DE589146C - Verfahren zur Herstellung von C, C-disubstituierten Barbitursaeuren - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von C, C-disubstituierten Barbitursäuren Die zahlreichen bisher dargesfellten, am Methylenkohlenstoff substituierten Barbitursäuren enthalten zumeist einfache Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder alicyclische Reste. Um zu neuen Schlafmitteln der Barbitursäurereihe zu gelangen, hat man auch Additions-bzw. Molekülverbindungen aus C, C-Dialkylbarbitursäuren und anderen .bekannten Heilmitteln, vorwiegend der Pyrazolonreihe, dargestellt.
• Gegenstand vorliegender Erfindung ist nun die Herstellung von C, C-disubstituierten Barbitursäuren, bei .denen im Gegensatz zu den erwähnten Additionsverbindungen nette chemische Verbindungen vorliegen.
• Zu diesen Verbindungen gelangt man, wenn man p-Nitrobenzylchlorid in an sich bekannter Weise mit Alkalisalzen der Äthylbarbitursäure zur Umsetzung bringt, die erhaltene p-Nitrophenyläthylbarbitursäure in bekannter Weise über das Amin und die Diazoverbindung zur entsprechenden Hydrazinverbindung reduziert und letztere mit Acetessigester kondensiert. Die so erhaltene Verbindung der Zusammensetzung kann nach bekannten Methoden in die entsprechende i-Phenyl-2, 3-dimethyl-5-pyrazolönverbindung übergeführt werden.
• Es ist zwar bekannt, daß man p-Nitrobenzylchlorid mit Barbitursäuren umsetzen kann (Lyons und D o x , Journ. Amer. Chefin. Soc. 51, 288; Chem. Zentralblatt 1929, -I., S. 1344),. jedoch handelt es sich hierbei lediglich um ein Mittel zum Nachweis verschieden substituierter Barbitursäuren; insbesondere wurden keine Versuche unternommen, die entstandenen Nitrobenzylbarbitursäuren durch weitere Umsetzungen in Stoffe von pharmazeutischer Bedeutung überzuführen.
• Beispiel i a) Zu einer Lösung von 32o Teilen Monoäthylbarbitursäure in 2ooo Volumteilen Wasser und 400 Vblumteilen 16,5°/oi.ger Natronlauge gibt man 34o Teile p-Nitrobenzylchlorid und erhitzt 4 Stunden am Rückflußkühler zum Sieden. Das Reaktionsgemisch wird nachdem Erkalten mit ioo Volumteilen konzentrierter Salzsäure versetzt, abgesaugt und der Filterrückstand getrocknet. Laie so erhaltene rohe p-Nitrobenzyläthylbarbitursäure kann durch Umkristal-lisieren aus Alkohol gereinigt werden und schmilzt dann bei 285 bis 287°.
• b) i2o Teile gereinigte Nitrobenzyläthylbarbitursäure werden mit einer Lösung von 3oo Teilen Zinnchlorür in 75o Volumteilen 2o°/oiger Salzsäure übergossen und durch Umschütteln in Lösung gebracht, wobei man durch Außenkühlung dafür sorgt, daß die Temperatur nicht über 70° steigt. Nachdem man durch 2stfindiges Erhitzen auf dem Wasserbade die Reduktion beendet hat, kühlt man ab, verdünnt mit i5oo Volumteilen Wasser und leitet Schwefehvasserstoff bis zur beendeten Fällung des Zinns ein. Das Zinnsulfid wind. alsdann abgesaugt und das Filtrat auf dem Wasserbad eingeengt, wobei das Hydrochlorid. der p-Aminobenzyläthylbarbitursäure in derben, farblosen Prismen ausfällt. Man saugt es ab, wäscht mit verdünnter Salzsäure und trocknet. Fällt man durch vorsichtiges_ Neutralisieren der wässerigen Lösung .des Hydrochlorids mit Ammoniak die freie Base und kristallisiert letztere aus Alkohol um, so erhält man die p-A.minobenzyläthylbarbitursäure in weißen Nadeln vom F. 2i8°.
