DE828551C - Verfahren zur Spaltung von racemischem threo-1-(4'-Nitro-phenyl)-2-dichloracetylamino-propandiol-(1,3) in seine optischen Isomeren - Google Patents

Description

• Verfahren zur Spaltung von racemischem threo-1-(4'-Nitro-phenyl)-2-dichloracetylamino-propandiol-(1, 3) in seine optischen Isomeren 1)ic vorliegende Erfindung betrifft die Spaltung des racemischen threo-i-(4.'-Nitro-phenyl)-2-dichloracetylamino-propandiols-(i, 3) (racemisches Chloramphenicol) in seine optischen Isomeren. Bekanntlich ist nur eines dieser Isomeren,--und zwar das in äthanolischer Lösung rechts drehende, mit einer hohen antimikrobischen Wirksamkeit ausgestattet. Dasselbe ist mit dem natürlichen Produkt, das aus Gärungsmosten von Streptomyces Veneztielae isoliert wird, identisch.
• Bekanntlich ist die Spaltung der Alkohole häufig schwierig durchzuführen. Die Schwierigkeit wird im Falle des Chloramplienicols noch durch die Gegenwart eines 1)icliloracetylaininorestes erhöht. welcher in saurem \lediuni leicht hydrolvsierbar und auch empfindlich gegen Alkalien ist. Die sonst übliche Methode zur Spaltung der Alkohole, nämlich über einen sauren Ester als Zwischenprodukt (Phthalsäure-, Bernsteinsäureester oder andere) ist bekanntlich auf die Glykole nicht anwendbar (vgl. I n g e r s o 1 1 "The resolution of alcohols", Organic Reaktions Band II, Seite 386). Die Kenntnis der älteren Arbeiten bot daher in keiner Weise eine Anregung, Spaltungsversuche des racemischen Chloramphenicols zu unternehmen.
• Es wurde nun gefunden, daß das racemische threo-i-(4'-N itro-phenyl)-2-dichloracetylamino-propatidiol-(i, 3) unter gewissen Bedingungen und mit guten Ausbeuten ein saures Monosuccinylderivat ergibt. Dieses Monosuccinylderivat liefert mit Strychnin isomere Salze, deren Eigenschaften genügend verschieden sind, so daß sie durch Kristallisation aus einem organischen Lösungsmittel wie Aceton oder Propylalkohol oder deren Mischung mit Chloroform getrennt werden können. Das am leichtesten lösliche Strychninsalz entspricht dem optischen Isomeren, welches mit dem natürlichen Chloramphenicol identisch ist. Das weniger lösliche Strychninsalz entspricht im Gegensatz dazu seinem ' optischen Antipoden, welcher praktisch keinerlei antibiotische Wirksamkeit aufweist.
• Man gelangt vom Strychninsalz eines jeden der Isomeren wieder leicht zum Monosuccinylderivat des entsprechenden optisch aktiven Chloramphenicols durch bekannte Methoden. Aus dem Monosuccinylderivat erhält man durch alkalische Hydrolyse im wäßrigen Medium das entsprechende Chloramphenicol auf besonders vorteilhafte Weise. Diese Hydrolyse wird durch die Wasserlöslichkeit des Alkalisalzes des Monosuccinylchloramphenicols und durch die verhältnismäßige Unlöslichkeit des Chloramphenicols, welches bei seiner Entstehung ausfällt, erleichtert.
