CH358077A - Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclisch substituierter Steroide - Google Patents

Description

  Verfahren     zur    Herstellung neuer     heterocyclisch        substituierter    Steroide    Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren     zur     Herstellung von Salzen von     20-Oxy-steroiden    der       Pregnanreihen,    die in     20-Stellung    über ein Kohlen  stoffatom eines niederen     Alkylrestes,    wie zum Bei  spiel des     Methylens    oder     Äthylidens,    gebunden einen       Piperidyl-(2)-rest    enthalten.  



  Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch ge  kennzeichnet, dass man entsprechende     20-Oxo-ste-          roide    mit     1-Pyridyl-(2')-alkylmetall-verbindungen,    ge  gebenenfalls unter vorübergehendem Schutz weiterer  in den Ausgangsverbindungen vorhandener freier       Oxogruppen,    umsetzt, die erhaltenen     Pyridyl-steroide     mit den     Pyridinring    reduzierenden Mitteln behandelt  und die     Piperidyl-steroide    in ihre     Salze    überführt.  



  Diese in     20-Stellung        neuartig    substituierten     Ste-          roide    gehören der     Pregnan-    oder     Allopregnan-reihe     an, wobei es sich auch um Homo- und/oder     Nor-Ver-          bindungen    und gegebenenfalls beliebig weiter ungesät  tigte Verbindung dieser Reihen handelt.  



  Besonders     wertvoll    sind Verbindungen, die in       20-Stellung    den Rest  
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    enthalten, worin     Ri    Wasserstoff oder einen niederen       Alkylrest,    wie     Methyl,    bedeutet, und     R=    für einen     Pi-          peridylrest    steht, der in     2-Stellung    mit dem Rest des  Moleküls verbunden ist, und die in der gleichen Stel  lung eine     Oxygruppe    enthalten.  



  Die neuen Verbindungen können beliebig substi  tuiert sein, z. B. besonders im Steroidteil durch freie  oder funktionell abgewandelte     Oxy-    oder     Oxogruppen     oder Halogenatome. Eine     funktionell    abgewandelte       Oxygruppe    ist insbesondere eine mit einer     aliphati-          schen,        alicyclischen,        araliphatischen,    aromatischen    oder     heterocyclischen        Carbonsäure,        Thioncarbon-          säure,

          Thiolcarbonsäure    oder     Sulfonsäure    veresterte       Oxygruppe.    Als Säuren seien beispielsweise genannt  Essigsäure, Chloressigsäure,     Trifluoressigsäure,        Pro-          pionsäure,    Buttersäuren,     Valeriansäuren,        Trimethyl-          essigsäure,        Diäthylessigsäure,        Capronsäuren,        Oenanth-          säuren,        Caprinsäuren,        Palmitinsäure,        Crotonsäure,

            Undecansäure,        Undecylensäure,        Oxalsäure,    Bernstein  säure,     Pimelinsäure,        Maleinsäure,    Milchsäure,     Carb-          aminsäuren,        ss-Cyclopentylpropionsäure,        Benzoesäure,          Phenylessigsäure,        Cyclohexylessigsäure,        Furan-2-car-          bonsäure,        Methansulfonsäurc,

          Toluolsulfonsäuren.     Auch die     Oxygruppe    in     20-Stellung    kann     funktionell     abgewandelt, z. B.     mit    einer der genannten Säuren  verestert     sein.    Eine funktionell abgewandelte     Oxo-          gruppe    ist besonders eine     ketalisierte        Oxogruppe,    z. B.

    die     Methylendioxygruppe.        N-Substituenten    sind vor  allem niedere     Alkylreste,    die     Acylreste    niederer Fett  säuren,     Benzoesäuren    oder einfacher     Arylfettsäuren,     insbesondere der     Methyl-    oder     Acetylrest.     



  Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle phar  makologische     Eigenschaften.    So sind sie herzwirk  sam und zeigen insbesondere einen     coronarerweitern-          den    Effekt und können     derrigemäss    als     Arzneimittel     Verwendung finden. Gleichzeitig stellen sie wertvolle  Zwischenprodukte für die Herstellung von     Arznei-          mitteln    dar.  



  Besonders wertvoll     sind        Pregnane    und     Allopre-          gnane,    die in     3-Stellung        eine    freie oder funktionell  abgewandelte     Oxy-    oder     Oxogruppe    besitzen. Diese  Verbindungen können beliebig ungesättigt     sein.    So  können die erwähnten     Pregnane    eine solche Doppel  bindung, ausgehend vom     Kohlenstoffatom    5, enthal  ten.  



  Die verfahrensgemässe Umsetzung mit der     Pyri-          dylalkylmetallverbindung,    besonders     Picolyl-lithium     oder     1-Pyridyl-(2')-äthyl-lithium,    kann in einem iner-           ten    Verdünnungsmittel vorgenommen und das Reak  tionsgemisch wie üblich, z. B. in saurem Medium,  aufgearbeitet werden. Sind im Molekül     Acyloxygrup-          pen    vorhanden, so werden diese dabei zu freien     Oxy-          gruppen    gespalten.  



  Als den     Pyridinring    reduzierendes Mittel ist in  erster Linie Wasserstoff in Gegenwart eines     Katalysa-          tors,    vorzugsweise eines     Edelmetallkatalysators,    wie  Platin, oder auch Nickel oder     Kupferchromit        zu    nen  nen, sowie     naszierender    Wasserstoff, wie er     zum    Bei  spiel durch Behandlung von Natrium mit einem Al  kohol, z. B.     Butanol    oder     Lithium,    mit flüssigem Am  moniak entsteht.

   Je nach der Wahl der Reduktions  bedingungen werden im Steroidmolekül vorhandene  Doppelbindungen     abgesättigt.    Die     gewünschtenfalls     auszuführende     Alkylierung    oder     Acylierung    am Stick  stoff des     Piperidylrestes    wird in üblicher Weise, gege  benenfalls unter Schutz anderer, nicht zur Umset  zung bestimmter Gruppen durchgeführt.  



  Die freien Basen lassen sich in üblicher Weise in  ihre     Salze    umwandeln,     während    man aus letzteren in  an sich bekannter Weise die Basen freisetzen kann.  Als     Salze    kommen solche anorganischer oder organi  scher Säuren in Betracht, wie zum Beispiel der Halo  genwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure,  Phosphorsäure,     Rhodanwasserstoffsäure,    Essigsäure,       Propionsäure,        Oxalsäure,        Malonsäure,        Bernsteinsäure,          Äpfelsäure,        Methansulfonsäure,        Äthansulfonsäure,

            Oxyäthansul'fonsäure,    Benzol- oder     Toluolsulfonsäu-          ren.     



  Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können  nach an sich bekannten Verfahren gewonnen werden.  Im folgenden Beispiel sind die Temperaturen in  Celsiusgraden angegeben.  



  <I>Beispiel</I>  Zu einer     Phenyl-lithiumlösung,    hergestellt aus  1,4 g     Lithium,    17 g Brombenzol und 200 ml Äther,  lässt man bei     etwa    30  eine Lösung von 12,0 g     a-          Äthylpyridin    in 50 ml Äther     zutropfen    und nach  Ablauf einer halben Stunde eine Lösung von 8,9 g       d5-3f-Acetoxy-pregnen-20-on    in 300 ml Benzol und  300 ml Äther. Dabei fällt ein dicker Niederschlag aus.  



