DE1545764C - p Chlorphenvhsopropylcarbinol nico tinsaureester - Google Patents
p Chlorphenvhsopropylcarbinol nico tinsaureesterInfo
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Description
15
und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man in an sich bekannter Weise Nicotinsäurechlorid mit p-Chlorphenylisopropyl-carbinol umsetzt
und das so erhaltene Esterhydrochlorid gegebenenfalls in die freie Base oder in ein anderes
pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz umwandelt.
3. Pharmazeutische Zubereitung, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und üblichen
Hilfsstoffen.
30
Die Erfindung betrifft den p-Chlorphenylisopropylcarbinol-nicotinsäureester
der Formel
CH,
40
45
und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze, insbesondere das Hydrochlorid. Diese Verbindungen
weisen eine hypocholesterinämische und hypolipämische Wirkung auf.
Der erfindungsgemäße Nicotinsäureester wird in Form des Hydrochlorids durch Umsetzung von
p-Chlorphenylisopropylcarbinol in an sich bekannter
Weise mit Nicotinsäurechlorid hergestellt. Durch Hydrolyse oder Neutralisation des Hydrochlorids
wird die freie Base erhalten.
Das ρ - Chlorphenylisopropylcarbinol kann z. B. durch Einwirkung von Isopropylmagnesiumbromid
auf p-Chlorbenzaldehyd; das Nicotinsäurechlorid
kann z. B. durch Einwirkung von Thionylchlorid auf Natriumnicotinat in Tetrachlorkohlenstoff hergestellt
werden.
Nachfolgend wird die Herstellung des erfindungsgemäßen Nicotinsäureesters an Hand eines Beispiels
erläutert.
In ein mit einem Rührer und einem Kühler, auf dem ein mit wasserfreiem Calciumchlorid beschicktes Abschlußröhrchen
aufgebracht ist, ausgestattetes Reaktionsgefäß werden 100 Volumteile trockenes Benzol,
92,25 Gewichtsteile p-Chlorphenylisopropylcarbinol und 70,7 Gewichtsteile Nicotinsäurechlorid eingegeben.
Die Temperatur erhöht sich langsam; sie wird durch äußere Kühlung auf 300C gehalten, bis ein Absinken
der Tempratur zu beobachten ist. Sodann wird : unter Rückflußbedingungen während einer
Stunde..erwärmt. Anschließend läßt man abkühlen, wobei das Hydrochlorid des p-Chlorphenylisopropylcarbinol
- nicotinsäureesters ausfällt. Man filtriert, wäscht mit Isopropyläther und trocknet im Ofen bei
700C. Ausbeute 154 Gewichtsteile, Schmelzpunkt 118
bis 1200C. Das Hydrochlorid kann durch Lösen in warmem Methanol und Zugabe von Isopropyläther
oder durch Umkristallisation aus Methanol gereinigt werden. Nach der Reinigung beträgt der Schmelzpunkt
124 bis 127° C.
Die freie Base wird durch Hydrolyse oder Neutralisation des Hydrochlorids beispielsweise wie folgt
erhalten: In einem mit einem Rührer ausgestatteten Reaktionsgefäß werden 400 Gewichtsteile p-Chlorphenylisopropylcarbinol
- nicotinsäureester - hydrochlorid s~\
in 2000 Teilen destilliertem Wasser suspendiert. Die freie Base fällt zuerst in öligem, sodann in kristallinem
Zustand an. Die Salzsäure wird mit Hilfe von etwa 125 Volumteilen 10 η-Natronlauge neutralisiert. Man
filtriert, wäscht mit Wasser, trocknet an der Luft und schließlich im Vakuum. Es werden so 350 Gewichtsteile ρ - Chlorphenylisopropylcarbinol - nicotinsäureester
mit einem Schmelzpunkt von 61 bis 62° C im Maquenne-Block erhalten. Die Verbindung kann aus
Methanol unter Zugabe von Wasser umkristallisiert werden.
Der p-Chlorphenylisopropylcarbinol-nicotinsäureester
ist ein weißer, nadeiförmiger kristalliner Feststoff. Er ist unlöslich in Wasser, leicht löslich in Lipiden und
löslich in Alkoholen. Er kann durch Titration mit Perchlorsäure in Eisessig quantitativ bestimmt und durch
sein Pikrat, das im Maquenne-Block einen Schmelzpunkt von 107 bis 1080C aufweist, inde'ntifiziert werden.
Versuchsbericht:
Um den pharmazeutischen Fortschritt der erfin- C-dungsgemäßen
Verbindung zu zeigen, wurden Vergleichsversuche durchgeführt, in denen der erfindungsgemäße
Nicotinsäureester (B) und das bekannte ' Handelsprodukt p-Chlorphenoxyisobuttersäureäthylester
(A)
CH3
Cl
O — C — COOC2H5 (A)
• CH3
• CH3
einander gegenübergestellt werden. Die Verbindung A ist im Beispiel 1 der britischen Patentschrift 860 303
beschrieben, ebenso die Verwendung dieser Verbindung als hypocholesterinämisches Mittel (S. 1, Zeilen 17
bis 19).
Dabei wurden folgende Ergebnisse erhalten:
Dabei wurden folgende Ergebnisse erhalten:
Toxizität
Verabreicht man Ratten die Verbindung B auf oralem Weg, so ist diese Verbindung noch bei einer Dosis
von 8000 mg/kg ungiftig. Verabreicht man dagegen die bekannte Verbindung A unter gleichen Bedingungen,
so ist diese viel giftiger; ihre DL50 beträgt
1750 mg/kg.
Hypocholesterinämische und
hypolipämische Wirkung
hypolipämische Wirkung
Die Wirkung der Verbindungen A und B auf Cholesterin und Lipide wurde nach der Methode von
B. Blank, F. R. Pfeiffer, C. M. Greenberg und J. F. K e r w i n, J. Med. Chem., 6, (1963), S. 560,
an 200 bis 250 g schweren männlichen Ratten untersucht.
Hierbei wurde folgendes festgestellt:
a) Nach einer einzigen Behandlungswoche ist die Wirsamkeit der erfindungsgemäßen Verbindung B
auf Phospholipide zweimal so stark wie die der bekannten Verbindung A. Die Verringerung des mittleren
Spiegels der Phospholipide beträgt bei der Verbindung A 16,6% gegenüber 33% bei der Verbindung
B.
b) Die Verbindung A wird schlecht vertragen; alle mit dieser Verbindung behandelten Tiere verendeten
vor dem Ende der zweiten Behandlungswoche. Bei der gleichen Dosis wird die Verbindung B selbst nach
2wöchiger Behandlung gut vertragen.
Claims (1)
1. ρ - Chlorphenylisopropylcarbinol - nicotinsäureester der Formel ,
X—CO —Ο —CH-Ch'
CH,
CH,
IO
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR970539 | 1964-04-10 | ||
| DEE0029048 | 1965-04-06 | ||
| DEE0029048 | 1965-04-06 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1545764A1 DE1545764A1 (de) | 1972-04-13 |
| DE1545764C true DE1545764C (de) | 1973-07-05 |
Family
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