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DE936446C - Verfahren zur Herstellung neuer Amide der Pyridin-3, 5-dicarbonsaeure - Google Patents

Verfahren zur Herstellung neuer Amide der Pyridin-3, 5-dicarbonsaeure

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Publication number
DE936446C
DE936446C DEC4161A DEC0004161A DE936446C DE 936446 C DE936446 C DE 936446C DE C4161 A DEC4161 A DE C4161A DE C0004161 A DEC0004161 A DE C0004161A DE 936446 C DE936446 C DE 936446C
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
pyridine
carboxylic acid
formula
acid
dicarboxylic acid
Prior art date
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Expired
Application number
DEC4161A
Other languages
English (en)
Inventor
Ernst Dr Habicht
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Cilag AG
Original Assignee
Cilag AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cilag AG filed Critical Cilag AG
Application granted granted Critical
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    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

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  • Organic Chemistry (AREA)
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Description

  • Verfahren zur Herstellung neuer Amide der Pyridin-3, 5-dicarbonsäure Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer Amide der Pyridin-3, 5-dicarborisäure von der allgemeinen Formel worin R1 und R2 Alkylreste bedeuten oder worin R1 und R2 zusammen einen Alkylenrest bedeuten, der mit beiden verfügbaren Wertigkeiten an das Amidstickstoffatom gebunden ist und durch ein Sauerstoff-oder Schwefelatom oder durch eine N-Alkylgruppe unterbrochen sein kann. Es wurde gefunden, daB Verbindungen dieser Formel überraschende pharmakologische Eigenschaften entwickeln.
  • Stoffe mit ähnlicher Konstitution sind teilweise schon bekanntgeworden. So beschreibt z. B. R. Graf (J. f. pr. Ch., N. F. Bd. 138, S. 25gff. [1g33]) die Herstellung von Pyridin-3, 5-dicarbonsäure-bis-dialkylamiden, welche in 2,6-Stellung noch methyliert sein können. Diese Verbindungen haben aber keine Wirkungssteigerung'im Vergleich zu dem bekannten Nicotinsäurediäthylamid gebracht, wurden sie doch, schon seit 1g33 bekannt, nicht in die Praxis eingeführt.
  • Durch die französische Patentschrift 798 639 sind verschiedene Pyridin-2, 3- und -3, 4.-dicarbonsäure-bisdialkylamide und durch Chemisches - Zentralblatt 193411, S.3255, Pyridin-2, 5-dicarbonsäure-bis-dialkylamide bekanntgeworden. Auch diese Verbindungen besitzen, wie eigene Versuche bestätigten, keinerlei Vorzüge gegenüber dem einfachen Nicotinsäurediäthylamid. Sperber und Mitarbeiter (Journ. Am. Soc., Bd. 72, S. 20I2ff. [195o]) versuchten, die Wirksamkeit und Löslichkeit des Nicotinsäure-(dibutyl-hexyl)-amids durch Einführung einer Carboxyl-bzw. Carbomethoxygruppe zu steigern. Sie fanden, daß durch diese Maßnahme die Wirksamkeit aber stark abnimmt, ja sogar verschwindet.
  • Um so überraschender war es nun zu finden, daß Verbindungen der eingangs erwähnten Formel wertvolle pharmakologische Eigenschaften entwickeln. So sind z. B. die Pyridin-3, 5-dicarbonsäure-3-amide-5-dialkylamide bzw. -5-morpholide, -piperidide wirksame Analeptica, ohne die bekannten und sehr unangenehmen Nebenwirkungen des Nicotinsäurediäthylamids zu zeigen. Ihre Toxizität liegt bedeutend tiefer als die der letzterwähnten Verbindung, wodurch den erfindungsgemäßen Stoffen eine größere therapeutische Breite zugesprochen werden kann.
  • Die in Frage stehenden Verbindungen werden hergestellt durch Umsetzung a) eines funktionellen Derivats der Pyridin-3-(bzw. -5-) carbonsäureamid-5- (bzw. -3-) carbonsäure der Formel mit einem Amin der Formel in welcher R1 und R2 die bereits erwähnte Bedeutung zukommt, b) der genannten Säure (I) oder eines ihrer Salze mit einem Carbaminsäurehalogenid der Formel worin R1 und R2 die obige Bedeutung haben und Hal ein Halogenatom darstellt, c) eines funktionellen Derivates einer Pyridin-5-(bzw. -3-) carbonsäureamid-3- (bzw. -5-) carbonsäure der Formel worin R1 und R2 die bereits erwähnte Bedeutung zukommt, mit Ammoniak, oder d) der genannten Säure. (IV) oder eines Salzes derselben mit einem ursubstituierten Carbaminsäurehalogenid.
