DE1031305B - Verfahren zur Herstellung von Dihydroperoxyden von Ketosteroiden - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von Dihydroperoxyden von Ketosteroiden Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten von Ketosteroiden der Normal-(Ringe A und B cis) oder Allo- (Ringe A und B trans) Reihe der allgemeinen Formel In dieser Formel für die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Dihydroperoxyde bedeutet n 1 oder ein Vielfaches von 1, gewöhnlich 1 bis 2, und das die Dihydroperoxydgruppe tragende Kohlenstoffatom kann in einem der Ringe A, B, C und D der Ausgangsketosteroide mit Ausnahme der 11-Stellung oder, wenn es sich um ein in 21-Stellung nicht acyliertes 20-Ketosteroid handelt, auch in 20-Stellung stehen. Die Reste R und R' stellen die Reste des Ausgangsketosteroids dar, die der oder den Carbonylgruppen benachbart sind, die die neuen Derivate zu liefern vermögen. Diese Reste können eine oder mehrere freie, veresterte oder durch eine andere leicht abspaltbare Gruppe geschützte Hydroxylgruppen sowie eine Ketogruppe in 11 -Stellung und andere in Form von Enaminen, Acetalen, Mercaptalen u. dgl. geschützte Ketogruppen tragen.
• Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung von Derivaten der Dihydroperoxyde der Formel I, z. B. ihrer Ester der folgenden Formel in der R" einen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest oder auch den Rest einer mehrwertigen Säure, von der nur eine Carboxylgruppe mit dem Hydroperoxyd verestert ist, z. B. den Rest - C HZ - C H2 - C 0 0 H der Bernsteinsäure u. dgl., bedeutet, sowie der Tetroxane, die der folgenden Formel entsprechen. Entgegen allen Erwartungen liegen die neuen Dihydroperoxyde in kristallisiertem Zustand vor und sind so stabil, daß man sie durch L'mkristallisieren oder Anreiben reinigen kann; außerdem ertragen sie eine gewisse Erwärmung, ohne sich zu zersetzen. Zu ihren besonders charakteristischen Reaktionen gehört die Möglichkeit, sie durch Behandlung mit wäßriger Essigsäure oder mit ammoniakalischem Methanol bei gewöhnlicher Temperatur in die Ausgangsketosteroide zurückzuführen, wohingegen sie bei Behandlung mit schwefelsäurehaltiger Essigsäure Tetroxane bilden.
• Die neuen Verbindungen können in der Tier- und Humanmedizin verwendet werden, da die Überführung einer Ketogruppe in die Dihydroperoxydgruppierung nicht mit einer Erhöhung der Toxizität verbunden ist und in bestimmten Fällen die pharmakodynamischen Eigenschaften des Ausgangsketosteroids verändern kann. Auf Grund der Leichtigkeit, mit der sie sich unter sehr milden Bedingungen umsetzen, können sie auch als Zwischenprodukte verwendet werden. So ermöglicht die Behandlung von 20-Dihydroperoxyden eines Pregnan-oder Allopregnan-20-ons mit Ameisensäure in der Kälte den Übergang zum entsprechenden Testan-17-ol-acetat oder Androstan-17-ol-acetat. Die neuen Verbindungen sind gewöhnlich unlöslich in Wasser und schwach löslich in den meisten gebräuchlichen organischen Lösungsmitteln, doch können ihre Löslichkeitseigenschaften durch Veresterung verändert werden. So erhält man durch Verestern der Verbindungen mit Säuren, wie Ölsäure, Palmitinsäure oder Laurinsäure, fettlösliche Derivate, während sie in Form saurer Ester der Bernsteinsäure mit anorganischen oder organischen Basen Salze liefern, die in Wasser löslich sind.
• Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung der neuen Dihydroperoxyde löst man das als Ausgangsstoff verwendete Ketosteroid in einer Lösung von 100°/aigem wasserfreiem Wasserstoffperoxyd in einem für die Umsetzung inerten Lösungsmittel. Der nach Verdampfen des Lösungsmittels unter schonenden Bedingungen erhaltene Rückstand ist gewöhnlich kristallisiert und besteht aus dem gesuchten Dihydroperoxyd. Zur Entfernung des Überschusses an Wasserstoffperoxyd wird er mit Wasser gewaschen und durch Anreiben oder Umkristallisieren gereinigt. Soweit bisher festgestellt wurde, reagiert die 11 ständige Carbonylgruppe unter diesen Bedingungen nicht. Desgleichen ist die 20ständige Carbonylgruppe von Pregnan-21-ol-20-onacylaten, wahrscheinlich auf Grund einer sterischen Hinderung, kaum reaktionsfähig. Wenn das Ketosteroid mehrere reaktionsfähige Ketogruppen besitzt, wie z. B. das Progesteron, dann erhält man häufig Gemische von Dihydroperoxyden, die man durch fraktionierte Kristallisation trennt.
• Als für die Umsetzung inerte Lösungsmittel kommen vorzugsweise Äther, Dioxan, Essigsäureäthylester und Pyridin in Frage. Für die Herstellung von Dihydroperoxyden von 17-Ketosteroiden hat sich tert.-Butanol als besonders geeignet erwiesen. Ferner wurde gefunden, daß es im letztgenannten Fall von Vorteil ist, wenn man höhere Wasserstoffperoxydkonzentrationen anwendet als bei der Umwandlung von beispielsweise 3- oder 20-Ketosteroiden in ihre Dihydroperoxyde, bei der etwa 4- bis 5°/oige Wasserstoffperoxydlösungen (Gew./Vol.) gute Ergebnisse liefern. Im Fall der 17-Ketosteroide werden mit etwa 7 Gewichtsprozent Wasserstoffperoxyd enthaltendem tert.-Butanol die besten Ergebnisse erzielt. Lösungen von Wasserstoffperoxyd in tert.-Butylalkohol werden in bekannter Weise durch Auflösen von Wasserstoffperoxyd in tert.-Butanol und Trocknen dieser Lösung mit Hilfe eines Entwässerungsmittels, z. B. Magnesiumsulfat, erhalten.
• Außerdem kann man die Umsetzung in tert.-Butylalkohol dadurch erleichtern, daß man in Gegenwart einer katalytischen Menge Salzsäure arbeitet. Diese Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens ist auf die Herstellung der 3-, 17- und 20-Dihydroperoxyde der Pregnan-, Androstan- und Östranreihe anwendbar.
• Nach einem weiteren besonderen Merkmai der Erfindung verdampft man das Lösungsmittel bei tiefer Temperatur durch Destillation mit einem inerten Gas, wie Kohlendioxyd, als Schleppmittel, oder man kann, wenn eine derartige Destillation zu lange Zeit in Anspruch nimmt, zusätzlich ein mehr oder weniger starkes Vakuum anlegen und die durch die Verdampfung hervorgerufene Abkühlung durch äußere Wärmezufuhr ausgleichen.
• Die Veresterung der neuen Dihydroperoxyde erfolgt nach für Veresterungen allgemein bekannten Verfahren, vorzugsweise mittels Säureanhydriden in Gegenwart einer tertiären Base.
• Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. Die als Ausgangsstoffe verwendeten Ketosteroide können insbesondere neben den aufgeführten Substituenten Halogenatome und Doppelbindungen sowie andere die gegebenenfalls vorhandenen Hydroxyl- oder Carbonylgruppen schützende Gruppen als die erwähnten enthalten, ohne daß man deshalb aus dem Bereich der Erfindung gelangt. Die augenblicklichen Schmelzpunkte wurden auf dem Block Maquenne bestimmt, der aktive Sauerstoff wurde jodometrisch gemessen, und die Infrarotspektren wurden mit einem Perkin-Elmer-Spektrophotometer erhalten.
• Beispiel 1 Herstellung des 20-Dihydroperoxyds des Pregnan-3-a-ol-11,20-dion-acetats (Schema I) Man löst 20g Pregnan-3a-ol-11,20-dion-acetat (F. = 135°C, [a]b = 119°C, c = 10/, in Aceton) in 300 ccm einer wasserfreien Lösung von Wasserstoffperoxyd in Äther mit einem Gehalt von 4,5 g H202/100 ccm Lösung. Die Lösung wird langsam unter Durchleiten von Kohlendioxyd bei 15 bis 20°C eingedampft. Nach 60 Stunden erhält man einen gut kristallisierten trockenen Rückstand. Dieser Rückstand wird durch Anreiben mit destilliertem Wasser gewaschen, bis das Waschwasser mit jodstärkepapier keine Reaktion mehr gibt. Man saugt ab und trocknet im Vakuum über Kalilauge. Das rohe Dihydroperoxyd liegt in Form farbloser Kristalle vor. Ausbeute 23 g entsprechend 1000/, der Theorie. Sein Gehalt an aktivem Sauerstoff beträgt 7,3 bis 7,5 4/o (Theorie 7,55 °/o).
