DE1493919C - Verfahren zur Herstellung von Sulfo derivaten des Hydrochinons - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Sulfoderivaten des Hydrochinons der allgemeinen Formel

R'

(D

OH

in der R und R' gleiche oder verschiedene Alkyl-, Aryl- oder Hydroxyalkylreste oder R Wasserstoff und R' einen dieser Reste bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man 1 Mol Hydrochinon mit 1 Mol eines Derivats der Sulfamidsäure der allgemeinen Formel

R'

20

>N —SO₃H

(Π)

in der R und R' die vorstehende Bedeutung haben, bei Temperaturen über 100° C, gegebenenfalls in Gegenwart eines wasserfreien Lösungsmittels, umsetzt. Aus Houben — Weyl, Methoden der organischen Chemie, 4. Auflage, Band 9, 1955, S. 515 und 516, ist die Umsetzung von Amidosulfonsäure mit aromatischen Mono- oder Polyhydroxyverbindungen unter Kernsubstitution mit der Sulfogruppe und Wandern des Amidorestes unter Ausbilden einer Ammoniumverbindung bekannt. Nicht bekannt ist jedoch eine entsprechende Umsetzung aromatischer Hydroxyverbindungen mit substituierten Amidosulfonsäuren. Der glatte Verlauf der erfindungsgemäßen Umsetzung war auch bei Kenntnis der genannten Literaturstelle nicht vorauszusehen, weil die Substitution des Wasserstoffatoms des aromatischen Kerns mit einer Wanderung des NH₂-Restes einhergeht. Für den Fall, daß die Wasserstoffatome der Aminogruppe durch Alkyl-, Aryl- oder Alkanolreste mit einer größeren Anzahl von Kohlenstoffatomen substituiert sind, war eine derartige Wanderung nicht vorauszusehen. Wenn aber keine Wanderung eintritt, kann auch keine Substitution erfolgen, die im Ganzen gesehen eine Addition darstellt.

Das erfindungsgemäße Verfahren eignet sich besonT ders zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen X Wasserstoff oder X und X' gleiche oder verschiedene Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen.

Die Derivate der Sulfamidsäure der vorstehenden Formel II, welche als Ausgangsstoffe verwendet werden, können durch Behandlung der entsprechenden Amine NHRR' in wasserfreier Lösung mit Chlorsulfonsäure erhalten werden. Man reinigt das dabei erhaltene Reaktionsgemisch durch Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum, wobei die gebildete Chlorwasserstoffsäure entfernt wird.

Das so erhaltene Derivat der Sulfamidsäure reagiert mit Hydrochinon, wenn man das Gemisch in wasserfreiem Medium, z. B. in Benzol, vorzugsweise ohne Lösungsmittel, auf Temperaturen über 100"C erhitzt.

Es ist bekannt, daß Sulfoderivate des Hydrochinons der eingangs angegebenen allgemeinen Formel I oral, rektal oder parenteral verabreicht werden können und die Eigenschaft haben, die Koagulationszeit des Blutes und die Blutungszeit stärker zu verkürzen als die vorher verwendeten biologischen Mittel.

Unter den wirksamsten und am wenigsten toxischen Verbindungen der obigen Formel I befindet sich beispielsweise das Reaktionsprodukt aus Hydrochinon und Diäthylsulfamidsäure, das Diäthylammoniumsalz der Hydrochinonsulfonsäure.

Die Toxizität dieses Produktes, bestimmt durch intravenöse Injektion an Mäusen, beträgt DL₅₀ = 725 mg/kg.

Die Bestimmung der antihaemorrhagischen Wirksamkeit nach R ο s k a m am Kaninchenohr ergab folgende Werte:

Normale Blutungszeit (100 Bestimmungen)

= 300 Sekunden

Mittlere Blutungszeit nach intravenösem Verabreichen von 5 mg der Verbindung pro Kilogramm Kaninchen, Bestimmung 1 Stunde nach der Injektion (100 Bestimmungen)

= 175 Sekunden

Mittlere Blutungszeit unter gleichen Bedingungen, Bestimmung jedoch 6 Stunden nach der Injektion

= 234 Sekunden

Die mittlere Koagulationszeit, bestimmt mit dem graduierten Hämolysierrohr, ist 1 Stunde nach der intravenösen Injektion von 5 mg je Kilogramm Versuchstier auf etwa die Hälfte erniedrigt.

Die bei Menschen erzielten klinischen Resultate waren in bezug auf die lokale und allgemeine Verträglichkeit ebenfalls sehr günstig, und zwar sowohl bei intravenöser wie auch intramuskulärer Injektion.

Die klinische Wirkung wurde durch Bestimmen der Blutungszeit und der Koagulationszeit untersucht. Die Messungen wurden 1 Stunde nach der Injektion von 2 ecm einer 10%igen Lösung des reinen Produktes vorgenommen. Unter diesen Bedingungen verminderte sich die mittlere Blutungszeit bei 20 Kranken von 2 Minuten, 48 Sekunden auf 2 Minuten,

3 Sekunden, was einer mittleren Abnahme von 26,7% entspricht. Die mittlere Koagulationszeit nahm von

4 Minuten, 51 Sekunden auf 3 Minuten, 39 Sekunden ab, was einer Abnahme von 30% entspricht.

Nachfolgend wird ein Beispiel für die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung einer bestimmten Verbindung der obigen Formel I gegeben:

Beispiel

Zur Herstellung des als Ausgangsprodukt dienenden S.ulfamidsäurederivats löst man 300 ml reines trockenes Diäthylamin in 300 ml über Natrium getrocknetem Benzol und versetzt die Lösung mit 210 ml Chlorsulfonsäure, wobei man die Temperatur ständig unterhalb 10° C hält. Nach Beendigung der Reaktion erwärmt man das Reaktionsgefäß auf dem Wasserbad und destilliert im Vakuum das Benzol und den größten Teil der Chlorwasserstoffsäure ab.

Nach dem Abkühlen wird das erhaltene Ausgangsprodukt unmittelbar zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens verwendet. Man fügt zu diesem Zweck 330 g Hydrochinon in kleinen Portionen bei, wobei man allmählich die Temperatur

steigert, bis sie am Schluß des Zufügens 130° C erreicht. Man beläßt das Reaktionsgemisch 3 Stunden bei dieser Temperatur.

Nach dem Abkühlen löst man das Reaktionsgemisch in möglichst wenig Wasser und schüttelt mehrmals mit Äther aus. Die wäßrige Lösung wird bis zum Beginn der Kristallisation eingeengt und dann abkühlen gelassen. Man saugt die erhaltenen Kristalle ab und wäscht sie mit 50%igem Alkohol. Ausbeute an Diäthylammoniumsalz der Hydrochinonsulfonsäure: 330 g Kristalle vom Schmelzpunkt 129 bis 130⁰C.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von Sulfoderivaten des Hydrochinons der allgemeinen Formel

   und R' einen dieser Reste bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man 1 Mol Hydrochinon mit 1 Mol eines Derivats der Sulfamidsäure der allgemeinen Formel

   R'

   (I)

   )N — SO₁H

   OH

   in der R und R' gleiche oder verschiedene Alkyl-, Aryl- oder Hydroxyalkylreste oder R Wasserstoff in der R und R' die vorstehende Bedeutung haben, bei Temperaturen über 100⁰C, gegebenenfalls in Gegenwart eines wasserfreien Lösungsmittels, umsetzt.