DE1078573B

DE1078573B - Verfahren zur Herstellung neuer 21-Oxysteroide

Info

Publication number: DE1078573B
Application number: DEC15522A
Authority: DE
Inventors: Dr Karl Hoffmann; Dr Julius Heer
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1956-10-03
Filing date: 1957-09-25
Publication date: 1960-03-31

Description

DEUTSCHES

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen 21-Oxysteroiden der allgemeinen Formel

OH

C C Hn

Verfahren zur Herstellung
neuer 2i-Oxysteroide

worin R₁ und R₂ freie oder funktionell abgewandelte Oxygruppen und R₃ einen Pyridyl-2'- oder Piperidyl-(2')-kern bedeuten, ihrer in 4,S-Steilung oder in 5,6-Stellung ungesättigten Derivate sowie ihrer am heterocyclischen Rest N-substituierten Derivaten oder quäternären Verbindungen und ihrer Salze. Eine funktionell abgewandelte Oxygruppe ist insbesondere eine mit einer aliphatischen, alicyclischen, araliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Carbonsäure, Thioncarbonsäure, Thiolcarbonsäure oder Sulfonsäure veresterte Oxygruppe. Als Säuren seien beispielsweise genannt: Essigsäure, Chloressigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Buttersäuren, Valeriansäuren, Trimethylessigsäure, Diäthylessigsäure, Capronsäuren, Oenanthsäuren, Caprinsäuren, Palmitinsäure, Crotonsäure, Undecansäure, Undecylensäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Carbaminsäuren, /J-Cyclopentylpropionsäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, Cyclohexylessigsäure, Furan-2-carbonsäure, Methansulfonsäure und Toluolsulfonsäuren. Auch die Oxygruppen in 20- und 21-Stellung können frei oder funktionell abgewandelt, z. B. mit den obengenannten Säuren verestert sein.

N-Substituenten sind besonders niedere Alkylreste oder die Acylreste niederer Fettsäuren, Benzoesäure^, oder einfacher Arylfettsäuren, insbesondere der Methyl- oder Acetylrest.

Als quaternäre Verbindungen sind vor allem die Niederalkyl-ammonium-verbindungen zu nennen.

Die neuen Verbindungen zeichnen sich durch eine coronarerweiternde Wirksamkeit am isolierten Kanin-Anmelder*.

CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)

Vertreter: Dipl.-Ing. E. Splanemann, Patentanwalt, Hamburg 36, Neuer Wall 10

Beanspruchte Priorität:
Schweiz vom 3. Oktober 1956

Dr. Karl Hoffmann und Dr. Julius Heer,

Bmningen {Schweiz),
sind als Erfinder genannt worden

chenherzen aus und können demgemäß als Arzneimittel Verwendung finden. Die bereits aus dem Artikel in Jour. Amer, Chem. Soc, Bd. 73, 1951, S. 8S3, und aus der USA.-Patentschrift 2 7S0 380 bekannten 21-unsubstituierten 20-Oxy-2Ö-pyridyl-pregnane weisen eine antagonistische Wirkung gegenüber dem herzbeschleunigenden Epinephrin auf. Indessen scheinen sie ebenfalls eine coronarerweiternde Wirkung zn besitzen, die jedoch hinter derjenigen der vorliegenden Verfahrensprodukte zurückbleibt, wie z. B. der Vergleich des S^l-Diacetoxy^O-hydroxy^O-piperidyl·- (2')-allopregnens mit dem als Vertreter der obengenannten 21-unsubstituierten Verbindungen ausgewählten 3 β -Acetoxy - 20 - hydroxy - 20 - piperidyl - (2') allopregnan zeigt. Wie aus der unten angeführten Tabelle ersichtlich, weist erstere Substanz im Hinblick auf die Coronarerweiterung· am isolierten Kaninchenherzen eine stärkere Wirksamkeit auf wie die letztere, während beide Verbindungen praktisch die gleiche geringe Abnahme der Herztätigkeit (Frequenz und Amplitude) ab 10-^β zeigen. Für diese Untersuchungen wurde eine Modifikation der Massischen Langendorff-

Coronardurchfluß

Frequenz

Amplitude

Prozentuale Änderung	nach Durchströmung	10-β	Vergleichsprodukt	10-«	909 7fi8/437
mit Losungen vom	+ 149"/» '	in Konzentrationen von	+29%
Verfahrensprodukt	Φ :		-S
in Konzentrationen von ■	-3OV»	+11·%	-29%
10-'		φ
+ U⁰U '	-5%
*Φ .*
-li»/o

sehen Methode verwendet. Dabei wurden unter konstantem Druck und konstanter Temperatur der Durchströmungslösung (Lockelösung) der Coronardurchfluß sowie die Frequenz und die Amplitude der Herztätigkeit gleichzeitig registriert.

. Die neuen Verbindungen werden erhalten, wenn man ein 20-Oxopregnan der allgemeinen Formel

CO-CH₂-R₂

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worin R₁ und R₂ freie oder funktionell abgewandelte Oxygruppen darstellen oder in solche Gruppen überführbare Reste und in welcher auch eine Doppelbindung, ausgehend vom Kohlenstoffatom 5, vorhanden sein kann, in bekannter Weise mit Pyridyl-(2)-metallverbindungen umsetzt, wenn erwünscht, die erhaltenen 20-Oxy-20-pyridyl-verbindungen mit den Pyridinring reduzierenden Mitteln in ebenfalls bekannter Weise behandelt, und. in bekannter Weise auf beliebiger Stufe in eine freie oder funktionell abgewandelte Oxy- ^a5 gruppe überführbare Gruppierungen in 3-und21-Stellung in solche überführt und, wenn erwünscht, in beliebiger Reihenfolge nach bekannten Methoden in erhaltenen Verbindungen in 4,5- oder 5,6-Stellung eine Doppelbindung einführt und/oder eine vom Kohlenstoffatom 5 ausgehende Doppelbindung absättigt, freie Oxygruppen funktionell abwandelt oder funktionell abgewandelte Oxygruppen freisetzt und/oder erhaltene Verbindungen N-substituiert und/oder quaternisiert, N-acylierte Verbindungen verseift und/oder erhaltene Basen in ihre Salze oder erhaltene Salze in die freien Basen verwandelt.