• Zur Reinigung wird diese Substanz mehrere Male in der Kälte mit jeweils 1 Volumen Essigsäureäthylester und dann mit Äther angerieben. Nach dieser Reinigung kann das abgesaugte Produkt bei 40°C im Vakuum ohne Zersetzung getrocknet werden. Man erhält 20 g des reinen Produkts, was einer Ausbeute von 87"/, entspricht. Der Gehalt an aktivem Sauerstoff beträgt 7,55 °/o, F. = 190°C; [a]D = + 56°C ± 2°C (c = 1 °/o in Aceton). Das Infra rotspektrum läßt die Abwesenheit einer 20ständigen Carbonylgruppe erkennen. Das Produkt ist in der Kälte in Wasser, Äther, Essigsäureäthylester, Methanol, Äthanol und Tetrachlorkohlenstoff unlöslich und in Tetrahydrofuran und Pyridin in der Kälte löslich. Analyse: C23H3601 = 424,52 Berechnet: C 65,07 °/o, H 8,55 °/a, 0 26,38 °/o; gefunden: C 65,1 %, H 8,5 °/a, 0 26,2 0/,. Diese Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben.
• Bei der Behandlung mit wäßriger Essigsäure oder methanolischem Ammoniak in der Kälte bildet sie das als Ausgangsstoff verwendete Pregnan-3a-ol-11,20-dion-acetat in praktisch quantitativer Ausbeute zurück. Zu diesem Zweck genügt es, einen Gewichtsteil des Dihydroperoxyds mit 30 Volumina 5 °/o Wasser enthaltender Essigsäure oder mit 20 Volumina Methanol mit einem Gehalt von 2,5 °/o an 17%igem Ammoniak bei gewöhnlicher Temperatur stehenzulassen und dann mit Wasser zu fällen. Man erhält so das Ausgangsketon. Beispiel 2 Herstellung des 3-Dihydroperoxyds des Pregnan-21-ol-3,11,20-trion-acetats (Schema II) 5 g Pregnan-21-ol-3,11,20-trion-acetat (F. = 154°C, [a]D _ -!- 109°C -_!- 2'C, c = 10/, in Aceton) werden bei 80°C in 3Ö0 ccm eines wasserfreien Gemisches aus Äther und Wasserstoffperoxyd mit einem Gehalt von 4,5 g H202/100 ccm gelöst. Man dampft bei 20°C ein und behandelt, wie im Beispiel 1 beschrieben, mit Wasser. Das getrocknete Dihydroperoxyd wiegt 5,2 g, was einer Ausbeute von 100 °/o entspricht. Sein Schmelzpunkt liegt bei 185 bis 186°C, und sein Gehalt an aktivem Sauerstoff beträgt 7,35 °/o. Man reinigt durch mehrfaches Anreiben in 2 Volumina Äther und erhält das reine Produkt vom F. = 195 bis 200°C und [a]D = +111,5°C (c = 101, in Aceton) in einer Ausbeute von 92,5 "",. Seine Löslichkeitseigenschaften entsprechen denen der im Beispiel 1 beschriebenen Verbindung.
• Analyse: C"H"0a = 438,5 Berechnet: C 62,99 °;`o, H 7,810 0 29,190i,; gefunden: C 63,1 °/o, H 7,7 %, 0 29,1 °/o.
• Das Infrarotspektrum läßt das Vorhandensein einer 20ständigen Carbonylgruppe und die Abwesenheit einer 3ständigen Ketogruppe erkennen.
• Diese Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben.
• Beispiel 3 Herstellung des 3-Dihydroperoxyds des Desoxycorticosteronacetats (Schema III) Man behandelt nach der im Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise 5 g Desoxycorticosteronacetat mit 300 ccm des 4,5 °/p H202 enthaltenden Ätherwasserstoffperoxydgemischs.
• Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 5,38 g des gesuchten Dihydroperoxyds vom F. = 183 bis 184°C, das 7,6 °/a aktiven Sauerstoff enthält (Theorie 7,53 °/o). Diese Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben.
• Beispiel 4 Herstellung des 3- und 20-Dihydroperoxyds des Progesterons (Schema IV) 2,5 g Progesteron vom F. = 128'C, a]D = -i- 185°C (c = 10/, in Äthanol), werden in 60 ccm des 4,5 °/o H202 enthaltenden Ätherwasserstoffperoxydgemischs gelöst. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 2,8 g eines Gemischs aus dem 3-Dihydroperoxyd und dem 20-Dihydroperoxyd des Progesterons mit einem Gehalt an aktivem Sauerstoff von 8,6 °/o (Theorie 8,8 °/o). Nach 24stündigem Stehen mit 20 Volumina 100, 'a Wasser enthaltender Essigsäure bildet sich Progesteron zurück, das sich durch Fällung mit Wasser leicht gewinnen läßt. Das UV-Spektrum (Am", = 240 m,u, e = 6080) zeigt, daß es sich um ein Gemisch aus den 3- und 20-Dihydroperoxyd des Progesterons handelt.
• Analyse: C21H"05 = 364,47 Berechnet: C 69,2 °/o, H 8,85 %, gefunden: C 69,4°/a, H 8,7 %.
• Dieses Produkt ist in der Literatur noch nicht beschrieben.
• Zur Trennung der beiden Isomeren wird eine Fraktionierung mit Essigsäureäthylester oder Äther durchgeführt. Man erhält so das 3-Dihydroperoxyd des Progesterons als weniger lösliche Substanz vom F. = 210cC und [a]ö 123°C 2°C (c = 0,5 °'o in Tetrahydrofuran) ; aktiver Sauerstoff = 8,7 °a, dessen UV-Spektrum die für ein in 4-Stellung ungesättigtes 3-Keton typische Absorption fehlt, und das stärker lösliche 20-Dihydroperoxyd des Progesterons.
• Beide Verbindungen sind in der Literatur noch nicht beschrieben.
• Bei Anwendung dieser Arbeitsweise auf Pregnan-3a-ol-20-on-acetat erhält man das entsprechende 20-Dihydroperoxyd. Schema V. Unter den gleichen Bedingungen führt das Pregnan-3a,11ß-diol-20-on-3a-acetat zu dem entsprechenden 20-Dihydroperoxyd. Schema Vl. Diese Verbindungen sind in der Literatur ebenfalls noch nicht beschrieben. Beispiel 5 Überführung eines Dihydroperoxyds in das entsprechende Tetroxan Überführung des 20-Dihydroperoxyds des Pregnan-3a-ol-11,20-dion-acetats in das bis-(Pregnan-3a-ol-ll,onacetat)-20-tetroxan (Schema VII) Man löst 0,5 g des im Beispiel 1 beschriebenen Dihydroperoxy ds des Pregnan-3 a-ol-11,20-dion-acetats in 2 ccm Essigsäure mit einem Gehalt von 10/, Schwefelsäure (66° Be) und läßt 6 Stunden bei 20°C stehen. Das Tetroxan kristallisiert. Man saugt es an, wäscht mit Essigsäure und dann mit Wasser und trocknet bei 60'C im Vakuum. Das Produkt ist in Wasser, Äther, Aceton und Äthanol in der Siedehitze unlöslich und in 80 Volumina Essigsäure bei 95°C und in Chloroform in der Kälte löslich. Durch 8stündiges Erhitzen auf 90°C in 100 Volumina 80°/oiger Essigsäure mit einem Gehalt von 0,5 °[, Schwefelsäure (66° B6) wird die Substanz zu Pregnan-3a-ol-11,20-dion-acetat hydrolysiert, das man durch Fällen mit Wasser erhält. F. = 270 bis 280°C, [a]',' = + 89°C (c = 0,5 °/o in Chloroform). Das Infrarotspektrum ergibt die Abwesenheit der 20ständigen Carbonylgruppe. Bei der kryoskopischen Molekulargevvichtsbestimmung in Acetophenon (c = 2,45 °/o) wird ein Wert von 760 erhalten (Theorie 781).
