DE1041490B - Verfahren zur Herstellung von 2-Methyl-2-sek.-butyl-1, 3-propandiol-dicarbaminat - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer neuen Verbindung mit starker Schlafwirkung. Verglichen mit anderen 2,2-disubstituierten Dicarbaminaten besitzt das erfindungsgemäß herstellbare 2-Methyl-2-sek.-butyl-l,3-propandiol-dicarbarninat eine bemerkenswert gute Schlafwirkung.

Die neue Verbindung stellt einen weißen kristallinen Feststoff dar, der in den meisten organischen Lösungsmitteln löslich ist, sich in Wasser jedoch nur wenig löst. Er bildet mit Wasser und organischen Lösungsmitteln beständige Lösungen. Beim Erhitzen oder Kochen mit Säure oder Alkali wird er unter Bildung des entsprechenden 2,2-disubstituierten 1,3-Propandiols, Ammoniaks und Kohlendioxyds hydrolysiert.

Die neue Verbindung wird hergestellt, indem man 2-Methyl-2-sek.-butyl-l ,3-propandiol mit Phosgen zum entsprechenden Dichlorcarbonat umsetzt. Diese Reaktion wird durch Zusatz von säurebindenden Mitteln, wie Natriumhydroxyd, Antipyrin, Dialkylanilin u. dgl., zu den Reaktionsteilnehmern begünstigt. Das Dichlorcarbonat wird dann durch Behandlung mit Ammoniak, wobei man entweder wasserfreien oder wäßrigen Ammoniak verwendet, zum Dicarbaminat umgewandelt.

Die Verbindung kann auch durch Umesterung eines niedermolekularen Urethans mit dem disubstituierten Propandiol hergestellt werden. Das zur Herstellung des neuen Dicarbaminats verwendete 2-Methyl-2-sek.-butyl-1,3-propandiol kann auf beliebige bekannte Weise, z. B., wie nachfolgend beschrieben, durch Reduktion des entsprechenden disubstituierten Malonesters, hergestellt werden.

92 g sek.-Butyl-methylmalonsäurediäthylester wurden auf die übliche Weise unter Verwendung von 22,8 g Lithiumaluminiumhydrid in einem geeigneten Volumen wasserfreiem Äthyläther reduziert. Das erhaltene Gemisch wurde darauf mit 10°/₀iger Schwefelsäure behandelt und die ätherlöslichen Bestandteile extrahiert. Die Ätherlösung wurde unter Verwendung eines geeigneten Trocknungsmittels getrocknet und der nach dem Entfernen des Äthers erhaltene Rückstand durch Destillation unter vermindertem Druck gereinigt. Der erhaltene Stoff wurde durch nochmalige Destillation weitergereinigt. Es wurden etwa 46 g 2-Methyl-2-sek.-butyl-l,3-propandiol in Form einer klaren, farblosen Flüssigkeit erhalten, deren Siedepunkt 92 bis 97°C (0,1 mm Druck) betrug; Brechungsindex n% = 1,4587. Die Löslichkeit in Wasser betrug etwa 0,5%.

Analyse für C₈H₁₈O₂:

Berechnet C 65,7%, H 12,4%;
gefunden C 66,1 %, H 12,1 %.

Das folgende Beispiel erläutert die Herstellung von 2-Methyl-2-sek.-butyl-l,3-propandiol-dicarbaminat durch Umesterung eines Urethans.

Verfahren zur Herstellung von 2-Methyl-2-sek.-butyl-l_r3-propandiol-dicarbaminat

Anmelder:

Carter Products, Inc.,
New York, N. Y. (V. St. A.)

Vertreter: Dr. W. Beil, Rechtsanwalt,
Frankfurt/M.-Höchst, Antoniterstr. 36

Beanspruchte Priorität:
V. St. v. Amerika vom 29. November 1955

Frank Milan Berger, Princeton, N. J.,

und Bernard J. Ludwig, Middlesex, N. J. (V. St. Α.),

sind als Erfinder genannt worden

Beispiel 1

14,6 g 2-Methyl-2-sek.-butyl-l ,3-propandiol und 18,7 g Äthylurethan werden in etwa 100 ecm wasserfreiem Toluol gelöst. 3 g Aluminiumisopropylat werden zugegeben und das Gemisch zur Entfernung des durch die Umsetzung des Äthylurethans mit dem Diol gebildeten Äthylalkohols destilliert. Der Alkohol destilliert in Form eines azeotropen Gemisches mit Toluol ab. Die Destillation wird so lange fortgesetzt, bis die theoretische Menge Äthanol entfernt ist.