  Nach beendeter Reaktion versetzt man das Reak  tionsgemisch mit einer Lösung von 40 ml     konz.    Salz  säure und 400 ml Methanol und trennt im Scheide  trichter die saure Lösung ab. Letztere versetzt man  mit     wässrigem    Ammoniak und nimmt die     anfallende     freie Base in Äther auf. Nach dem Trocknen dampft  man die Ätherlösung zur Trockne ein. Der Rückstand  (7,9 g) wird in 40 ml     Pyridin    und 20 ml     Acetanhy-          drid        acetyliert.    Nach     12stündigem    Stehen versetzt  man die     Acetylierungslösung    mit Wasser und     nutscht     die anfallende Rohbase ab.

   Aus Aceton umgelöst       schmelzen    die Blättchen des     d5-3f-Acetoxy-20-hy-          droxy-20,21-dimethyl-21-pyridyl-(2')-pregnens    bei  205-207 .  



  4,65 g     d5-3ss-Acetoxy-20-hydroxy-20,21-dime-          thyl-21-pyridyl-(2')-pregnen    in 50 ml Eisessig werden    in Gegenwart von 200 mg Platinoxyd bei Zimmer  temperatur unter Wasserstoff geschüttelt. Innert 17  Stunden werden 920 cm,' Wasserstoff, entsprechend  4     Mol,    aufgenommen. Man filtriert vom     Katalysator     ab, engt das farblose Filtrat im Vakuum ein und fällt  die freie Steroidbase mit verdünntem     wässrigem    Am  moniak. Schliesslich wird die Fällung in Äther auf  genommen und in üblicher Weise mit verdünnter       Sodalösung    und Wasser gewaschen.

   Nach dem Ab  destillieren des Äthers bleiben 4,6 g rohes 3t3-Acet       oxy-20-hydroxy-20,21-dimethyl-21-piperidyl-(2')-allo-          pregnan    zurück, welches aus     Äther-Aceton    umgelöst  bei 160-164  schmilzt;     [U]23    = 0 . Mittels     verdünn-          D     ter     Salzsäure        erhält    man aus dieser Base ihr     Hydro-          chlorid    und mittels Essigsäure ihr Acetat.  



  Wenn man     3f-Acetoxy-20-hydroxy-20,21-dime-          thyl-21-piperidyl-(2')-allopregnan    mit Formaldehyd  behandelt, erhält man das     N-Methyl-3ss=acetoxy-20-          hydroxy-20,21-dimethyl-21-piperidyl-(2')-allopregnan     vom F. 212-213 .

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 20-Oxy-steroiden der Pregnan-, Allopregnan- sowie Homo- und/oder Nor-Pregnanreihen, die, in 20-Stellung über ein Koh- lenstoffatom eines niederen Alkylrestes gebunden, einen Piperidyl-(2)-rest enthalten in ihrer Salzform, dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechende 20- Oxosteroide mit 1-Pyridyl-(2')-alkylmetallverbindun- gen umsetzt,

   in den erhaltenen Pyridyl-steroiden den Pyridinring reduziert und die Piperidyl-steroide in ihre Salze überführt. UNTERANSPRüCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man die Piperidyl-steroide am Pi- peridylstickstoff alkyliert oder acyliert. 2. Verfahren nach Patentanspruch und Unter anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als 1-Pyridyl-(2')-alkylmetallverbindung Picolyl-lithium verwendet. 3.

   Verfahren nach Patentanspruch und den Un teransprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als den Pyridinring reduzierendes Mittel kataly tisch erregten Wasserstoff verwendet. 4. Verfahren nach Patentanspruch und den Un teransprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass in den zur Umsetzung gelangenden Ausgangsverbin dungen, die weitere Oxogruppen enthalten, letztere vorübergehend geschützt werden. 5. Verfahren nach Patentanspruch und den Un teransprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsverbindungen J-1-3ss-Acetoxy-pre- gnen-20-on und Picolyl-lithium verwendet. 6.

   Verfahren nach Patentanspruch und den Un teransprüchen 1 und 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsverbindungen J5-3ss'-Acetoxy-pre- gnen-20-on und Pyridyl-(2')-1-äthyl-lithium verwen det.