• Analyse: C"H"01o = 781 Berechnet: C 70,74 %, H 8,78 1/o, 0 20,49 %; gefunden: C 70,8 %, H 8,7 °/o, 0 20,5 °/o.
• Dieses Produkt ist in der Literatur noch nicht beschrieben.
• Beispiel 6 Veresterung des Dihydroperoxyds eines Ketosteroids Herstellung des Diacetats des Dihydroperoxyds des Pregnan-3a-ol-11,20-dion-acetats (Schema IX) Man löst 2 g des Dihydroperoxyds des Pregnan-3a-ol-11,20-dion-acetats in 4 ccm wasserfreiem Pyridin bei 0°C. Unter Aufrechterhaltung dieser Temperatur gibt man allmählich 4 ccm Essigsäureanhydrid zu und läßt 20 Stunden bei einer Temperatur zwischen 0 und + 5°C stehen. Nach dem Eingießen der Lösung in Eiswasser extrahiert man mit Äther, wäscht die ätherische Lösung mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft schließlich im Vakuum zur Trockne ein. Man erhält 2,4 g rohes Diacetat (entsprechend einer Ausbeute von 100 °/o), das in praktisch reinen farblosen Kristallen vorliegt.
• Durch Anreiben mit Äther und Absaugen erhält man das reine Produkt vom F. = 80 bis 85'C, [a]ö = -f- 320C 2°C (c = 101, in Aceton). Das Infrarotspektrum zeigt die Abwesenheit einer 20ständigen Carbonylgruppe und eine Bande bei 1794 ccm-1. Analyse: C27 H4o 09 = 508,59 Berechnet: C 63,76 %, H 7,93 °/o; gefunden: C 63,9 °Jo, H 8,0 °/o.
• Diese Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben. Durch Verseifen mit alkoholischer Natronlauge bei 20'C erhält man das Pregnan-3a-ol-11,20-dion vom F. =175°C. Beispiel 7 Herstellung des 17-Dihydroperoxyds des Testan-3a-ol-11,17-dion-acetats (Schema X) Man löst 20 g Testan-3a-ol-11,17-dion-acetat bei 20°C in 500 ccm einer Lösung von 1000/0igem wasserfreiem Wasserstoffperoxyd in tert.-Butylalkohol mit einem Gehalt von 7 g H202/100 ccm. Das Ausgangsmaterial wurde nach H. L. Herzog, Journ. Amer. Chem. Soc. B. 75,1953, S.266, hergestellt und weist folgende Kennzahlen auf: F. = 163° C, MD = + 145°C ± 2'C (c =10/0 in Aceton). Man destilliert das Lösungsmittel im Vakuum und unter einem Kohlendioxydstrom ab, ohne daß die Temperatur im Inneren des Kolbens 15 bis 20°C übersteigt, bis das Volumen des Reaktionsgemisches etwa 200 ccm beträgt. Dann läßt man 24 Stunden stehen und dampft unter den für die erste Konzentrierung angewandten Bedingungen zur Trockne ein. Der kristalline Rückstand wird mit destilliertem Wasser verrieben, bis die Waschwässer mit Jodstärkepapier keine Reaktion mehr geben. Nach dem Trocknen des Produkts im Vakuum erhält man 22,1 g des gesuchten Dihydroperoxyds (Ausbeute 96,5 0I0), das man durch Verreiben mit Äther reinigt. Nach dem Trocknen im Vakuum erhält man 19 g reines Dihydroperoxyd vom F. = 190°C (Zerr.), [a]D = O' C (c = 0,5 0/0 in Tetrahydrofuran). Der Gehalt an aktivem Sauerstoff beträgt 8 0/0 (Theorie = 8,07 0%). Das Infrarotspektrum läßt die Abwesenheit einer 17ständigen Carbonylgruppe erkennen. Das Produkt ist unlöslich in Wasser und Äther und löslich in tert.-Butanol und Tetrahydrofuran.
• Analyse: C21H"0, = 396,47 Berechnet: C 63,610/0, H 8,140%; gefunden: C 63,7 0/0, H 8,2 0/0.
• Dieses Produkt ist in der Literatur noch nicht beschrieben.