• Das aus dem löslicheren Strychninsalz erhaltene , Rohprodukt besteht in überwiegendem Maße aus jenem Isomeren des Chloramphenicols, das mit dem natürlichen Produkt identisch ist, was durch Messung der optischen Drehung im polarisierten Licht oder durch Vergleich seiner antibiotischen Wirksamkeit mit derjenigen des natürlichen Chloramphenicols bestätigt wird. Eine zusätzliche Reinigung des Strychninsalzes des Monosuccinylderivats führt zu einem reinen Produkt. Jedoch ist diese Reinigung nicht notwendig, denn man kann das rohe optisch aktive Chloramphenicol auch mit Vorteil durch Umkristallisation aus einem üblichen Lösungsmittel, vorzugsweise Essigsäureäthylester, reinigen. Das Racemat, welches in diesen Lösungsmitteln weniger löslich ist, fällt zuerst aus und kann so entfernt werden. Beispiel i Man löst einerseits 2,115g des sauren Monosuccinylderivats des racemischen Chloramphenicols in 30 ccm Aceton und anderseits 1,67 g Strychnin in i i ccm Chloroform. Man mischt diese beiden Lösungen und läßt sie 2 Tage im Eisschrank bei ungefähr o° stehen. Dann saugt man das auskristallisierte Strychninsalz, das 2,1 g Trockensubstanz beträgt, ab und verdampft das Filtrat unter vermindertem Druck bei gewöhnlicher Temperatur. Der Rückstand wird in 2o ccm Chloroform aufgenommen, und es werden nach und nach unter gutem Rühren 22,2 ccm n/io-Natronlauge zugegeben. Man dekantiert die wäßrige Lösung und säuert sie mit verdünnter Schwefelsäure bis zum Umschlag des Kongorots an. Es fällt ein Monosuccinylderivat des Chloramphenicols aus. Man saugt es ab, wäscht es mit Wasser und trocknet im Vakuum in Gegenwart von Schwefelsäure. Das so erhaltene Rohprodukt, 0,58o g, schmilzt bei etwa 120' (Kapillare) und weist eine optische Drehung von [x] D = + 18,7° (c = 11,2% in Äthanol) auf.
• Das aus dem natürlichen Chloramphenicol hergestellte Produkt schmilzt bei 125 bis 127° und zeigt eine optische Drehung von [a]" = -I- 25' (c = io% in Äthanol).
• Man nimmt diese 0,58o g des Rohproduktes in 5,5 ccm n/2-\ atronlauge auf: Es findet sofortige Auflösung statt. -Man läßt die Lösung eine Stunde bei etwa o° stehen. Das Chloramphenicol fällt allmählich aus. Man extraliiert es mit einer Mischung von Äther mit 20% Fssigsäureätliylester. Durch Verdampfen der Lösungsmittel erhält man 0,2709 rohes Chloramphenicol vom F. = i43° (Kapillare) und einer optischen Drehung von [a] D = + 17,i° (c = 4,9% in Äthanol). Seine Wirksamkeit gegen Klebsiella pneumoniae und gegen Escherichia Coli ist in vitro ungefähr gleich derjenigen des natürlichen Produktes.
• Das natürliche Chloramphenicol zeigt eine optische Drehung von [x] D = -I- 2o,2° (c = 11,4% in Äthanol).
