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DE1670536B2 - Neue 2-Anilino-5-acylamino-pyrimidlne - Google Patents

Neue 2-Anilino-5-acylamino-pyrimidlne

Info

Publication number
DE1670536B2
DE1670536B2 DE1670536A DE1670536A DE1670536B2 DE 1670536 B2 DE1670536 B2 DE 1670536B2 DE 1670536 A DE1670536 A DE 1670536A DE 1670536 A DE1670536 A DE 1670536A DE 1670536 B2 DE1670536 B2 DE 1670536B2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
anilino
acylamino
pyrimidlne
new
phenylamino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE1670536A
Other languages
English (en)
Other versions
DE1670536A1 (de
Inventor
Walter V. Dr. Bebenburg
Kurt Dr. Thiele
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Evonik Operations GmbH
Original Assignee
Deutsche Gold und Silber Scheideanstalt
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Deutsche Gold und Silber Scheideanstalt filed Critical Deutsche Gold und Silber Scheideanstalt
Publication of DE1670536A1 publication Critical patent/DE1670536A1/de
Publication of DE1670536B2 publication Critical patent/DE1670536B2/de
Pending legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/50—Three nitrogen atoms

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

(D
IO
"5
in der R1 einen Äthyl- oder Äthoxyrest bedeutet und entweder die Reste R2 und R3 je ein Wasserstoffatom bedeuten oder R2 eine Hydroxygruppe H,N
(in
NH-Q1H5
in der die Reste R, und R3 die in Anspruch ! »enannte Bedeutung haben, durch Acylierung die Gruppe R1CO, in der R1 die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat, einführt und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen in ihre Salze überführt.
Die Erfindung betrifft l-Anilino-S-acylamino-pyrimidine der allgemeinen Formel I
Il
R1-C-NH
R,
Bei dem Vorhandensein einer zweiten Aminogruppe ist die partielle Acylierung der fünfstündigen Aminoaruppe dadurch möglich, daß man nur die fur diese Aminoeruppe ausreichende Menge Acylhalogenid vcrwendeC wobei die andere Aminogruppe in das Hydrochlorid übergeführt wird.
(I)
NH
35
in der R1 einen Äthyl- oder Äthoxyrest bedeutet und entweder die Reste R2 und R3 je ein Wassersloffatom oder R2 eine Hydroxygruppe und R3 eine Aminogruppe bedeutet und deren Salze.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie zeichnen sich besonders durch eine starke antiphlogistische Wirkung aus.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann dadurch erfolgen, daß man in an sich bekannter Weise in eine Verbindung der allgemeinen Formel Il
(II)
NH-Q1H5
55
60
durch Acylierung die Gruppe R1CO einführt. Die Reste R1 bis R3 hüben hierbei die obige Bedeutung.
Die so erhaltenen Basen können in an sich bekannter Weise in ihre Salze übergeführt werden.
Die Acylierung der fünfstündigen Aminogruppe kann nach den bekannten Methoden mit den entsprechenden Säurechloriden. Säureanhydriden oder auch den entsprechenden Estern durchgeführt werden.
Beispiel 1 2-Phenylamino-5-propionylamino-pyrimidin
C2H5CONH
NH
30 g 2-Phenylamino-5-amino-pyrimidin in 2(K) ml Dioxan versetzt man unter Rühren und Kühlen mit 16 ml Propionylchlorid. Nach einer Stunde wird langsam Wasser zugesetzt, bis sich der zuerst gebildete gelbe Niederschlag löst, dann verdünnte wäßrige Ammoniak-Lösung bis zur beginnenden Kristallisation. Nach Kühlen auf O C wird abgesaugt und die Substanz aus Benzol/Benzin umkristallisiert.
Das als Ausgangsmaterial eingesetzte 2-Phenylamino-5-amino-pyrimidin wird z. B. wie folgt erhalten:
Zu 34 g (0,38 Mol) Anilin gibt man unter Rühren bei 80 C 20 g (0,126 Mol) 2-Chlor-5-nilro-pyrimidin und erwärmt 30 Minuten auf 150 C. Nach Abkühlen versetzt man mit überschüssiger 10%iger Salzsäure, saugt vom Ungelösten ab und kristallisiert dieses aus Essigsäure und aus Methanol/Wasser um.
F. 200 bis 201 C; Ausbeute 5 g.