Die gegebenenfalls im Steroidrest oder am Stickstoff auszuführenden Umsetzungen wie Hydrolyse einer Acyloxygruppe, N-Acylierung, N-Alkylierung, Hydrolyse einer N-Acylgruppe, Einführung oder Absättigung einer Doppelbindung, Quaternisierung usw. werden in üblicher Weise, gegebenenfalls unter Schutz anderer, nicht zur Umsetzung bestimmter Gruppen durchgeführt.

Die neuen Verbindungen werden je nach den Reaktionsbedingungen in Form der freien Amin- oder Ammoniumbasen oder ihrer Salze erhalten. Die freien Basen lassen sich in üblicher Weise in ihre Salze umwandeln, während man aus letzteren in an sich bekannter Weise die Basen freisetzen kann. Als Salze kommen solche anorganischer oder organischer Säuren in Betracht wie z. B. der Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Rhodanwasserstoffsäure, Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Oxyäthansulfonsäure, Benzol- oder Toluolsulfonsäure oder von therapeutisch wirksamen Säuren.

Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z.B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen Trägermaterial enthalten. Für die BiI-dung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talg, pflanzliche öle, Benzylalkohol, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragees, oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

Die Erfindung umfaßt auch jene Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man auf irgendeiner Stufe des Verfahrens erhältliche Verbindungen als Ausgangsstoffe verwendet und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt oder das Verfahren auf irgendeiner seiner Stufen abbricht.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Verfahren gewonnen werden.

Die Erfindung wird im folgenden Beispiel beschrieben. Die Temperaturen sind dabei in Celsiusgraden angegeben.

. Beispiel

Zu einer Pyridyl-Lithium-Lösung aus 2,1 g Lithium, 200 ml Äther, 24 g Brombenzol und 24 g 2-Brompyridin in 100 ml Benzol gibt man innerhalb 30 Minuten bei —30 bis —40° eine Lösung von 10,4 g A⁵S ß, 21-Diacetoxy-pregnen-20-on und rührt anschließend 3 Stunden bei —40° weiter. Nach Zugabe von2n-Salzsäure und gegebenenfalls zwecks Lösung Methanol fällt man die Base aus der sauren Lösung mit wäßrigem Ammoniak. Das so erhaltene A⁵-3 β,20,2ί-Τή-hydroxy-20-pyridyl-(2')-pregnen wird mittels 50 ml Pyridin und 15 ml Acetanhydrid in üblicher Weise acetyliert, wobei das zl⁵-3/?,21-Diacetoxy-20-hydroxy-20-pyridyl-(2')-pregnen entsteht. Aus Methanol kristallisiert es in Blättchen vom F. = 159 bis 160°; [α]ff = -46° ± 4 (c = 0,888 in Chloroform).

4,95 g zi⁵-3^,21-Diacetoxy-20-hydroxy-20-pyridyl-(2')-pregnen werden in 80 ml Eisessig in Gegenwart von 300 mg Platinoxyd hydriert. Nach der Aufnahme von 900 ml Wasserstoff filtriert man vom Katalysator ab, dampft das Filtrat im Vakuum ein und isoliert durch Zugabe von wäßrigem Ammoniak 3/?,21-Diacetoxy^O-hydroxy^O-piperidyl-(2') -allopregnan. Die Base wird direkt in das Hydrochlorid übergeführt; F. = über 260°.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung neuer 21-Oxysteroide, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 20-Oxopregnan der Formel

CO-CH₉-R₅.

worin R₁ und R₂ freie oder funktionell abgewandelte Oxygruppen darstellen oder in solche Gruppen überführbare Reste und in welcher auch eine Doppelbindung ausgehend vom Kohlenstoffatom 5 vorhanden sein kann, in bekannter Weise mit Pyridyl-(2)-metall-verbindungen umsetzt, wenn erwünscht, die erhaltenen 20-Oxy-20-pyridyl-verbindungen mit den Pyridinring reduzierenden Mitteln in ebenfalls, bekannter Weise behandelt, und in bekannter Weise auf beliebiger Stufe in eine freie oder funktionell abgewandelte Oxygruppe

überführbare Gruppierungen in 3- und 21-Stellung in solche überführt und, wenn erwünscht, in beliebiger Reihenfolge nach bekannten Methoden in erhaltenen Verbindungen in 4,5- oder 5,6-Stellung eine Doppelbindung einführt und/oder eine vom Kohlenstoffatom 5 ausgehende Doppelbindung absättigt, freie Oxygruppen funktionell abwandelt oder funktionell abgewandelte Oxygruppen frei-

setzt und/oder erhaltene Verbindungen N-substituiert und/oder quaternisiert, N-acylierte Verbindungen verseift und/oder erhaltene Basen in ihre Salze oder erhaltene Salze in die freien Basen verwandelt.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Pyridyl- (2) -lithium als Pyridyl-metall-verbindung verwendet.

Bei der Bekanntmachung der Anmeldung ist ein Prioritätsbeleg ausgelegt worden.