• Durch Behandlung mit Zinkpulver und Essigsäure in der Kälte erhält man den Ausgangsstoff zurück. Beispie18 Herstellung des 3-Dihydroperoxyds des Testosterons (Schema XI) 3 g reines Testosteron werden in 80 ccm einer wasserfreien Lösung von 1000/0igem Wasserstoffperoxyd in tert.-Butylalkohol mit einem Gehalt von 7 g H202 (1000/0ig) je 100 ccm gelöst, und die Lösung wird mit einem Tropfen konzentrierter Salzsäure versetzt. Dann engt man im Vakuum und unter einem Kohlendioxydstrom ein, ohne daß die Temperatur im Reaktionsgefäß 15 bis 20°C übersteigt, bis das Volumen des Reaktionsgemisches etwa 10 ccm beträgt, und läßt über Nacht stehen. Nach weiterem Einengen im Vakuum beginnt die Kristallisation, sobald sich ein öliges Produkt abscheidet. Man saugt ab, nachdem man mit etwa 10 Volumenanteilen Wasser verrieben hat, und wäscht die Kristalle auf dem Filter mit wäßrigem Aceton und dann mit wäßrigem Äthanol. Man saugt wiederum ab und trocknet über Phosphorsäureanhydrid. Das erhaltene Hydroperoxyd liegt in Form farbloser Prismen vor, die in Tetrahydrofuran löslich und in Äther und Wasser unlöslich sind. F. = etwa 180°C, MD = +50°C (c = 10/0 in Tetrahydrofuran). Der Gehalt dieser Verbindung an aktivem Sauerstoff beträgt 9,2°/0 (Theorie 9,40/0).
• Analyse: C10Hs00s = 338,43 Berechnet: C 67,43 0/0, H 8,94"/" 0 23,64 0/,; gefunden: C 67,5 0/0, H 9,0 0/0, 0 23,5 0/0. Diese Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben.
• Beispiel 9 Herstellung des 17-Dihydroperoxyds des östronacetats (Schema XII) Wenn man unter den im Beispiel 9 beschriebenen Bedingungen, jedoch unter Verwendung von 2 g Östronacetat und 80 ccm der gleichen Wasserstoffperoxydlösung, arbeitet, erhält man nach dem Absaugen und Anreiben mit Benzol 1,7 g des gesuchten Dihydroperoxyds, was einer Ausbeute von 90 0/0 entspricht. Das Produkt schmilzt unter heftiger Zersetzung bei 125°C, [a]D = +7,5°C (c = 10/0 in Tetrahydrofuran). Sein Gehalt an aktivem Sauerstoff beträgt 90/0 (Theorie 8,8311/0). Das Produkt liegt in Form weißer Prismen vor, die in Äther sehr löslich sind, in Tetrahydrofuran löslich und in Wasser und Benzol unlöslich sind: Analyse: C20 H2606 = 362,41 Berechnet: C66,28"/,), H7,23"/" 026,4901,; gefunden: C66,6 0/0, H7,3 0/0, 026,4 0/0.
• Das Produkt ist in der Literatur noch nicht beschrieben. Beispiel 10 Herstellung des 20-Dihydroperoxyds des Pregnan-3a-ol-20-on-acetats (Schema XIII) Man arbeitet, wie im Beispiel 9 beschrieben, jedoch: unter Verwendung von 5 g Pregnan-3a-ol-20-on-acetat, F. = 102°C, 130 ccm einer Lösung von wasserfreiem Wasserstoffperoxyd in tert.-Butylalkohol (70/0ig) und einem Tropfen konzentrierter Salzsäure. Man engt in üblicher Weise ein, bis das Reaktionsgemisch zwei Phasen bildet, und extrahiert die organische Schicht mit Benzol. Der Benzolextrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum in der Kälte eingeengt und zum Kristallisieren auf mehrere Male mit Leichtpetroläther angerieben. Nach dem Absaugen und Trocknen erhält man 5,7 (entsprechend einer Ausbeute von 97 0/0) des 20-Dihydroperoxyds des Pregnan-3a-ol-20-on-acetats. Das Produkt ist solvatisiert und enthält 1/3 Mol Kristallbenzol. F. = 160°C (Zers.), [a]D = +42,5°C (c = 10/0 in Tetrahydrofuran). Diese Verbindung ist löslich in Äther und unlöslich in Leichtpetroläther, Benzol und Wasser. Analyse: C"H"06 1I3 C,Hs = 436,57 Berechnet: C68,770/0, H9,24°/0, 021,99°/0; gefunden: C 68,8 01" H 9,3 0/0, 0 21,8 0/0.
