DE1067025B - Ver fahren zur Herstellung von 1 (ß-Oχγpτo pyl) theobromm - Google Patents

Description

Das 1-dö-Oxypropyl)-theobromin läßt sich nach C. A. Roj ahn und H. Fegeier, Archiv der Pharmazie, Bd.268 (1930), S. 570, ausTheobromin-Natrium oderTheobromin-Silber und ß-Chlorpropanol darstellen. Die Ausbeuten betragen 1 bis 2 °/₀ der Theorie. Beim Arbeiten in Xylolsuspension unter Druck werden maximal 5 °/₀ der theoretischen Ausbeute erreicht. Der Schmelzpunkt wird mit 129° C angegeben. Auf Grund der schlechten Ausbeuten ist dieses Verfahren jedoch für eine technische Auswertung unbrauchbar.

Es wurde gefunden, daß l-(/?-Oxypropyl)-theobromin mit erheblich besseren Ausbeuten erhalten wird, wenn man an das leicht zugängliche 1-Allyltheobromin unter Verwendung von Wasseranlagerungskatalysatoren, wie Phosphorsäure, Bortrifhiorid, vorzugsweise Schwefelsäure, Wasser anlagert. Die Addition des Wassers an die Doppelbindung der Allylgruppe erfolgt überraschend gut in der gewünschten Stellung. Das gebildete l-(/S-Oxypropyl)-theobromin läßt sich mit einer Ausbeute von 80 % der Theorie isolieren. Das erhaltene Produkt schmilzt bei 138 bis 139⁰C, also um 1O⁰C höher als die von Roj ahn und Fegeier beschriebene Substanz.

Auf Grund von eigenen Versuchen zur Darstellung des l-(/?-Oxypropyl)-theobromins aus Theobromin-Natrium und /3-Chlorpropanol ist anzunehmen, daß das dabei erhaltene Produkt nicht umgesetztes Theobromin enthält, wodurch die Schmelzpunktserniederung hervorgerufen wird. Durch weiteres Umkristallisieren läßt sich nämlich der Schmelzpunkt auf den Wert der erfindungsgemäß hergestellten Verbindung steigern.

Die Anlagerung von Wasser an olefinische Doppelbindungen in Gegenwart von sauren Katalysatoren ist an sich bekannt. Diese Reaktion hat jedoch nur in besonderen Fällen methodische Bedeutung, da selten einheitliche Hydratisierungsprodukte entstehen. Keinerlei Aussagen über die Möglichkeit und den Ablauf einer Hydratisierungsreaktion lassen sich machen, wenn beispielsweise durch Ringsysteme und Einflüsse verschiedener Art (z.B. sterische Hinderungen) die Wasseranlagerung beeinflußt wird wie in dem vorliegenden Fall. Aus der deutschen Patentschrift 538 375 ist es bekannt, Quecksilberacetat an 1-Allyltheobromin und 7-Allyltheophyllin anzulagern, wobei in beiden Fällen eine Umsetzung eintritt. Völlig überraschenderweise hat sich gezeigt, daß bei den gleichen Xanthinkörpern die Wasseranlagerung nicht in entsprechender Weise verläuft. Der Versuch, an das 7-Allyltheophyllin Wasser unter den erfindungsgemäßen Bedingungen anzulagern, zeigt, daß hier keine Reaktion ■eintritt, so daß die Durchführbarkeit des erfmdungsgemäßen Verfahrens und erst recht der Verlauf dieses Verfahrens zu einem einheitlichen Additionsprodukt als "überraschend zu bewerten ist.

l-(/?-Oxypropyl) -theobromin ist in Wasser leicht löslich Verfahren zur Herstellung von l-(ß-Oxypropyl)-theobromin

Anmelder:

Chemiewerk Homburg Aktiengesellschaft, Frankfurt/M., Daimlerstr. 25

Dr. Karl-Heinz Klingler, Langen (Hess.), ist als Erfinder genannt worden

und weist günstige pharmakologische Wirkungen auf und soll als Heilmittel verwendet werden.

Beispiel 1

30 g 1-Allyltheobromin werden unter Rühren in 30 ecm konzentrierter Schwefelsäure gelöst. Dabei tritt Erwärmung ein, und man erhält einen hellbraunen Brei, den man auf Zimmertemperatur abkühlen läßt. Im Verlauf einer Stunde wird dann unter weiterem Rühren auf 70 bis 80° C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in 300 ecm Wasser eingerührt und die erhaltene Lösung 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen neutralisiert man mit Natronlauge, filtriert von wenig braunen Harzen ab und dampft im Vakuum zur Trockene ein. Der Rückstand wird mit Isopropanol ausgekocht und die heiß filtrierte Isopropanollösung auf ein kleines Volumen eingeengt. Den dabei erhaltenen Kristallbrei saugt man nach dem Erkalten ab und wäscht ihn mit wenig Aceton aus. Man erhält 26 g l-(/?-Oxypropyl)-theobromin mit einem Schmelzpunkt von 138 bis 139° C.

Beispiel 2

4 kg Allyltheobromin werden unter Rühren in 4 Liter gekühlte konzentrierte Schwefelsäure eingetragen, wobei man die Temperatur nicht über 30⁰C ansteigen läßt. Anschließend erhitzt man das gut gerührte Gemisch im Wasserbad und hält die Temperatur etwa 30 Minuten auf 50 bis 65⁰C. Es wird noch weitere 15 Minuten auf 75 bis 8O⁰C erhitzt und dann abgekühlt. Die etwa 6O⁰C heiße Lösung gießt man nun in 18 Liter Wasser und kocht sie 2 bis 3 Stunden. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur wird mit konzentrierter Natronlauge neutralisiert, wobei sich das l-(/?-Oxypropyl) -theobromin als Öl abscheidet. Das beim Erkalten erstarrte Rohprodukt wird von der gesättigten Natriumsulfatlösung abgetrennt, getrocknet und aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält so 3,75 kg l-(/S-Oxypropyl)-theobromin.

909 638/363

Nach der Aufarbeitung derlsopröpanöl-Mutterlauge beträgt die Ausbeute 94 bis 95 °/₀ der Theorie. Die Substanz schmilzt bei 140 bis 142° C. ■·. ■ :

Claims (3)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von l-(/?-Oxypropyl)-theöbroniin, dadurch gekennzeichnet, daß man 1 -Allyltheobromin in Gegenwart von Wasseranlagerungskatalysatoren, vorzugsweise Schwefelsäure, mit Wasser umsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es in zwei oder mehr Temperaturstufen ausgeführt wird, indem die sich erwärmende Reaktionsmischung zunächst auf Zimmertemperatur abgekühlt, dann auf höchstens 80⁰C erhitzt und nach ■ Verdünnung mit einer mehrfachen Menge Wasser unter Rückfluß gekocht wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktionsmischung nach dem Kochen mit Natronlauge neutralisiert, gegebenenfalls nitriert, und eingedampft und das erhaltene l-(/3-Oxypropyl)-theobromin aus Isopropanol umkristallisiert wird.

In Betracht gezogene Druckschriften:
C. Weygand, Organisch-Chemische Experimentierkunst, 2. Auflage, 1948, S. 260;

Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft, Bd. 32 (1899), S. 3196;

deutsche Patentschrift Nr. 538 375.

© 909 638/369 10.59