Das Toluol wird unter vermindertem Druck aus dem Gemisch abdestilliert. Der Rückstand wird in heißem, wäßrigem Isopropanol gelöst. Die heiße Lösung wird filtriert und abkühlen gelassen, worauf sich etwa 14 g Produkt abscheiden. Das gereinigte Produkt wird in einer Ausbeute von etwa 60% der Theorie erhalten und schmilzt bei 77 bis 79⁰C. Die Löslichkeit in Wasser beträgt etwa 0,1 %.

Analyse für C₁₀H₂₂O₁N₂:

Berechnet N 12,06%;

gefunden N 12,02%.

Beispiel 2

In einen 500 ecm fassenden Kolben, der 150 ecm trockenes, auf — 10° C gekühltes Toluol enthält, werden 33 g Phosgen (0,3 Mol J- 10%) gegeben. Dem erhaltenen Gemisch werden 21,9 g (0,15 Mol) 2-Methyl-2-sek.-butyl-1,3-propandiol zugesetzt, das in 100 ecm 31,3 g (0,3 Mol)

80i 659/421

Ν,Ν-Dimethylanilin enthaltendem Toluol gelöst ist. Die Temperatur des Kolbeninhalts wird auf — 5 bis — 5¹C gehalten. Die Zugabe erfordert etwa 20 Minuten. Dann entfernt man das Eisbad, läßt das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen und rührt · 3¹O Stunden. Dann wird auf 0⁰C gekühlt und mit 150 ecm S'/oiger Salzsäure extrahiert. Die Toluolschicht wird über Natriumsulfat getrocknet und mit gasförmigem Ammoniak gesättigt, wobei die Temperatur auf 40° C steigt. Dann wird das Gemisch zum Rückfluß erhitzt und nitriert. Nach dem Abkühlen des Filtrats wird das feste 2-Methyl-2-sek.-butyl-l ,3-propandiol-dicarbaminat gesammelt und aus 150 ecm Benzol umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt 20 g (60% der Theorie). Schmelzpunkt: 75 bis 78° C.

Die erfindungsgemäß herstellbare Verbindung verursacht bei Versuchstieren, wie Mäusen, eine stark einschläfernde Wirkung. Eine solche Wirkung wird bei dem isomeren 2-Methyl-2-n-butyl-l ,3-propandiol-dicarbaminat überraschenderweise nicht beobachtet.

Ferner wirkt das 2-Methyl-2-sek.-butyl-l, 3-propandioldicarbaminat den durch Elektroschock hervorgerufenen Konvulsionen entgegen, wie die folgenden Versuchsergebnisse zeigen, die unter Verwendung bekannter Schlafmittel als Vergleichssubstanzen durchgeführt wurden.

	Gegen Elektroschock schützende mittlere intraperitoneale Dosis
	mg/kg
2-Methyl-2-sek.-butyH ,3-propan diol-dicarbaminat	170 ± 15
2-Methyl-2-isopropyl-l ,3-propan diol-dicarbaminat	500 ± 23
3-JI ethyl-1 -pentm-3-olcarbaminat..	>940

Die erfindungsgemäß herstellbare Verbindung führt bei ihrer Anwendung als Schlafmittel nicht zu unangenehmen oder gefährlichen Nebenerscheinungen, die häufig bei den üblichen Schlafmitteln, z. B. den Barbitursäurepräparaten, auftreten. Außerdem ist ihre Anwendung völlig gefahrlos, da zwischen der tödlichen und der einschläfernd wirkenden Dosis ein "Standard-Sicherheitsbereich« liegt.

Das 2-Methyl-2-sek. - butyl -1,3 - propandiol-dicarbaminatist in erster Linie für die orale Anwendung bestimmt und wird nach bekannten Verfahren zu Pillen, Tabletten oder Kapseln verarbeitet. Es kann auch mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Gemisch aus Wasser und Polyäthylenglykol, in eine zur Injektion oder zur Verwendung als Klistier geeignete Lösung übergeführt werden.

Claims (2)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 2-Methyl-2-sek.-butyl-1,3-propandiol-dicarbaminat, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Methyl-2-sek.-butyl-l,3-propandiol

a) mit einem niedermolekularen Urethan umsetzt oder

b) das Diol mit Phosgen umsetzt und das erhaltene Dichlorcarbonat mit Ammoniak in das Dicarbaminat umwandelt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung des Dichlorcarbonats in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie Natriumhydroxyd, durchführt.

35 In Betracht gezogene Druckschriften:
Österreichische Patentschriften Nr. 180 566, 180 063; Journ. amer. ehem. soc, 1951, S. 5780.

© 809 659/421 10.