• Diese Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben.

Claims (10)

1. PATENTANSPRÜCHE: 1. Verfahren zur Herstellung von Dihydroperoxyden von Ketosteroiden der allgemeinen Formel in der n 1 oder ein Vielfaches von 1, gewöhnlich 1 bis 2 und R und R' die Reste des Ausgangsketosteroids bedeuten, die der oder den Carbonylgruppen benachbart sind, welche die neuen Derivate zu liefern vermögen, wobei diese Reste eine oder mehrere freie oder veresterte oder durch leicht abspaltbare andersartige Gruppen geschützte Hydroxylgruppen sowie eine llständige Ketogruppe und andere, insbesondere in Form von Enaminen, Acetalen, Mercaptalen geschützte Ketogruppen tragen können und wobei das die Dihydroperoxydgruppe tragende Kohlenstoffatom in einem der Ringe A, B, C und D der Ausgangssteroide mit Ausnahme der 11-Stellung oder auch, wenn es sich um ein in 21 Stellung nicht acyliertes 20-Ketosteroid handelt, in 20-Stellung stehen kann, der Acylderivate dieser Dihydroperoxyde ,und der diesen Dihydroperoxyden entsprechenden Tetroxane, dadurch gekennzeichnet, daß man das als Ausgangsstoff verwendete Ketosteroid in einer Lösung von 100°/oigem wasserfreiem Wasserstoffperoxyd bei gewöhnlicher Temperatur in einem für die Umsetzung inerten Lösungsmittel löst, das Lösungsmittel unter schonenden Bedingungen verdampft und den erhaltenen Rückstand zur Entfernung des Überschusses an Wasserstoffperoxyd mit Wasser wäscht und gegebenenfalls das erhaltene Dihydroperoxyd mit einem Acylierungsmittel in der Kälte verestert oder durch Umsetzung mit einem Gemisch aus Essigsäure und Schwefelsäure in das entsprechende Tetroxan überführt.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als inertes Lösungsmittel Äther, Dioxan, Essigsäureäthvlester, Pyridin oder tert.-Butanol verwendet.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß der H202-Gehalt der verwendeten Wasserstoffperoxydlösung 4 bis 5 Gewichtsprozent beträgt.
4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von Dihy droperoxyden von 17-Ketosteroiden eine Wasserstoffperoxydlösung in tert.-Butanol mit einem Gehalt von wenigstens 7 Gewichtsprozent H202 verwendet.
5. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Wasserstoffperoxydlösung in tert.-Butanol mit einem Gehalt von wenigstens 7 Gewichtsprozent H,0, und einer katalytischen Menge Chlorwasserstoff verwendet.
6. 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Verdampfen des Lösungsmittels unter schonenden Bedingungen mit Hilfe eines inerten Gases als Schleppmittel oder im Vakuum und mit Hilfe eines inerten Gases bei niedriger Temperatur, gegebenenfalls in zwei Stufen, durchführt.
7. 7. Verfahren nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man den nach dem Verdampfen des Lösungsmittels und nach dem Waschen mit Wasser erhaltenen Rückstand durch Umkristallisieren reinigt. B.
8. Verfahren nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man Pregnan-3a-ol-11,20-dionacetat, Pregnan-21-ol-3,11,20-trion-acetat, Testan-3aol-11,17-on-acetat, Testosteron, Östronacetat, Pregnan-3a-ol-20-on-acetat oder Desoxycorticosteronacetat als Ausgangsstoffe verwendet.
9. 9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß man Progesteron als Ausgangsstoff verwendet und das dabei erhaltene Gemisch aus gleichen Teilen des 3-Dihydroperoxyds und 20-Dihydroperoxyds des Progesterons durch Kristallisation trennt.
10. 10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Acylierungsmittel Essigsäureanhydrid oder Bernsteinsäureanhydrid verwendet.