DE1135474B - Verfahren zur Herstellung von Doppelsalzen des Theophyllins mit quaternaeren Ammoniumsalzen - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von Doppelsalzen des Theophyllins mit quaternären Ammoniumsalzen In der deutschen Patentschrift 1067821 ist ein Verfahren zur Herstellung von Jodcholin-7anthinaten beschrieben. In diesen Verbindungen ist die freie Jodcholinbase mit Xanthinen, wie Theophyllin, salzartig verbunden. Diese Verbindungen haben sich pharmakodynamisch vorzüglich wirksam bei arteriosklerotischen Erkrankungen erwiesen.
• Es wurde nun gefunden, daß man Doppelsalze des Theophyllins mit quaternären Ammoniumsalzen erhält, wenn man Jodalkyl-trialkylammoniumjodide der allgemeinen Formel in welcher n die Zahl 2 oder 3 und R Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit Theophyllin im äquimolaren Verhältnis entweder in Gegenwart eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels, wie Wasser oder Alkoholen, oder durch Verreiben oder Vermahlen der Reaktionspartner umsetzt.
• Hierbei haben n und R die obengenannte Bedeutung.
• Diese Doppelsalze lassen sich wieder in die Komponenten zerlegen, wenn sie mit verdünntem Ammoniak oder anderen milden Alkalien behandelt werden; hierbei wird Theophyllin aus dem Komplex herausgelöst, während die quaternäre Verbindung durch geeignete Fällungsreagenzien nachgewiesen werden kann.
• Die neuen Verfahrensprodukte zeigen sich bereits in Dosen von 1 bis 2 mg/kg gegen die bei Kaninchen durch Verabreichung von in Sonnenblumenöl unter Zusatz von Methyltiouracil gelöstem Cholesterin hervorgerufene Cholesterinämie wirksam, während die bekannten Jodcholin-7-xanthinate erst bei 4 mg/kg wirksam sind. Auch beim Blutdrucksenkungsversuch erweisen sich die Verfahrensprodukte 1 bis 2 mal wirksamer.
• Die Toxizität der neuen Verfahrensprodukte ist geringer als diejenige des unter dem Handelsnamen Euphyllin bekannten Theophyllin-Athylendiaminprä- parats oder des Jodcholi.n-7-theophyllinats. Die Bestimmung der akuten D L,, erfolgte nach G. Kärber [»Naunyn-Schmiedebergs Archiv der experimentellen Pharmakologie und Pathologie«, Bd. 162 (1931) S. 480] mit je 30 männlichen Mäusen, deren Durchschnittsgewicht 28 g betrug. Die nachstehende Tabelle gibt die Ergebnisse an:

  DL50 subcutan

  Substanz

  in mg/kg

  Theophyllin-Äthylendiamin . . 185

  Jodcholin theophyllinat . .. 162

  Jodcholinjodid-theophyllin . . 220

  Die neuen Verfahrensprodukte besitzen keinerlei diuretische Wirkung, dagegen aber eine gute blutdrucksenkende Wirkung, welche bekannten Verbindungen ähnlicher Körperklassen überlegen ist. Die blutdrucksenkende Wirkung wurde nach der Methodik von Trendelenburg an der Normal- und Spinalkatze geprüft (blutige Messungen aus der Arteria femoralis, Narkose mit 75 mg/kg des bekannten Natriumsalzes der B-Bromallyl-sek. -butylbarbitursäure, intramuskulär.
• Für jeden Versuch wurden 10 ausgewachsene Katzen beiderlei Geschlechts verwendet. Die durchschnittlichen Blutdruckänderungen werden in folgenden Tabellen angegeben: Versuche an Normalkatze

  Dosis

  Substanz in mg/kg Druckabfall

  intravenös

  Theophyllin-Athylen-

  diamin . . - 0,6 -8mmHg

  (# 3,5 mm Hg)

  Jodcholin-(7)-theo-

  phyllinat . . 0,6 -48 mm Hg

  4,4 mm Hg)

  Jodcholinjodid-theo-

  phyllin . 0,2 -42mmHg

  (# 3,8 mm Hg)

  Versuche an Spinalkatze

  Dosis

  Substanz in mg/kg Druckabfall

  intravenös

  Theophyllin-Athylen-

  diamin . . 1,0 - 8 mm Hg

  (+1,5mmHg)

  Jodcholin-(7)-theo-

  phyllinat . . 0,6 -14mmHg

  (+2,OmmHg)

  Jodcholinjodid-theo-

  phyllin. .. 0,4 -16mmHg

  (# 1,8 mm Hg)

  Die neuen Doppelsalze sollen daher als Heilmittel Verwendung finden.
• Beispiel 1 34 g (ß-Jodäthyl-trimethyl)-ammoniumjodid werden mit 18 g Theophyllin in 60 bis 80ml Wasser 20 Minuten zum Sieden erhitzt. Es löst sich alles auf.
• Nun wird heiß filtriert und in der Kälte einige Stunden stehengelassen. Aus dem Filtrat kristallisieren farblose Kristalle aus. F. 224 bis 2260 C unter Violettfärbung und Zersetzung. Ausbeute etwa 95e/o.
• Beispiel 2 34 g (ß-Jodäthyl-trimethyl)-ammoniumjodid werden mit 18 g wasserfreiem Theophyllin in einer Reibschale innig miteinander verrieben und einige Zeit stehengelassen. Das Produkt hat einen Schmelzpunkt von 224 bis 2260 C, der auch nach Umkristallisieren in Wasser beibehalten wird.
• Beispiel 3 48 g (γ-Jodpropyl-trimethyl)-ammoniumjodid werden mit 18 g Theophyllin in 60 ml Wasser oder 200 ml Äthanol 15 bis 25 Minuten zum Sieden erhitzt. Hierauf wird heiß filtriert. Aus dem Filtrat scheiden sich beim Stehen in der Kälte farblose Kristalle des Doppelsalzes aus. F. 207 bis 2090 C. Ausbeute 8O0/o.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von Doppelsalzen des Theophyllins mit quaternären Ammoniumsalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man Jodalkyl-trialkyl-ammoniumjodide der allgemeinen Formel in welcher n die Zahl 2 oder 3 und R Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, mit Theophyllin im äquimolaren Verhältnis entweder in Gegenwart eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels oder durch Verreiben oder Vermahlen der Reaktionspartner umsetzt.

   In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Patentschrift Nr. 1 067821.