• Das Monosuccinylderivat des racemischen Chloramphenicols wird auf folgende Weise hergestellt: an löst eine Mischung von 5 g racemischem 2 Cliloramphenicol und i,6 g Bernsteinsäureanhydrid in io ccm wasserfreiem Dioxan. Man erhitzt auf 7o bis 75° und führt bei dieser Temperatur tropfenweise innerhalb einer halben Stunde eine Lösung von 1,22 g wasserfreiem Pyridin in 5 ccm Dioxan ein. Es wird noch eine halbe Stunde bei etwa 70 bis 75° belassen, dann verdampft man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Der ölige Rückstand wird in io ccm Wasser und 1,5 g Natriumbicarbonat aufgenommen. Es wird stehengelassen und das Chloramphenicol, das nicht umgesetzt wurde und auskristallisiert, abgesaugt. Man säuert das Filtrat bis zum Umschlag des Kongorots an: Das saure Monosuccinylderivat fällt aus. Man saugt es ab, wäscht mit Wasser und mit reinem Äther. Man erhält 4,6g Trockenprodukt vom F. = 152 bis 16o° (Kapillare). Das Produkt, das man durch Umkristallisieren aus 5o %igem wäßrigem Methanol erhält, weist einen Schmelzpunkt von 163° auf (Kapillare). Beispiel 2 Man löst ein Gemisch voll 1,5 g Strychnin und i,9 g des sauren Monosuccinylderivats des racemischen Chloramphenicols durch Erhitzen auf etwa 5o° in 25 ccm n-Propylalkohol. Man läßt auskristallisieren und saugt dann das Strychninsalz ab. Man trocknet im Exsikkator und erhält 1,409 des Rohsalzes vom F. = 152° (unter Zersetzung; Kapillare). Durch Umkristallisieren aus 4o ccm Isopropylalkohol erhält man 0,75 g des Salzes vom F. = 154° (Kapillare). Dieses Produkt wird wie in Beispiel i angegeben behandelt und führt zu einem Monosuccinylderivat des Chloramphenicols von F. = 125 bis 127' (Kapillare), dessen Verseifung den optischen Antipoden des in Beispiel i isolierten Chloramphenicols ergibt. Beispiel 3 Wenn man wie im Beispiel i angegeben arbeitet, Jedoch mit 13 ccm Aceton an Stelle von 3o ccm, so erhält man einerseits 1.74 ' eines wenig löslichen Strychninsalzes, das bei etwa 145 bis 15o° schmilzt (Kapillare) und andrerseits aus dem Filtrat 0,4 g eines Chloramphenicols, das eine optische Drehung von [a] D = -f- 9,4° (c = 4,9'/o in Äthanol) zeigt.
• 0,24 g dieses rohen Chloramphenicols werden in 2 ccm siedendem Essigsäureäthylester gelöst. Man gibt o,5 ccm Petroläther zu und lä13t auskristallisieren. Man saugt ein im polarisierten Licht inaktives Chloramphenicol ab. Durch Verdampfen des Filtrats erhält man o,rog Chloramphenicol. das eine optische Drehung von [a118 = -I- 17,6° (c = 2,50/0 in Äthanol) aufweist. Beispiel 4 Man löst einerseits 2,115g des sauren Monosuccinylderivats des racemischen Chloramphenicols in 23 ccm Isopropylalkohol und andrerseits 1,679 Strychnin in I1 ccm Chloroform. Man mischt diese beiden Lösungen, dann verdampft man die Lösungsmittel unter vermindertem Druck bei gewöhnlicher Temperatur. Der Rückstand wird in 3o ccm auf etwa 50° erwärmten Acetons aufgenommen. Es erfolgt vollständige Auflösung. Man läBt 2 Tage im Eisschrank bei etwa o° auskristallisieren. Dann saugt man das Strychninsalz, welches auskristallisiert ist und trocken 2,39 wiegt, ab. Durch Verdampfen der Mutterlaugen und Behandeln des Rückstandes wie in Beispiel I angegeben, erhält man o,25o g Chloramphenicol vom F. = t43° (Kapillare), das eine optische Drehung von [a] 1D - -f- I9,9° aufweist (C=4,70/0 in Äthanol). Nach dem U.mkristallisieren aus Essigsäureäthylester schmilzt es bei 147 bis I48°.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Spaltung von racemischem threo-I-(4 -Nitro-phenyl) -2-dichloracetylaminopropandiol-(1, 3) (Chloramphenicol) in seine optischen Isomeren, dadurch gekennzeichnet, daB man das Monosuccinylderivat des racemischen Produktes herstellt, die optisch aktiven Monosuccinylderivate durch fraktionierte Kristallisation ihrer Strychninsalze trennt und anschließend durch bekannte Methoden zu den optisch aktiven I-(4'-Nitro-phenyl)-2-dichloracetylamino-,propandiolen-(I, 3) verseift, welche man gegebenenfalls . durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Essigsäureäthylester, weiterreinigt.