Infektion) drei Tage lang beliebig viel Wasser, in dem das Sulfonylurethan in der angegebenen Konzentration als Natriumsalz gelöst war.

Die überlebende Gesamtzahl¯ stellt das Verhältnis der 10-12 Tage nach Versuchsbeginn überlebenden Tiere zur Gesamt- zahl der in den Versuch genommenen Tiere dar. Die jeweils durchgeführte Sektion ergab Heilung dieser Tiere.

Die neuen Verfahrenserzeugnisse sind in ihrer speziellen Wirksamkeit bekannten Verbindungen ver gleichbarer Struktur, wie beispielsweise dem N- (p Toluolsulfonyl)-methylurethan, überlegen. Im Rahmen der vorstehenden Tabelle I führt eine Dosis von 0, 01 g/kg N- (p-Toluolsulfonyl)-methylurethan nur zu einer Überlebenden Gesamtzahl van 1/10.

Beispiel
N- (4-Methyl-benzoIsuIfonyl)- (-methoxy- äthyl)-urethan a) 47 g p-Toluolsulfonyl-isocyanat werden in 100 cms Äthylenglykolmonomethyläther gelöst, wobei starke Erwärmung auftritt. Man erhitzt die Lösung noch 15 Minuten auf dem Dampfbad, lässt erkalten und kühlt mit Eis. Beim Anreiben kristallisiert das
N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-(methoxy- äthyl)-urethan aus. Die Ausbeute beträgt 40 g ; der Schmelzpunkt der Substanz liegt bei 131-133 . Durch Einengen n der Mutterlauge kann noch eine weitere Substanz- menge gewonnen werden. Das Sulfonylurethan lässt sich beispielsweise aus Methanol Umkristallisieren; der Schmelzpunkt bleibt unverändert.

Zur ¯berf hrung in das Natriumsalz suspendiert man 550 g N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)- (, B-methoxy- äthyl)-urethan-zweckmässig in der 5-bis lOfachen Menge - ¯thylalkohol und versetzt unter Rühren mit der äquivalenten Menge konzentrierter Natronlauge. Man rührt einige Stunden nach und saugt das gebildete Natriumsalz ab. Die Ausbeute beträgt 540 g. Das Salz schmilzt bei 212-213¯ C und löst sich in Wasser leicht unter neutraler Reaktion auf.

Du ; rch Abdestillieren im Vakuum erhält man eine weitere Substanzmenge, die durch Uberführen in das freie Urethan gereinigt werden kann. b) 460 g rohes N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)- methyl-urethan (etwa 94 /oig), 2000 cm3 Glykolmonomethyläther und 4 g Natriumhydroxyd oder die entsprechende Menge Natriummethylat bzw. 202 g Triäthylamin werden 4 Stunden zum gelinden Sieden erhitzt. Der gebildete Methylalkohol destilliert langsam durch einen absteigenden Kühler mit hohem Aufsatz ab. Man engt im Vakuum ein und gewinnt 1, 55 Liter Glykol-monomethyläther zur ck. Der feste Rückstand wird in 4 Liter etwa 1 % igem Ammoniak durch Erwärmen gelöst. Man kühlt ab, filtriert und säuert das Filtrat unter Rühren vorsichtig an.

Man erhält einen Kristallbrei von N- (4-Methyl-benzol- sulfonyl)-(¯-methoxyÏthyl)-urethan, den man absaugt und mit Wasser nachwäscht. Die Kristalle schmelzen nach dem Trocknen bei 126-127 . Die Ausbeute beträgt 476 g (87 /o der Theorie). Das Produkt kann ohne weitere Reinigung gemäss Beispiel la in das Natriumsalz übergeführt werden.

In der nachstehenden Tabelle wird eine Reihe von N-Sulfonylw-methoxy-äthyl)-urethanen aufgeführt, die aus Sulfonylisocyanaten und Glykol-monomethyläther gemäss Beispiel la und aus Sulfonylmethylurethanen durchUmesterunggemässBeispiel lb in durchweg guten Ausbeuten hergestellt worden sind.

Tabelle IV Nr. Produkt schmelzpunkt methode nach
Biespiel Kristallisationsmittel
1 N-Benzolsulfonyl-(ss-methoxy- äthyl)-urethan 73-74 1b ¯thanol/Wasser
2 N- (4-Athyl-benzolsulfonyl)- (¯-methoxy-Ïthyl)-urethan 109-111¯ 1b Isopropanol
3 N- (4-Isopropyl-benzolsulfonyl)- (¯-methoxy-Ïthyl)-urethan 81-83¯ 1b Methanol/Wasser
4 N- (4-Chlor-benzolsulfonyl)- (,-methoxy-äthyl)-urethan 117-1190 la Methanol
5 N-(3-Chlor-4-methyl-benzol ! sulfonyl)- (f-methoxy-äthyl)-urethan 113-1150 la Methanol
6 N- (3, 4-Dimethoxy-benzolsulfonyl)- (¯-methoxy-Ïthyl)

-urethan 90-91¯ 1b ¯thanol/Wasser
7 N-Naphthalin- (2)-sulfonyl- (¯-methoxy-Ïthyl)-urethan 110-112¯ 1b Methanol/Wasser
8 N-Cyclohexan-sulfonyl- (f-methoxy-äthyl)-urethan n 66-68¯ 1b Essigester
9 N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)- (¯-Ïthoxy-Ïthyl)-urethan 79-81¯ 1b ¯ther 10 N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)- 8lig (¯-butoxy-Ïthyl)-urethan als Natriumsalz 211-213 lb Wasser

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Sulfonylurethanen der Formel R-S02-NH-CO-0-CH2-CH2-ORi worin R einen Phenylrest, in dem 1 oder 2 Wasser stoffatome durch Alkyl-bzw. Alkoxygruppen mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen oder durch Halogen- atome substituiert sein können, oder einen Naphthyl (2)-, einen 5, 6, 7, 8-Tetrahydronaphthyl- (2)-, ein, en Phenylalkylrest mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen, einen 4-Phenoxy-benzol-, einen 4-Diphenylrest oder einen Alkyl-, Cycloalkyl-bzw. Cycloalkylalkylrest mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen und Ri einen Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet,

dass man Sulfonylisocyanate der Formel R-SO2-N=C=O, oder Sulfonylcarbaminsäureester der Formel R-SO2-NH-CO-OR2, worin R2 für einen niedrigmolekularen Alkylrest steht, mit entsprechenden a-Hydroxy--alkoxy- äthanen umsetzt.

UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn- zeichnet, dass man die Verfahrensprodukte in ihre Salze überführt.