  • Beispiele I. 70 g Py-ridin-3-carbonsäuremethylester-5-carbonsäure-diäthylamid werden in 5oo ccm konzentriertes wäßriges Ammoniak eingetragen, und das Gemisch wird 36 Stunden bei 2o° stehengelassen. Anschließend dampft man bei 2o° einen Teil des überschüssigen Ammoniaks weg und saugt das Kristallisat ab. Das Filtrat wird zur Trockne verdampft, der Rückstand aus Essigester umkristallisiert und, mit dem ersten Kristallisat vereinigt, nochmals aus Dioxan umkristallisiert. Man erhält so 43 bis 45 g Pyridin-3 - carbonsäureamid - 5 -carbonsäure - diäthylarnid als farblose Kristalle, die-bei 139 bis I41° schmelzen. Leicht löslich in kaltem Wasser, Äthanol, Eisessig, wenig löslich in Äther, Benzol und Petroläther. Umkristallisierbar aus Dioxan und Essigester.
  • 2. 33 g Pyridin-3, 5-dicarbonsäure-monoamid, erhalten aus Pyridin-3, 5-dicarbonsäure-mono-methylester und Ammoniak, werden in Ioo ccm gn-Natronlauge gelöst, die Lösung wird bei möglichst tiefer Temperatur verdampft und im Vakuum getrocknet. Zu dem Kolbenrückstand gibt man 28 g N, N-Diäthyl-carbaminsäurechlorid, gelöst in 150 ccm abs. Dioxan. Man kocht 8 Stunden am Rückfiußkühler und saugt dann noch heiß das gebildete Natriumchlorid ab. Beim Kühlen des Filtrats kristallisiert das Pyridin-3-carbonsäureamid-5-carbonsäure-diäthylamid in farblosen, bei 139 bis I41° schmelzenden Nadeln aus. Dieses kann nötigenfalls durch Umkristallisieren aus Essigester gereinigt werden.
  • 3. Aus dem Pyridin-3-carbonsäureäthylester-5-carbonsäuremorpholid und Ammoniak stellt man das Pyridin-3-carbonsäureamid-5-carbonsäuremorpholld her, Schmelzpunkt 169 bis I71°, leicht löslich in Chloroform, Äthanol, Wasser, Aceton, mäßig in Essigester.
  • 4. Aus dem Pyridin-3-carbonsäureäthylester-5-carbonsäurepiperidid stellt man in äthanolisch-wäßriger Ammoniaklösung durch Sättigen mit Ammoniak bei o° das Pyridin-3-carbonsäureamid-5-carbonsäurepiperidid her, Schmelzpunkt 112 bis 1I3°, leicht löslich in Chloroform, Äthanol, Wasser, Aceton, mäßig löslich in Essigester.
  • 5. Das aus 6o g Pyridin-3, 5-dicarbonsäure-monoäthylester und 300 ccm Thionylchlorid durch 1/2stündiges Kochen erhaltene Esterchlorid wird nach dem Reinigen in 250 ccm Benzol gelöst und mit 34 g 2-Methylpiperidin und 24 g Pyridin in 250 ccm Benzol versetzt. Nach 2 Stunden saugt man das Pyridinhydrochloridab, wäscht mit Benzol nachundverdampft das Filtrat zur Trockne. Den Rückstand, bestehend aus Pyridin-3-carbonsäureäthylester-5-carbonsäure-(2'-methylpiperidid), übergießt man mit 5oo ccm wäßriger Ammoniaklösung, schüttelt 24 Stunden bei ,2o°, dampft ein und kocht den Rückstand mit Essigester aus. Die Extraktlösung wird durch eine Kohlesäule filtriert, auf die Hälfte verdampft, warm mit Äther bis zur Trübung versetzt und auf o° gekühlt. Man erhält 35 bis 37 g Pyridin-3-carbonsäureamid-5-carbonsäure-(2'-methylpiperidid). Schmelzpunkt 126,5 bis r28°; leicht löslich in heißem Wasser, Methanol, Äthanol und 2 n-Salzsäure, wenig löslich in Aceton, Benzol, Toluol und Äther.
  • 6. Aus dem Pyridin-3-carbonsäureäthylester-5-carbonsäure-(N'-isopropyl-piperazid) und Ammoniak stellt man das Pyridin-3-carbonsäureamid-5-carbonsäure-(N'-isopropyl-piperazid) her, farblose Kristalle, leicht löslich in Chloroform und Wasser. Das Monohydrochlorid erhält man in farblosen Nädelchen aus äthanolischer Salzsäure, leicht löslich in Wasser.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung neuer Amide der Pyridin-3, 5-dicärbonsäure von der allgemeinen Formel in welcher R1 und R2 Alkylreste bedeuten oder worin R1 und R2 zusammen einen Alkylenrest bedeuten, der mit beiden verfügbaren Wertigkeiten an das Amidstickstoffatom gebunden ist und durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch eine - N-Alkylgruppe unterbrochen sein kann, dadurch gekennzeichnet, daß man a) ein funktionelles Derivat der Pyridin-3-(bzw. -5-) carbonsäureamid-5- (bzw. -3-) carbonsäure der Formel mit einem Amin der Formel worin R1 und R2 die bereits erwähnte Bedeutung zukommt, umsetzt oder b) die Carbonsäure (I) oder eines ihrer Salze mit einem Carbaminsäurehalogenid der Formel worin R1 und R2 die obige Bedeutung haben und Hal ein Halogenatom darstellt, umsetzt oder c) ein funktionelles Derivat einer Pyridin-5-(bzw. -3-) carbonsäureamid-3- (bzw. -5-) carbonsäure der Formel worin R1 und R2 die bereits erwähnte Bedeutung zukommt, mit Ammoniak oder d) eine Carbonsäure (IV) oder eines ihrer Salze mit einem unsubstituierten Carbaminsäurehalogenid umsetzt.
DEC4161A 1950-05-12 1951-05-08 Verfahren zur Herstellung neuer Amide der Pyridin-3, 5-dicarbonsaeure Expired DE936446C (de)

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