S3 g des so erhaltenen 2-Phenylamino-5-nilropyrimidins weiden in Äthanol unter Umsatz von 10 g Palladium Aktivkohle (10%) bei Normaldruck hydriert. Dann wird das Filirat auf 300 ml eingedampft: das Ainin kristallisiert beim Kühlen aus.
F. 137 C: Ausbeute 49 g.
Durch weiseres Hindampfen der Mutterlauge werden weitere 15 g weniger reine Substanz erhallen.
Beispiel 2
2-Phenylamino-5-carbäiho\\amino-p\rimidin
CH5O-C-NH
i N.
NH
Es wird analog wie im Beispiel 1 unter Verwendung von Chlorameisensäureäthylester verfahren. Die Substanz wird aus Benzol/Benzin umkristallisiert.
F. 177 bis 181T; Ausbeute 8 g (aus 9.5 Amini.
Beispiel 3
2-Phenylamino-4-amJno-5-propiony]amino-6-hydroxy-pyrimidin
CH5OC-NH
H2N
NH
15 g 2 - Phenylamino - 4.5 - diamino - 6 - hydroxypyrimidin in 100 ml Dioxan werden unter Rühren mit 9,2 g Propionylchlorid versetz!. Nach 30 Minuten fügt man 200 ml Äther hinzu. Es wird gekühlt und von dem abgeschiedenen öl abdekantiert. Dieses wird in wenig Wasser gelöst und die Lösung mit Pottasche gesättigt. Die abgeschiedenen Kristalle werden noch einmal aus wenig Wasser umkristallisiert.
F. 133 bis 140"C; Ausbeute 8 g.
Das als Ausgangsmaterial eingesetzte 2-Phenylamino-4,5-diamino-6-hydroxy-pyrimidin kann z. B. wie folgt hergestellt werden:
Eine Lösung von 0,5 Mol Phenylguanidin · HCI. 0,5 Mol Natriumäthylat und 0,5 Mol Oximino-cyanessigsäureäthylcster in 800 ml Äthanol läßt man 24 Stunden bei 200C stehen. Die Lösung wird filtriert, der Alkohol im Vakuum abgedampft. Der zurückbleibende Sirup wird in 1,5 1 Wasser gelöst und mit HOg Natriumdithionit 90 Minuten am Rückfluß gekocht. Aus der filtrierten Lösung kristallisiert die Substanz. Nach dem Abkühlen saugt man ab und kristallisiert aus Dioxan/Äther um.
F. 113 bis 116" C; Ausbeute 30 g.
Beispiel 4
2-Phen>lamino-4-amino-5-carbäthoxyamino-6-hydro.\y-p\ nmidin
■i OH
CH,OC-NH
" " VVN
H,N
NH
Ls wird analog Beispiel 3 unter Verwendung von Chlorameisensäureäthylesier verfahren. Aus l5gAusaangsverbindunsi erhält man 6 g Reaktionsproduki.
f'150 bis 155r C.
Versuchsbericht
20
Die erfindunassemäßen Verbindungen wurden am F.iweißödem der Rattenpfote nach der Methode von Domenjoz und Mitarbeiter (vgl. Arch. exp. Pharm. Path., 230. S. 325 [1957]) auf antiphlogisiische Wirkung geprüft. Die antiphlogistische Wirkung ist als Ödemhemmung in Prozent gegenüber der unbehundelten Kontrollgruppe angegeben. Hs wurde bei sämtlichen Versuchen oral appliziert. Die Dosis war stets 300 mg kg Ratte.
Die Toxizitätsprüfung wurde an der Maus oral durch Bestimmung der akuten Toxizität (LD 50 mg kg) nach Miller und Tainter (vgl. Proc. Soc. Exper. Biol. and Med., 57, 1944) durchgeführt. Die Beobachtungszeit betrug 24 Stunden.
Als Vergleichssubstanz wurde das bekannte Antiphlogistikum Phenylbutazon gewählt. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle enthalten:
40 Substanz
Beispiel Nr.		 Eiweiß-Udcm
Hemmung in % bei
MX) mc kg oral
Raue		 L Os„ mp ku
oral
Maus
45 1 63 5720
2 15
3 54 1750 2050
4 29 1500 1750
50 Phenylbutazon 69 530
Unter Berücksichtigung der Verträglichkeit ist die antiphlojjistischc Wirkung aller untersuchten Verbindungen besser als bei der Vergleichssubstanz.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. 2-Anilino-5-acylamino-pyrimidine der allgemeinen Formel I
und R3 eine Aminogruppe bedeutet, und deren
Sa2Z<Verfahren 2iir Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruqh I, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich" bekannter Wase in eine Verbindung der allgemeinen Formel II
DE1670536A 1966-11-09 1966-11-09 Neue 2-Anilino-5-acylamino-pyrimidlne Pending DE1670536B2 (de)

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DED0051494 1966-11-09
DED0051495 1966-11-09

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