• c) 5o Teile Hydrochlorid der Arninobenzyläthylbarbitursäure werden in 300 Volumteilen Eisessig verteilt und unter Rühren bei 15 bis 2o° allmählich mit 3o Teilen Amylnitrit versetzt. Sobald das Hydrochlorid verschwunden ist, gibt man etwa 5oo Volumteile Äther hinzu und saugt das abgeschiedene, fast farblose Diazoniumchlorid ab. Sobald es lufttrocken :geworden ist, wird es in 300 Volumteilen Wasser gelöst. Diese Lösung fügt man zu einer Lösung von 13o Teilen kristallisiertem Natriumsulfit in 130 Volumteilen Wasser, gibt alsdann ioo Volumteile konzentrierte Salzsäure hinzu und erwärmt auf dem Wasserbade bis zur beendeten S 02 Entwicklung. Nach Zugabe von 50 Volumteilen Eisessig und 2o Teilen Zinkstaub erfolgt bei weiterem Erhitzen sehr bald Entfärbung. Man filtriert alsdann, kühlt ab und versetzt unter Kühlung bis zur beginnenden alkalischen Reaktion mit Ammoniak, wobei die Zinkverbindung der p-Hydrazinobenzyläthylbarbitursäure als fast farbloser Niederschlag ausfällt. Letzterer wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Mittels Salzsäure erhält man aus diesem Salz das Hydrochlorid obigen Hydrazins; aus Alkohol kristallisiert es in Prismen, die sich oberhalb 2oo° zersetzen.
• d) 2o Teile der Zinkverbindung der p-Hydrazinobenzyläthylbarbiturs<iure «-erden mit io Teilen Acetessigester und 4o Teilen absolutem Alkohol 2 Stunden auf dem Wasserbad erhitzt. Die klare braune Schmelze wird dann in io Volumteilen konzentrierter Salzsäure gelöst arid weitere 2 Stunden auf dein Wasserbade erhitzt. Die so erhaltene Lösung wird gekühlt und vorsichtig mit Ammoniak neutralisiert. Der erhaltene Niederschlag wird abgesaugt, mit 5o°Jaiger Essigsäure angerührt, nochmals abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Aus Alkohol umkristallisiert, zeigt das erhaltene Kondensationsprodukt einen Schmelzpunkt von 25a°. Die Zusammensetzung entspricht der Formel Selbstverständlich ist es nicht erforderlich, die einzelnen Zwischenstufen sämtlich abzutrennen. Man kann z. B. die Aminoverbindung in bekannter Weise in salzsaurer Lösung mittels Natriumnitrit diazotieren und die erhaltene Diazolösung unmittelbar zum Hydraz.in reduzieren. Aus der Lösung des letzteren kann man durch Schwefelwasserstoff das Zink ausfällen und nach Abfiltrieren des Zinksulfids durch Vakuumdestillation eine saIzsaure Lösung der Hydrazinverbindung erhalten. Diese gibt bereits in der Kälte beim Verrühren mit Acetessigester das Hydrochlorid der Py razolonv erbindung, -welches dann mittels Älkali in das freie Pyrazolon übergeführt werden kann.
• Beispiel e Die nach Beispiel i erhaltene Pyrazolonverbindung wird in folgender Weise methyliert. ioo Teile Pyrazolonverbindung werden finit 4oo Raumteilen Methylalkohol und 6o Raumteilen 17°1oiger Natronlauge auf dem Wasserbad in Lösung gebracht und nach Abkühlen auf unter 4o° C mit 66 Teilen Jodmethyl vermischt. Alsdann werden langsam unter Rühren 40o Teile Wasser zugegeben; die Mischung wird bei Zimmertemperatur in verschlossenem Gefäß unter gelegentlichem Umschütteln sich selbst überlassen, wobei das Methylierungsprodukt allmählich auskristallisiert. Sobald keine weitere Ausscheidung erfolgt, was nach etwa 2 Tagen der Fall ist, wird abgesaugt und mit 5o°/oigem Methylalkohol gewaschen. Das erhaltene Produkt schmilzt, aus Eisessig umkristallisiert, bei 3oo bis 305' C und entspricht seiner Zusammensetzung nach folgender Formel:

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von C, C-disubstituierten Barbitursäuren, dadurch gekennzeichnet, daß man Alkalisalze der Äthylbarbitursäure mit p-Nitrobenzylhalogenid umsetzt, die erhaltene Nitrobenzyläthylbarbitursäure über das Amin und die Diazoverbindung zum Hydrazin reduziert und dieses mit Acetessig ester zur Pyrazo:lonverbindung kondensiert, worauf man letztere gegebenenfalls in an sich bekannter Weise im Pvrazolrest methyliert.